抗菌藥物不良反應和科學應用對策

1、抗菌藥物的不良反應 與應用對策 1一、定義 廣義: 藥物引起的任何不良反應 包括超劑量用藥、意外給 藥、畜意給藥、濫用藥物、 藥物相互作用引起的不良 后果統(tǒng)稱為藥物不良反應。2WHO 對藥物不良反應的定義 在預防、診斷、治療疾病或 調(diào)節(jié) 生理機能過程中，人 在正常用法用 量情況下，藥 物出現(xiàn)的任何有的、 與治療目的無關的反應。該定義排除了有意的或意外的用藥或用藥不當.3人在正常用法用量情況下所出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應.包括: 副反應 毒性反應 三致作用(致畸.致癌.致突變) 過度反應 繼發(fā)反應 首劑反應 停藥綜合征 藥物依賴性國家藥品不良反應監(jiān)測中心4二、抗菌藥物常見不良反應毒性

2、反應 菌 群失調(diào) 細菌移位誘導細菌耐 藥 過敏反應5（一）毒性反應肝毒性 肝為體內(nèi)主要代謝器官， 某些藥物及代謝產(chǎn)物可引起肝損 害或影響代謝酶的功能。見于：中毒（主要為代謝產(chǎn)物所致， 與劑量大小有關） 過敏（與劑量大小無關） 抑酶或促酶6紅霉素酯化物、呋喃類膽汁瘀積 性黃疸四環(huán)素急性或亞急性脂肪變性青霉素、頭孢菌素 一過性轉(zhuǎn)氨酶喹諾酮、林可霉素抗結核、抗真菌類 肝細胞損害磺胺類藥物7對 策了解病人疾病性質(zhì)及肝臟功能盡可能避免使用肝毒性藥物動態(tài)觀察肝功能變化同時護肝治療82、腎毒性： 經(jīng)腎排泄的藥物在腎小管上皮細 胞內(nèi)積聚的藥物濃度高，直接影響酶 活性、離子交換、影響蛋白質(zhì)合成。 早期出現(xiàn)蛋白尿

3、、管型尿，繼而出現(xiàn) RBC、尿量減少，重癥還會發(fā)生腎功 能減退、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂。9 有腎毒性的藥物： 氨基糖苷類 第一代頭孢菌素 兩性霉素B 多粘菌素 萬古霉素 甲氧西林（間質(zhì)性腎炎） 磺胺（阻塞性腎病） 四環(huán)素（氮質(zhì)血癥）10上述藥物中以氨基糖苷類最明顯氨基糖苷類易與腎小管刷邊膜結合，促使腎小管內(nèi)藥物積聚，半衰期延長。病理改變：腎曲管上皮呈扁平狀，細胞有空泡樣變，溶酶體中可見髓狀小體和磷脂沉積，細胞累累碩果體積增大易破。影響因素：老年人 小孩 脫水 同用利尿劑 兩種以上藥物腎毒性藥物聯(lián)用。11對 策了解病人腎功能根據(jù)腎功能損害程度選用藥物品種根據(jù)腎功能損害程度調(diào)整劑量、兩次用藥隔距時間

4、不聯(lián)用腎毒性藥物及利尿劑制定個體用藥方案12藥物調(diào)整方法根據(jù)腎功能減量 輕度 中度 重度減為正常量的1/2-2/3 1/5-1/2 1/10-1/5 根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率（ml/s) 正常 輕度 中度 重度 1.500-2.004 0.835 0.167 0.167根據(jù)血液藥物濃度根據(jù)透析的藥物清除比例 133、 神經(jīng)精神糸統(tǒng)（1）青霉素腦?。?濃 度高或 速度快 大腦皮層興奮性增高。14 （2）誘發(fā)癲癇： 喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、環(huán)絲氨酸等藥物劑量過大時可使腦內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性降低、維生素B6缺乏和氨基丁酸含量減少。15 (3) 顱神經(jīng)損害 耳蝸神經(jīng)損害 卡那霉素1.6%阿米卡1.5% 西

5、索米星1.4% 慶大霉 素0.5%妥布霉0.4%16前庭功能損害 卡那霉素4.7% 鏈霉素 3.6%西索米星2.9% 慶大霉素1.2% 妥布 霉素0.4%17影響因素 劑量、療程； 與其它耳毒性藥物合用； 與利尿劑合用； 有耳疾家族史者； 幼小嬰兒； 可能與某基因有關。18（4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用 a 氨基糖苷類藥物可與鈣離子 競爭和抑制乙酰膽鹼的釋放； b 降低神經(jīng)末捎運動終扳對乙 酰膽鹼的敏感性； c 與鈣離子絡合，使體內(nèi)鈣離子 促使神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用19氨基糖苷類神經(jīng)肌肉接頭 阻滯作用大小依次為： 新霉素 鏈霉素 卡那 霉素或阿米卡星 慶大霉 素或妥布霉素20（5）周圍神經(jīng)炎主要癥

6、狀：口周及四肢麻木主要藥物：鏈霉素 慶大霉素 多粘菌素 呋喃類 乙煙肼 乙胺丁醇214、心血管毒性四環(huán)素鹽酸鹽紅霉素乳酸鹽 血栓性靜脈炎頭孢噻吩 (濃度高或速度快時) 萬古霉素兩性霉素多粘菌素B青霉素G鉀鹽 高鉀血癥225、血液糸統(tǒng) 影響維生素K合成 N-甲基四氮唑干擾 維生 素所參預的羧化反應 對線粒體鐵螯合酶的抑制 使紅細胞生素 誘導溶血23(1)貧血 RBC生成障礙 溶血 過敏 氯霉素 + + + 兩性霉菌素 +(2)粒細胞減少 氯霉素 抑制信使核糖核核酸與核心糖 體結合 磺胺.TMP.氟胞嘧啶.四環(huán)素.新生霉菌素24（3）血小板減少氯霉素 抑制信使核糖核核酸與核心 糖體結合青霉素類新生

7、霉素磺胺類 5-氟胞嘧啶慶大霉素四環(huán)素不清楚25對 策原有血液系統(tǒng)疾病的病人盡量避 免應用上述物動態(tài)觀察出血跡象同時采用對癥處理措施 如對應用頭孢曲松 頭孢哌酮 拉氧頭孢等藥物3天以上者加用 維生素K126（二）過敏 （1）過敏性休克 （2）皮疹 （3）藥物熱27對 策詳細詢問過敏史過敏試驗用藥觀察及時處理28變態(tài)反應(過敏性休克) 支氣管哮喘 喉頭水腫 速發(fā)型蕁麻疹 青霉素G分子量,小抗原性不強,但其降解產(chǎn)物與體內(nèi)蛋白結合成抗原復合物,剌激機體產(chǎn)生抗體 必須先作皮試 現(xiàn)配現(xiàn)用 用藥后觀察 10-15分鐘 備用搶救藥品29 二、微生態(tài)失衡 1、微生態(tài)平衡定義 指在長期進化過程中形成的正常微 生

8、物與其宿主生態(tài)環(huán)境的生態(tài)平衡， 包括 正常微生物在某一特定生態(tài)環(huán) 境中的定位、定性、定量等 三個方 面內(nèi)容。30 2、微生態(tài)平衡標準 微生態(tài)方面定位、定性、 定量 宿主方面年齡波動、 生理功能31 年種習性消免營 齡族慣別化疫養(yǎng) 生理功能 精神刺激 社 生態(tài)平衡 自 生理的 醫(yī)源性 會 然 生物的 藥物 環(huán) 正常微生物群 環(huán) 化學的 境 境 生態(tài)失衡 病理改變 慢癌輻感手免 病癥射染術疫323、微生態(tài)失衡定義 正常微生物群之間與正常微生物群與其宿主之間的微生態(tài)平衡，在外界環(huán)境影響下，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài).334、微生態(tài)失調(diào)分類（按生態(tài)學分類）一度失調(diào)：細菌定量檢查有變化，臨床 沒

9、有 癥狀， 當誘因去除即 可恢復。二度失調(diào)：菌群內(nèi)生理波動轉(zhuǎn)為病理波 動，去除病因不可逆。三度失調(diào)：菌群交替，臨床出現(xiàn)急性感 染性疾病。345、微生態(tài)失調(diào)分類（按臨床分類） 潛伏型（亞臨床型） 局限型（定位型） 彌漫型（包括血行感染和易位病灶）35 6、二重感染的常見病原菌 G+ 菌：腸球菌、葡萄球菌、 難辯梭狀芽胞桿菌 G-桿菌： 銅綠假單胞菌、 大腸埃希菌 真 菌：白色念珠菌367、細菌移位 當微生態(tài)環(huán)境發(fā)生改變,不適應某細菌生長繁殖時該細菌離開原部位移行至適宜的環(huán)境。臨床最常見的是腸道細菌移位?？煞譃?a 縱向移位 b 橫向移位378、增加內(nèi)毒素的釋放 頭孢菌素類 氟喹諾酮類 氨基糖苷類

10、 加速細菌死亡、溶解使內(nèi)毒素分泌增加38三、細菌耐藥 細菌耐藥分為兩類 1、獲得性耐藥細菌接觸抗菌后 獲得的，可通過 染色體介導和質(zhì)粒介導，后者是 最主要的傳播方式。2、天然耐藥在應用抗菌藥 前就固有的。39質(zhì)粒傳播的遺傳機制 轉(zhuǎn)化 耐藥菌死亡溶解后釋放的DNA 進入敏感株，與敏感株同種基 因重組，敏感株 耐藥株。轉(zhuǎn)導 耐用藥基因通過噬菌體進入敏感菌 是金葡菌的唯一方式洽合 耐用藥株與敏感株的直接接觸。 G-桿菌的主要方式易位或轉(zhuǎn)移 耐用藥質(zhì)粒之間，耐用藥 質(zhì)粒與染色體之間的傳播。40 常用抗菌藥物的作用機制 作用部位 抗菌藥物類型 影響細菌細胞 萬古霉素、磷霉素、環(huán)絲霉素 壁合成 -內(nèi)酰胺酶

11、類 損傷細菌細胞膜 多粘菌素、兩性霉素、制霉細素 影響蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素菜、氯霉素、林可霉素 大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類 影響核酸合成 利福霉素、喹諾酮類、呋喃類 甲硝唑、新生霉素 影響葉酸合成 磺胺類41細菌耐藥機制1、作用靶位的改變 PBPs是 -內(nèi)酰胺類的 作用靶位，是一種有催化作用的酶，參與細胞 壁合成 、維持形態(tài)及醣肽結構的調(diào)整金葡菌能產(chǎn)生PBP2a 與 內(nèi)酰胺類親和力2、產(chǎn)生滅活酶 如-內(nèi)酰胺酶能水解-內(nèi)酰 胺環(huán)，使藥物失效3、降低細胞膜通透性 使藥物進入困難4、 泵出機制 可將藥物泵出 424344控制耐藥的策略 1、預防耐藥菌產(chǎn)生； 2、減少已經(jīng)存在的耐藥； 3、限制不合理用藥；

12、4、優(yōu)化抗菌藥物治療。45抗菌藥物的合理應用1、重視病原學檢查，在治療之前采 集標 本；2、臨床醫(yī)生必須了解不同部位感染 的病原菌分布及耐藥狀況；3、醫(yī)生熟悉藥物的抗菌譜、藥代 動力學特點及不良反應；464、嚴格控制預防用藥和局部用藥；5、針對性強，劑量、用法、療程適當；6、了解授藥者生理病理狀況及經(jīng)濟能力；7、對嚴重感染 難治性感染 耐藥菌感染 聯(lián)合用藥 混合性感染 結核菌感染478、對危及生命的嚴重感染需首先選用 抗菌活性強、抗菌譜廣的藥 物靜脈 用藥，待病情緩解后改藥； 即重錘猛擊 降階梯治療9、對多重耐用藥菌感染患者進行接 觸 隔離，防止耐藥菌廣泛傳播；10、制定個體用藥方案。11、適

13、當劑量和療程48WHO揭止細菌耐藥的全球戰(zhàn)略（一） 1、減少耐藥問題對鍵康事業(yè) 及其費用的影響； 2、延長現(xiàn)存藥物使用期； 3、資助發(fā)展新藥。49WHO揭止細菌耐藥的全球戰(zhàn)略（二） 執(zhí)行1996年世界衛(wèi)生大會決會議 改進措施阻止感染和耐藥傳播 加強立法，禁止生產(chǎn)和銷售偽劣產(chǎn)品 禁止無處方出售抗菌藥物 減少抗菌藥物在食用動物中的應用 監(jiān)測抗菌藥物效果50特殊宿主用藥1、妊娠期婦女用藥禁用藥物（1）四環(huán)素類 可致肢體畸形 死胎 肝腎損害 （2）磺胺藥可致溶血 （3）氯霉素可致灰嬰綜合癥 （4）甲硝唑、金剛烷 、阿糖 胞苷可致畸51 妊娠期抗感染藥物的選用 妊娠早期 妊娠后期 妊娠全過程 權衡利弊

14、全過程 避免應用 避免應用 避免應用 慎用 可 以用 TMP 磺胺藥 四環(huán)素 異煙肼 青霉素 甲硝唑 氯霉素 紅霉素酯化物 氟康唑 頭孢菌素 乙胺丁醇 氨基糖苷類 萬古霉素 大環(huán)內(nèi)酯 利福平 喹諾酮類 氟胞嘧啶 （酯化物除 外） 金剛烷胺 呋喃類 磷霉素 阿糖胞苷 SMZ-TMP52 新生兒感染應用抗菌藥物注意事項 抗菌藥物理 不良反應 發(fā)生機制 氯霉素 灰嬰綜合征 肝酶不足，腎排泄差，游離氯霉素 磺胺藥 黃疸 與膽紅素竟爭血漿蛋白結合位點 喹諾酮類 軟骨損害 影響DNA合成 四環(huán)素類 牙齒及骨骼 藥物與鈣結合沉積在牙齒及骨骼中 發(fā)育不全 氨基糖苷類 腎、耳損害 腎清除能力差 萬古霉素 腎、耳

15、損害 腎清除能力差 呋南 類和 磺胺類 溶血 葡萄糖果-6-磷酸脫氫酶缺乏53老年人用藥 （1）胃酸分泌少，影響口服藥物吸收 （2）肌肉組織少脂肪組織多而 影響水溶性藥物的吸收 （3）肝組織縮少影響 對藥物改毒功能 （4）腎血流量減少，腎小球濾過率降藥物在體內(nèi)半裒期限延長54老年人疾病特點（1）慢性感染性疾病多 慢性尿路感染、支氣管炎、前列腺炎 （2）條件致病菌多 （3）糖尿病及心血管疾病多55老年人用選藥 （1）毒性小的藥物 青霉素類、 頭孢菌素類、 大環(huán)內(nèi)酯類、磷霉素 （2）殺菌劑 （3）靜脈用藥56衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床應用指導原則在制度上和技術層面上科學、全面地規(guī)范臨床醫(yī)生合理使用各個品種、各個劑型的抗菌藥物提高感染性疾病的救治水平、有效遏制越來越嚴重的細菌耐藥現(xiàn)象、節(jié)省有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源和減低抗菌藥物的毒副反應57 晉升網(wǎng)簡介 晉升網(wǎng)（）致力于成為醫(yī)務工作者晉升職稱心靈導師；是目前國內(nèi)收錄醫(yī)學期刊、醫(yī)學雜志最多最權威的醫(yī)學學術平臺；提供免費醫(yī)學期刊在線閱讀；網(wǎng)羅和甄選海量優(yōu)