受權(quán)簽字人講稿(決定權(quán))

1、 藥品質(zhì)量受權(quán)人決定權(quán) 實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的依據(jù)（1） 為了進(jìn)一步加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，維護(hù)人民群眾用藥安全； 2009年4月國(guó)家局下發(fā)了關(guān)于推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的通知（國(guó)食藥監(jiān)安2009121號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱通知），正式宣布在藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行藥品質(zhì)量受權(quán)人制度。 在通知中，國(guó)家局僅對(duì)藥品質(zhì)量受權(quán)人制度作了規(guī)定，并沒(méi)有對(duì)藥品質(zhì)量受權(quán)人的概念下定義。根據(jù)對(duì)國(guó)家局通知的理解，受權(quán)人是指接受權(quán)利授予的人。 實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的依據(jù)（2）2009年11月19日，國(guó)家局下發(fā)了關(guān)于加強(qiáng)基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見(jiàn)（國(guó)食藥監(jiān)安2009771號(hào)）

2、，第五條規(guī)定：為加強(qiáng)基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管，基本藥物生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2010年內(nèi)全面實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度，健全企業(yè)質(zhì)量保證體系，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)控制體系建設(shè)，確?；舅幬镔|(zhì)量和安全 藥品質(zhì)量受權(quán)人制度的概念 藥品質(zhì)量受權(quán)人制度是藥品生產(chǎn)企業(yè)授權(quán)其藥品質(zhì)量管理人員對(duì)藥品質(zhì)量管理活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督和管理，對(duì)藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全保證性進(jìn)行內(nèi)部審核，并由其承擔(dān)藥品放行責(zé)任的一項(xiàng)制度。我國(guó)藥品質(zhì)量受權(quán)人的概念 藥品質(zhì)量受權(quán)人是接受藥品生產(chǎn)企業(yè)授予的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理權(quán)利的高級(jí)專業(yè)管理人員，通常是企業(yè)質(zhì)量管理體系的最高負(fù)責(zé)人。 實(shí)施步驟 國(guó)家局對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行藥品質(zhì)量受權(quán)人制度工作采取“分階段逐步推行”的原則，

3、2009年將首先在血液制品類、疫苗類、注射劑類以及重點(diǎn)監(jiān)管特殊藥品類藥品生產(chǎn)企業(yè)試行藥品質(zhì)量受權(quán)人制度?；舅幬锷a(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2010年內(nèi)全面實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán)人制度 受權(quán)人任職條件(1) 一、 2009年4月國(guó)家局的2009121號(hào)通知規(guī)定： 1. 藥品質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科以上（含本科）學(xué)歷或具有中級(jí)以上（含中級(jí)）相關(guān)專業(yè)技術(shù)職稱； 2.并具有五年以上（含五年）藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，熟悉和了解企業(yè)自有產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 受權(quán)人任職條件(2) 二、受權(quán)人必須具有以下條件： 1.與工作職責(zé)相應(yīng)適應(yīng)的學(xué)歷、職稱、專業(yè)知識(shí)以及質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)； 2.也必須正確掌握國(guó)家相關(guān)法

4、律、法規(guī)，正確理解和掌握實(shí)施藥品GMP的有關(guān)規(guī)定并嚴(yán)格貫徹執(zhí)行； 3.必須具備良好職業(yè)守操，具有遵紀(jì)守法、堅(jiān)持原則、實(shí)事求是的工作作風(fēng)和工作態(tài)度； 受權(quán)人任職條件(3) 4.具備良好的組織、溝通和協(xié)調(diào)能力； 5.必須具有勝任本工作的健康身體； 6.無(wú)違紀(jì)、違法等不良記錄；應(yīng)為企業(yè)全職員工； 7.從事生物制品、疫苗、血液制品和放射性藥品等生產(chǎn)的，需具備相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和相應(yīng)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)； 8.在藥品質(zhì)量管理必須具有權(quán)威的專業(yè)能力、具有實(shí)際解決問(wèn)題的能力和溝通協(xié)調(diào)管理能力。 受權(quán)人職責(zé) (1) 通知中規(guī)定受權(quán)人的職責(zé)：遵守和實(shí)施有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)或技術(shù)要求，負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品的批放行，參與或負(fù)責(zé)藥品研發(fā)和技術(shù)

5、改造，實(shí)施（必要時(shí)并建立）質(zhì)量體系，監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計(jì)或自檢，監(jiān)管質(zhì)量控制部門，同時(shí)還應(yīng)參與外部質(zhì)量審計(jì)（供應(yīng)商審計(jì)）、參與驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等工作。受權(quán)人職責(zé)(2)細(xì)化如下： 1.實(shí)施（必要時(shí)并建立）質(zhì)量體系， 2.監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計(jì)或自檢， 3. 監(jiān)管質(zhì)量控制部門， 4.參與或負(fù)責(zé)藥品研發(fā) 5.參與或負(fù)責(zé)技術(shù)改造， 6.參與外部質(zhì)量審計(jì)（供應(yīng)商審計(jì)）、 7.參與驗(yàn)證 8.遵守和實(shí)施有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的法規(guī)或技術(shù)要求， 9.負(fù)責(zé)最終產(chǎn)品的批放行， 10.參與藥品不良反應(yīng)報(bào)告、 11.參與產(chǎn)品召回等工作受權(quán)人職責(zé)決定權(quán) 1.物料及成品放行的批準(zhǔn)； 2.質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)； 3

6、.物料及成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)； 4.不合格品處理的批準(zhǔn) ； 5.產(chǎn)品召回的批準(zhǔn); 6.工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)（包括參與藥品研發(fā)） ； 7.主批生產(chǎn)記錄（空白批生產(chǎn)記錄）的批準(zhǔn)； 8.負(fù)責(zé)變更的批準(zhǔn)（包括參與技術(shù)改造） 。 第一節(jié) 每批物料及成品放行的批準(zhǔn) 法規(guī)要求 GMP有關(guān)“物料和產(chǎn)品放行”的基本要求包括： 物料的質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括生產(chǎn)商（或供應(yīng)商）的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性、密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果 質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)論，如批放行，拒絕放行或其它決定； 物料的放行應(yīng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。 工作流程物料放行的批準(zhǔn)成品放行的審核批生產(chǎn)記錄的審核批檢定記錄的審核成品放行與否的判斷 物料放行的批

7、準(zhǔn)(1)在決定一個(gè)批次的物料是否放行之前，至少需要對(duì)以下7個(gè)方面的情況進(jìn)行審查并做出評(píng)估：1、物料是否由有資質(zhì)的供應(yīng)商提供，關(guān)鍵物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過(guò)企業(yè)內(nèi)部審計(jì)合格；2、物料進(jìn)庫(kù)驗(yàn)收情況說(shuō)明，包括品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、有效期等內(nèi)容與原廠檢驗(yàn)報(bào)告單一致，包裝完好且符合合同規(guī)定的內(nèi)容；3、原廠檢驗(yàn)報(bào)告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗(yàn)報(bào)告單、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)結(jié)果符合本企業(yè)的內(nèi)控采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)；4、待驗(yàn)物料的貯存條件符合該物料貯存條件的要求；5、申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室入庫(kù)檢查程序正確，包括取樣操作過(guò)程及取樣環(huán)境符合取樣相關(guān)SOP要求，取得的樣品要求做到科學(xué)、合理且具有代表性（全批取樣/部分取樣）；取樣數(shù)量能滿足全檢及

8、留樣的要求；6、檢驗(yàn)項(xiàng)目齊全，檢驗(yàn)結(jié)果符合企業(yè)內(nèi)部物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；7、取樣樣品在進(jìn)行檢驗(yàn)前，其貯存條件符合該物料貯存條件的要求。 物料放行的批準(zhǔn)(2)轉(zhuǎn)授權(quán)：根據(jù)企業(yè)的規(guī)模及生產(chǎn)的品種的不同，物料的放行工作的具體落實(shí)情況可以有不同的處理方式。轉(zhuǎn)授權(quán)是指授權(quán)人向法定代表人提出書面申請(qǐng)，將部分職權(quán)轉(zhuǎn)授給專業(yè)能力相當(dāng)?shù)娜藛T，經(jīng)批準(zhǔn)后，方可正式轉(zhuǎn)授權(quán)。接受轉(zhuǎn)授權(quán)的人員（轉(zhuǎn)受權(quán)人）應(yīng)具備與其承擔(dān)的工作相適應(yīng)的專業(yè)背景和技能，并經(jīng)必要的培訓(xùn)。但受權(quán)人對(duì)其轉(zhuǎn)受權(quán)人的相應(yīng)藥品質(zhì)量管理行動(dòng)承擔(dān)責(zé)任（授權(quán)不授責(zé)）。 QA：1、2、3、7 QC： 4、5、6成品放行的批準(zhǔn)：批生產(chǎn)記錄的審核(1)無(wú)論是物料（原料

9、、輔料、包裝材料），還是成品，相關(guān)的批生產(chǎn)記錄、包裝記錄、檢定記錄須經(jīng)過(guò)逐級(jí)的審核和評(píng)估，以確保記錄的完整性和準(zhǔn)確性。 可以采用檢查表的形式對(duì)每批批記錄進(jìn)行審核，列相關(guān)步驟所應(yīng)包含的全部?jī)?nèi)容。 所有關(guān)鍵工藝參數(shù)（如時(shí)間、溫度等）、數(shù)量及附加的物料等信息應(yīng)單獨(dú)加以確認(rèn)，并經(jīng)第二人核對(duì)簽字。所有的計(jì)算都應(yīng)由第二人簽字確認(rèn)或用以統(tǒng)計(jì)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的。成品放行的批準(zhǔn)：批生產(chǎn)記錄的審核(2)在呈交到受權(quán)人前，生產(chǎn)部門對(duì)生成的批記錄應(yīng)進(jìn)行的審核工作包括：生產(chǎn)是嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令及生產(chǎn)工藝規(guī)程來(lái)實(shí)施的，每個(gè)生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案的；所有在線控制、檢查的記錄；生產(chǎn)過(guò)程中的環(huán)境控制記錄，例如可以包括：

10、 生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別、壓差、溫度、相對(duì)濕度及其它環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果；所有相關(guān)設(shè)備及組份的準(zhǔn)備工作，例如可以包括：清潔記錄、滅菌記錄、濾器的完整性記錄及校驗(yàn)情況 ；所有物料是在有效期內(nèi)投入使用的 ；產(chǎn)品的滅菌曲線及凍干曲線記錄 ；計(jì)算過(guò)程及結(jié)果正確，包括是否遵守進(jìn)位規(guī)則 ；取樣標(biāo)簽的內(nèi)容和取樣情況記錄 ;生產(chǎn)過(guò)程中的異常情況調(diào)查及其處理和變更控制管理 ；在線清場(chǎng)記錄；非冷藏時(shí)間記錄；包裝線的清潔與清場(chǎng)；終產(chǎn)品的數(shù)量，包括產(chǎn)率、數(shù)量平衡及可接受標(biāo)準(zhǔn) ；如有尾料的使用，應(yīng)對(duì)其使用情況進(jìn)行審核，確?？刂圃隍?yàn)證確認(rèn)的范圍內(nèi)。 成品放行的批準(zhǔn)：批生產(chǎn)記錄的審核(3)成品放行的批準(zhǔn)：批檢定記錄的審核 建議由實(shí)驗(yàn)室

11、負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)審核，審核內(nèi)容至少包括：取樣操作符合規(guī)定，取樣記錄完整準(zhǔn)確，樣品按規(guī)定儲(chǔ)存條件存放，請(qǐng)驗(yàn)單完備；檢驗(yàn)是嚴(yán)格依照經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法的規(guī)定進(jìn)行的；中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗(yàn)均完成，檢驗(yàn)記錄內(nèi)容完整，檢驗(yàn)結(jié)果已復(fù)核，檢驗(yàn)報(bào)告單打印內(nèi)容及簽章完整，內(nèi)容和結(jié)論準(zhǔn)確，記錄內(nèi)容和報(bào)告單內(nèi)容相一致；記錄中計(jì)算過(guò)程經(jīng)復(fù)核無(wú)誤，復(fù)核人簽字齊全。記錄中的原始圖譜齊備，有檢驗(yàn)人簽名及日期，原始數(shù)據(jù)圖譜與記錄數(shù)據(jù)相一致；檢驗(yàn)過(guò)程中是否存在試液、儀器、對(duì)照品、執(zhí)行SOP等方面的偏差；產(chǎn)品已按留樣觀察的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中規(guī)定的數(shù)量和保存位置進(jìn)行了留樣。 成品放行的批準(zhǔn)：受權(quán)人的審核(1)受權(quán)人對(duì)呈交上來(lái)的批記錄進(jìn)行的審

12、核工作應(yīng)至少包括 :對(duì)照檢查表，審核批記錄的完整性，即生產(chǎn)和質(zhì)量控制文件是否齊全 ；需要填寫的內(nèi)容沒(méi)有遺漏 ；批生產(chǎn)是否按生產(chǎn)指令進(jìn)行，并且是符合GMP要求的 ；生產(chǎn)部門已簽名確認(rèn)對(duì)批記錄進(jìn)行過(guò)審核 ；生產(chǎn)用物料，如原輔料、內(nèi)包裝材料及工藝用水投入使用之前經(jīng)質(zhì)量檢測(cè)和經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的，并且在規(guī)定的有效期之內(nèi)使用 ；批滅菌記錄及凍干曲線記錄是符合要求的 ； -計(jì)算經(jīng)過(guò)第二人確認(rèn)，經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)除外 環(huán)境及人員監(jiān)測(cè)符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn) ；所有變更或驗(yàn)證工作都是符合要求的 ；對(duì)終產(chǎn)品的有效期已做出規(guī)定；所有工藝參數(shù)都沒(méi)有超出參數(shù)要求的限度范圍 ；終產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)合格 ；偏差情況的調(diào)查報(bào)告已經(jīng)生成并得到正確

13、評(píng)估，對(duì)是否引起批報(bào)廢的決定已經(jīng)做出。成品放行的批準(zhǔn)：受權(quán)人的審核(2)批放行與否的判斷(1) 如果發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)填寫不全，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋，如果沒(méi)有的話，應(yīng)視為偏差情況，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)的填寫，在進(jìn)行更改或重新填寫之后，還須由質(zhì)量部門進(jìn)行審核。 受權(quán)人應(yīng)在批記錄審核后，對(duì)產(chǎn)品的處理做出判斷，做出審核結(jié)論，并簽署放行或報(bào)廢文件。 該批放行文件應(yīng)包含在批記錄中，包括簽署日期和姓名及對(duì)產(chǎn)品的判斷，即批放行；待驗(yàn)；拒絕放行。 批放行與否的判斷(2) 判斷做出后，產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志隨著發(fā)生變化，可以通過(guò)標(biāo)識(shí)改變、也可以使用驗(yàn)證了的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理狀態(tài)改變、或移庫(kù)的形式。所有報(bào)廢的產(chǎn)品應(yīng)立即隔離，單獨(dú)放置。 對(duì)

14、于趨向于做出重新加工、返工或收回處理決定的物料和/或產(chǎn)品，應(yīng)標(biāo)以待驗(yàn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)，由受權(quán)人重新審核新的操作、新的批記錄后再做決定。第二節(jié)質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)(1)質(zhì)量管理文件沒(méi)有一個(gè)固定的模式， 各家企業(yè)可以根據(jù)自身的特點(diǎn)和文化制定文件的框架，但相關(guān)內(nèi)容應(yīng)該都涵蓋在內(nèi)。 企業(yè)內(nèi)部應(yīng)根據(jù)文件的重要程度制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應(yīng)規(guī)程，明確什么類型的文件批準(zhǔn)是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的，當(dāng)然這是以轉(zhuǎn)權(quán)不轉(zhuǎn)責(zé)為前提的。質(zhì)量管理文件在受權(quán)人和或轉(zhuǎn)受權(quán)人最后批準(zhǔn)后，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成培訓(xùn)，最終生效。文件的變更，應(yīng)與質(zhì)量管理體系中的變更控制管理相一致。 質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)(2)受權(quán)人對(duì)質(zhì)量管理文件批準(zhǔn)之前，起草、

15、審核的人員需要對(duì)質(zhì)量管理文件考察的基本內(nèi)容有：對(duì)文件的標(biāo)題、類型、目的、原則進(jìn)行了清楚的陳述，可以區(qū)別于其他文件；文件內(nèi)容完整，文字易懂、簡(jiǎn)練，不模棱兩可；指令性內(nèi)容寫出方式是命令式；條理清楚，符合企業(yè)的實(shí)際情況，可操作性強(qiáng)；文件有能夠識(shí)別其文本和類別獨(dú)一無(wú)二的編號(hào)；需要記錄或填寫數(shù)據(jù)的文件，留有足夠的填寫空間，便于填寫；各項(xiàng)內(nèi)容之間留有適當(dāng)?shù)拈g隙；每項(xiàng)標(biāo)題內(nèi)容準(zhǔn)確；文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任明確，最終要有簽名；內(nèi)容實(shí)事求是，可以借鑒別人的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，但不能生搬硬套 標(biāo) 準(zhǔn)記 錄（憑證）生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件系統(tǒng)管理標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)章制度）技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)工作標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品工藝規(guī)程產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證規(guī)程

16、生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證方案設(shè)備驗(yàn)證方案產(chǎn)品驗(yàn)證方案廠房（環(huán)境）驗(yàn)證方案介質(zhì)驗(yàn)證方案生產(chǎn)管理質(zhì)量管理衛(wèi)生管理驗(yàn)證管理：廠房、設(shè)備、工藝等物料管理（原輔料、半成品，中間體、成品等）設(shè)備器具管理人員作業(yè)管理生產(chǎn)工序管理（包括無(wú)菌工序等）取樣管理留樣管理質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)人的衛(wèi)生：體檢、操作人員等物的衛(wèi)生：廠房、環(huán)境、工藝等其他人員培訓(xùn)文件管理輔助部門管理緊急情況處理崗位責(zé)任制崗位操作法（包括崗位SOP）其他：如人員更衣、環(huán)境監(jiān)測(cè)、設(shè)備檢驗(yàn)等驗(yàn)證記錄銷售記錄監(jiān)測(cè)維修記錄校驗(yàn)生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄檢驗(yàn)記錄質(zhì)量管理記錄物料管理記錄批生產(chǎn)記錄批包裝記錄物料的檢驗(yàn)記錄中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)記錄成品的檢驗(yàn)記錄批質(zhì)量管理記錄其他：質(zhì)量申訴、退

17、貨記錄、GMP自檢技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的批準(zhǔn)原、輔料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)工藝規(guī)程批準(zhǔn) 驗(yàn)證規(guī)程的批準(zhǔn)管理標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn) 原輔料、包裝材料或成品的標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)和貯存的管理標(biāo)準(zhǔn) 物料或成品標(biāo)識(shí)管理：生產(chǎn)中所有物料以及中間產(chǎn)品或成品都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。 原輔料、包裝材料的倉(cāng)儲(chǔ)管理文件：要明確驗(yàn)收人員對(duì)原輔料、包裝材料的預(yù)驗(yàn)收；入庫(kù)前的驗(yàn)收、清潔、清點(diǎn)以及入庫(kù)程序。中間產(chǎn)品貯存的管理成品的倉(cāng)儲(chǔ)管理文件 不合格品管理文件 取樣操作規(guī)程 人員衛(wèi)生管理文件 人員培訓(xùn)管理文件 環(huán)境監(jiān)測(cè)管理文件 偏差管理文件變更管理文件記錄文件的批準(zhǔn)原輔料、內(nèi)

18、包裝材料和印刷包裝材料接收記錄 主要或關(guān)鍵設(shè)備使用記錄 批生產(chǎn)記錄 不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)記錄 第三節(jié)物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)(1) 物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)以法定標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，同時(shí)考慮成品的質(zhì)量要求以及影響成品質(zhì)量的不穩(wěn)定因素。內(nèi)容包括：對(duì)物料的描述，包括：企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；藥典各論的名稱（如有）；經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商（最好是原始生產(chǎn)商）；印刷材料的樣張。取樣、檢驗(yàn)演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)；定性和定量的限度要求；貯存條件和注意事項(xiàng)；有效期或貯存期。 物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)(2)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外購(gòu)或外銷的中

19、間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，則也應(yīng)制訂與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)應(yīng)的中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)(3)成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)部門評(píng)估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)人進(jìn)行批準(zhǔn)。 成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定考慮的因素 新產(chǎn)品、成熟產(chǎn)品、其它因素 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括 產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時(shí)）對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品處方及編號(hào)對(duì)產(chǎn)品形式和包裝的詳細(xì)說(shuō)明取樣、檢驗(yàn)演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項(xiàng)有效期第四節(jié)不合格品處理的批準(zhǔn)不合格品處理的批準(zhǔn)(1) 不合格原輔料的處理不合格原輔料，來(lái)貨檢驗(yàn)不合格的，應(yīng)立即移入隔離管理的上鎖

20、區(qū)域，等待按照相關(guān)程序進(jìn)入一下步的處理。需退貨的，由倉(cāng)管員辦理退貨手續(xù)，做好退貨記錄。如不能退貨的，要及時(shí)辦理銷毀手續(xù)，經(jīng)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準(zhǔn)同意進(jìn)行銷毀的，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，由質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 不合格品處理的批準(zhǔn)(2) 不合格包裝材料的處理包裝材料來(lái)貨時(shí)由供應(yīng)部門倉(cāng)庫(kù)質(zhì)檢員進(jìn)行初驗(yàn)。 供應(yīng)部門根據(jù)檢驗(yàn)報(bào)告書中質(zhì)量管理部的審批意見(jiàn)，對(duì)不合格的包裝材料進(jìn)行處理。 個(gè)別檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格但屬輕微缺陷、使用后不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝材料（如外包裝材料的顏色、規(guī)格稍有偏差，外包裝材質(zhì)稍異等），供應(yīng)部門根據(jù)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人的處理意見(jiàn)執(zhí)行 車間在包裝生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有不符合質(zhì)量要求并且影響

21、生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量的包裝材料，需要進(jìn)行退換貨時(shí)，提出書面意見(jiàn)，受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人進(jìn)行審批。 對(duì)于不能使用的包裝材料以及發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題的紙類包裝材料統(tǒng)一實(shí)施銷毀。銷毀時(shí)要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 不合格品處理的批準(zhǔn)(3) 不合格中間產(chǎn)品的處理 可進(jìn)行返工處理的不合格中間產(chǎn)品 不合格中間產(chǎn)品如屬水分、裝量差異、外觀等項(xiàng)目通過(guò)再處理后可以合格的，由受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準(zhǔn)后，按經(jīng)同意的返工處理辦法進(jìn)行返工，返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格，該批中間產(chǎn)品才能流入下工序。 受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人不同意進(jìn)行返工處理的，要及時(shí)辦理報(bào)廢銷毀手續(xù)。經(jīng)批準(zhǔn)同意進(jìn)行銷毀的，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督

22、銷毀，并做好銷毀記錄。不合格品處理的批準(zhǔn)(4) 不合格成品的處理 不合格成品經(jīng)質(zhì)量管理部進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，判定不合格的項(xiàng)目可以通過(guò)再處理達(dá)到合格水平，不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，如包裝材料用錯(cuò)版號(hào)、打印模糊等，可以經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)進(jìn)行返工，返工后的產(chǎn)品沿用原批號(hào)、生產(chǎn)日期及有效期，并重新取樣，檢驗(yàn)合格后憑受權(quán)人簽名的“成品放行條”才能出廠銷售。質(zhì)量管理部判定不能使用的成品，經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后實(shí)施銷毀，銷毀時(shí)要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，并做好銷毀記錄。超有效期的成品，要及時(shí)辦理報(bào)廢銷毀手續(xù)。經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后進(jìn)行銷毀，銷毀要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，并做好銷毀記錄。不得將未經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)處理的不合格成品放行或銷售。第五節(jié)

23、產(chǎn)品召回的批準(zhǔn) 產(chǎn)品召回的批準(zhǔn)(1)藥品召回（Recall）是指由藥品生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場(chǎng)上收回一批或幾批仍在政府管理當(dāng)局銷售許可有效期內(nèi)的產(chǎn)品。還有另一種情形，即產(chǎn)品撤回(Withdrawal)，是指由生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場(chǎng)上收回由藥政管理當(dāng)局暫?；蛴谰萌∠漠a(chǎn)品，即通常所說(shuō)的被動(dòng)召回。一般來(lái)說(shuō)，統(tǒng)一用召回(Recall)這個(gè)術(shù)語(yǔ)。無(wú)論哪種情況，召回都是應(yīng)在藥監(jiān)部門的監(jiān)督下進(jìn)行的。 潛在可能發(fā)生的產(chǎn)品召回，就整個(gè)公司而言，是非常嚴(yán)重的事件，需要采取緊急措施及所有相關(guān)人員的界入。一旦情況發(fā)生，所有其它業(yè)務(wù)，哪怕是事先安排要優(yōu)先進(jìn)行的任何工作都要停下來(lái)，所有相關(guān)人員應(yīng)隨叫隨到 SFDA 200

24、7.12.10公布實(shí)施29號(hào)令兩類:主動(dòng)召回/責(zé)令召回;三級(jí): 24小時(shí)/48小時(shí)/72小時(shí);進(jìn)口藥品的境外制藥廠商與境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)一樣是藥品召回的責(zé)任主體,履行相同的義務(wù).工作流程實(shí)例了解潛在召回的形勢(shì)決定召回執(zhí)行召回 結(jié)案工作流程實(shí)例: (一)了解潛在召回的形勢(shì)收到存在潛在召回可能的信息 通告管理層 初步分析 溝通/結(jié)案（沒(méi)有必要召回時(shí)適用） 工作流程實(shí)例: (二)決定召回信息匯總 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 做出決定 工作流程實(shí)例: (三)執(zhí)行召回（1）召回特別行動(dòng)小組:組成及工作策略召回等級(jí) 召回的深度和廣度 召回通告發(fā)放范圍 召回有效性檢查 召回產(chǎn)品的返回 召回的準(zhǔn)備和通告 所有影響的產(chǎn)品；所發(fā)現(xiàn)的

25、問(wèn)題或潛在的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)的時(shí)間及目前的境況；這些問(wèn)題或潛在問(wèn)題可能導(dǎo)致的后果；產(chǎn)品發(fā)貨的總數(shù)及產(chǎn)品效期；召回通告的復(fù)印件；召回聯(lián)系人聯(lián)絡(luò)方式。工作流程實(shí)例: (三)執(zhí)行召回（2）呈交給客戶、分銷商、批發(fā)商的召回通告應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，指出用戶、分銷商及批發(fā)商必須采取的行動(dòng)。產(chǎn)品信息內(nèi)容可以包括：產(chǎn)品名；批量；效價(jià)；規(guī)格；批號(hào)；產(chǎn)品代碼及其它針對(duì)產(chǎn)品的信息；召回理由簡(jiǎn)述；特別需要注意的地方，例如：產(chǎn)品的處理，信貸問(wèn)題及其他需要補(bǔ)充的地方。負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)管理及保險(xiǎn)的人員應(yīng)考慮是否采取保險(xiǎn)理賠。如果確實(shí)需要公之于眾，則由召回特別行動(dòng)小組起草新聞稿，經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并由董事會(huì)批準(zhǔn)后，在媒體上發(fā)表。必要時(shí)，新聞稿應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)管

26、理部門審核后才能公開發(fā)表落實(shí)召回行動(dòng) 工作流程實(shí)例: (三)執(zhí)行召回（3）啟動(dòng)召回 召回的書面通知及新聞稿等一旦經(jīng)藥監(jiān)部門批復(fù)，馬上組織開始召回行動(dòng)，特別行動(dòng)小組肩負(fù)著以下使命：協(xié)同支持所有相關(guān)人員執(zhí)行召回任務(wù)；分發(fā)召回通知及產(chǎn)品的退回表格；負(fù)責(zé)處理退回產(chǎn)品的入庫(kù)及處置；徹底調(diào)查引起產(chǎn)品召回的根本原因；及時(shí)更新及匯報(bào)召回行動(dòng)的執(zhí)行情況 工作流程實(shí)例: (三)執(zhí)行召回（4）落實(shí)召回行動(dòng) 引起產(chǎn)品召回的根本原因的調(diào)查報(bào)告及召回行動(dòng)的執(zhí)行報(bào)告應(yīng)定期審核，跟進(jìn)工作的主要方面應(yīng)該包括：所有召回要通知到的單位和/或個(gè)人的數(shù)量、發(fā)送日期及發(fā)送方法；被通知的單位和/或個(gè)人的信息反饋情況，包括收到通知時(shí)還在手上

27、的產(chǎn)品數(shù)量；被通知的單位和/或個(gè)人沒(méi)有反饋的數(shù)量；從被通知的單位和/或個(gè)人召回的產(chǎn)品數(shù)量；任何有效的檢查信息，包括數(shù)量和結(jié)果等；實(shí)際點(diǎn)數(shù)的產(chǎn)品量和估計(jì)在市場(chǎng)上流通的產(chǎn)品量之間的數(shù)量平衡；完成召回的時(shí)間表。這份隨時(shí)更新的跟進(jìn)報(bào)告經(jīng)定期審核，并撰寫成總結(jié)表按需要上報(bào)到藥監(jiān)部門。行動(dòng)小組的成員應(yīng)隨時(shí)相互溝通，直到召回工作的結(jié)束。 工作流程實(shí)例(四)結(jié)案決定終止召回 :經(jīng)藥監(jiān)部門同意之后,才能做出決定 總結(jié)報(bào)告 導(dǎo)致產(chǎn)品召回的根本原因及內(nèi)部調(diào)查結(jié)果；有計(jì)劃的糾正措施和預(yù)防措施，應(yīng)該包括執(zhí)行措施的時(shí)間表和負(fù)責(zé)人員；在召回流程或質(zhì)量管理體系中應(yīng)該變更的建議；其它需要補(bǔ)充的有關(guān)與外部溝通召回信息；列出所召回

28、產(chǎn)品的數(shù)量和最終沒(méi)能實(shí)現(xiàn)召回的數(shù)量。與召回相關(guān)的準(zhǔn)備和計(jì)劃 緊急情況發(fā)生時(shí)聯(lián)系人員名單質(zhì)量部人員和注冊(cè)部人員及其它關(guān)鍵人員；名單上人員應(yīng)提供額外的聯(lián)系方式；名單上人員應(yīng)接受相應(yīng)培訓(xùn)；信息應(yīng)當(dāng)保密，但也應(yīng)讓所有相關(guān)人員知道 非上班時(shí)間電話聯(lián)系表 模擬召回:每三年應(yīng)進(jìn)行一次 其它應(yīng)該考慮的問(wèn)題:內(nèi)外合同審核，涵蓋召回內(nèi)容第六節(jié) 工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn) 目錄工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)工藝生命周期各階段的驗(yàn)證 工藝確認(rèn) - 前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn) - 再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證變更控制驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證方案工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析(QRA)文件中常見(jiàn)錯(cuò)誤總結(jié)什么是工藝驗(yàn)證?驗(yàn)證：

29、證明任何操作規(guī)程（或方法），生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有關(guān)文件證明的一系列活動(dòng)。工藝驗(yàn)證：一個(gè)工藝(體系,方法)持續(xù)按照要求運(yùn)行的文件化的證據(jù)。建立文件化的證據(jù),為一特定的工藝持續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品提供高度的保證。工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)力和責(zé)任來(lái)檢查和評(píng)估生產(chǎn)廠家所實(shí)施的工藝驗(yàn)證。要求：企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。應(yīng)建立工藝驗(yàn)證的文件和記錄并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目的：工藝驗(yàn)證應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途，符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品?；趯?duì)下列三點(diǎn)

30、的理解 ，在整個(gè)工藝生命周期中有效的驗(yàn)證對(duì)確保產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。 工藝設(shè)計(jì)是藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的基礎(chǔ)。 僅僅對(duì)工藝過(guò)程和成品進(jìn)行監(jiān)控或檢測(cè)，質(zhì)量是不能得到充分的保證。 對(duì)每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制，以確保成品符合所有設(shè)計(jì)特性與質(zhì)量屬性，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)是藥品質(zhì)量受權(quán)人的質(zhì)量管理決定權(quán)之一。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)貫徹GMP的要求以確保生產(chǎn)工藝被驗(yàn)證且維護(hù)在驗(yàn)證狀態(tài)。生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)完成工藝驗(yàn)證并且維護(hù)生產(chǎn)工藝在驗(yàn)證狀態(tài)。工藝生命周期各階段的驗(yàn)證（1） 始于臨床前的研發(fā)，結(jié)束于產(chǎn)品退出市場(chǎng) （一）第一階段為工藝設(shè)計(jì)。 在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定工業(yè)

31、化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合理的處方和工藝，然后進(jìn)行工藝驗(yàn)證，最后通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。工藝生命周期各階段的驗(yàn)證（2） （二）第二階段為工藝確認(rèn)。在這一階段，對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)并注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝在投入某一生產(chǎn)線生產(chǎn)前進(jìn)行工藝驗(yàn)證，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)?；隍?yàn)證的結(jié)果確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。前驗(yàn)證：適用于新工藝（包括從其他工廠轉(zhuǎn)移的批準(zhǔn)工藝）及需要驗(yàn)證的工藝更改。在商業(yè)批分銷前完成。同步驗(yàn)證：適用于在特殊情況下經(jīng)適當(dāng)證明代替前驗(yàn)證。適用于已建立的未按當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證的工藝。工藝生命周期各階段的驗(yàn)證（3）（三）第三階段為持續(xù)工藝確認(rèn)。該階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝

32、能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)(即驗(yàn)證的狀態(tài))。再驗(yàn)證：任何影響產(chǎn)品質(zhì)量的變化，如原輔料生產(chǎn)企業(yè)的變更、設(shè)備型號(hào)變更以及工藝條件的變更都應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證以及之后參數(shù)的重新確定。確保工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)的保證。回顧驗(yàn)證：是根據(jù)已生產(chǎn)和放行的批中產(chǎn)生的關(guān)鍵參數(shù)和質(zhì)量特性數(shù)據(jù)完成的。用于回顧驗(yàn)證的數(shù)據(jù)來(lái)源須包括批文件、工藝控制圖表和藥品放行數(shù)據(jù)。工藝生命周期各階段的驗(yàn)證 工藝設(shè)計(jì)驗(yàn)證狀態(tài)再驗(yàn)證前驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)變更回顧驗(yàn)證工藝確認(rèn)開發(fā)/ 放大同步驗(yàn)證在整個(gè)工藝生命周期的一系列活動(dòng)中，受權(quán)人理所應(yīng)當(dāng)?shù)捻毥槿胨羞^(guò)程中，協(xié)調(diào)各個(gè)環(huán)節(jié)，聽(tīng)取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。受權(quán)人同時(shí)必須參與審

33、核及最終批準(zhǔn)(如驗(yàn)證主計(jì)劃,驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告等)，并對(duì)其做出的決定負(fù)責(zé)。工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素1. 原料: 識(shí)別工藝對(duì)原料純度的敏感性, 確認(rèn)原料供應(yīng)商2. 關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)3. 關(guān)鍵的工藝參數(shù): 識(shí)別關(guān)鍵的工藝變量, 失敗邊緣建立 PAR, 確定工藝變量間的相互作用4.工藝的耐用性：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有的變化時(shí)，生產(chǎn)出同一結(jié)果(產(chǎn)品)的能力。 開發(fā) 建立可接受的工藝限度 放大 確認(rèn)可接受的工藝限度 前驗(yàn)證 證明達(dá)到工藝目標(biāo)持續(xù)可靠的結(jié)果開發(fā)工藝的目的了解工藝定義工藝優(yōu)化工藝確定關(guān)鍵工藝參數(shù)建立工藝控制確定工藝能力進(jìn)行失敗模式及效果分析(FMEA)建立工藝耐用性轉(zhuǎn)移工藝到生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移

34、知識(shí)到生產(chǎn)部門產(chǎn)品開發(fā)-工藝開發(fā)定義產(chǎn)品設(shè)計(jì)工藝開發(fā)工藝優(yōu)化工藝放大商業(yè)化開發(fā)新工藝驗(yàn)證時(shí)段圖設(shè)計(jì)安裝準(zhǔn)備啟動(dòng)操作工藝和系統(tǒng)的定義工藝開發(fā)工藝驗(yàn)證關(guān)鍵工藝工藝限度最差條件過(guò)程控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)工藝開發(fā)報(bào)告前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證(1)要求： 采取新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)驗(yàn)證其對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途，符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。驗(yàn)證的前提：任何驗(yàn)證活動(dòng)開始前需完成基本的前期步驟。驗(yàn)證研究使用的主批文件須被批準(zhǔn)，須和其它文件一致并且確定在日常操作使用。用于評(píng)估物料和產(chǎn)品的分析實(shí)驗(yàn)和方法需被驗(yàn)證。工藝使用的設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適

35、當(dāng)確認(rèn)，儀表須被校驗(yàn)。前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證(2)高頻率的取樣：大多數(shù)情況下，工藝驗(yàn)證將會(huì)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣，額外的測(cè)試以及對(duì)工藝過(guò)程更嚴(yán)格檢查。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。如果可能的話，隨著較高水平的取樣而進(jìn)行的更嚴(yán)格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗(yàn)證的全過(guò)程。連續(xù)三批驗(yàn)證批：工藝驗(yàn)證通常需要連續(xù)三批驗(yàn)證批。因該根據(jù)最終的批量，使用在認(rèn)可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標(biāo)值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。研發(fā)報(bào)告設(shè)施確認(rèn)設(shè)備確認(rèn)原料確認(rèn) 供應(yīng)商 測(cè)試 成品 開始前審核并考慮：測(cè)試方法驗(yàn)證 原料 過(guò)程控制 成品人員資格及培訓(xùn) 內(nèi)部人員 合同人員 前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù) 驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)取

36、決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。 對(duì)于前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，指南要求連續(xù)三批驗(yàn)證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗(yàn)證次數(shù)以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認(rèn)，工藝運(yùn)行可達(dá)到一定的保證水平，有限的重現(xiàn)性，可以在合理的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)早期工藝開發(fā)） 對(duì)于回顧性驗(yàn)證，通常需要考慮1030個(gè)連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評(píng)估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證工藝驗(yàn)證需求檢查可用的現(xiàn)行主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認(rèn)和校驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗(yàn)證評(píng)估關(guān)鍵參數(shù)，分析數(shù)據(jù)和偏差報(bào)告準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗(yàn)證驗(yàn)證方案驗(yàn)證報(bào)告修改驗(yàn)證方案否否是是驗(yàn)證

37、的一般步驟：驗(yàn)證過(guò)的工藝設(shè)備工藝人員原料人員原料關(guān)鍵系統(tǒng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試設(shè)備程序再驗(yàn)證(1)要求：關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 工藝驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗(yàn)證。再驗(yàn)證當(dāng)發(fā)生下列情況時(shí)須進(jìn)行再驗(yàn)證： 變更控制：工藝，儀器/設(shè)備或原料的變更需根據(jù)變更控制程序確定的再驗(yàn)證范圍進(jìn)行再驗(yàn)證。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢(shì)。再驗(yàn)證(2) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：再驗(yàn)證的程度取決于對(duì)變更或年度產(chǎn)品回顧中的問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果。例如發(fā)生表3-2-1（教材）中可能影響藥品質(zhì)量的變更。 特定的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證范圍

38、， 再驗(yàn)證可以不覆蓋原始的驗(yàn)證范圍。再驗(yàn)證可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。 周期性再驗(yàn)證：滅菌工藝（設(shè)備滅菌，無(wú)菌工藝等）必須進(jìn)行周期性再驗(yàn)證/再確認(rèn)。其它工藝驗(yàn)證依據(jù)年度產(chǎn)品回顧中的趨勢(shì)確定?；仡欜?yàn)證(1)回顧驗(yàn)證必須滿足下列條件： 工藝的回顧驗(yàn)證基于對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧。 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)來(lái)源須包括但不限于批生產(chǎn)和包裝記錄。工藝控制圖表，維修日志，人員變更記錄，工藝能力研究，成品數(shù)據(jù)，包括趨勢(shì)和儲(chǔ)存穩(wěn)定性結(jié)果。 質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定（如在生產(chǎn)文件，研發(fā)報(bào)告等）。 工藝被很好的建立并且長(zhǎng)期使用，除了因?yàn)椴僮髡咤e(cuò)誤或無(wú)關(guān)于設(shè)備適用性的設(shè)備故障導(dǎo)致的失敗，沒(méi)有重大的工藝/產(chǎn)品失敗?；仡欜?yàn)證(

39、2) 生產(chǎn)期間的藥品處方，設(shè)備，操作規(guī)程沒(méi)有重大變更。 至少10到30 連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體（關(guān)鍵工藝步驟）的數(shù)據(jù)可用于評(píng)估。 回顧驗(yàn)證應(yīng)選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。工藝的回顧驗(yàn)證需要數(shù)據(jù)的數(shù)量和種類可從對(duì)留樣額外的檢驗(yàn)獲得。 適當(dāng)工藝過(guò)程控制（IPC）和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被建立且檢驗(yàn)現(xiàn)實(shí)批批連續(xù)。 使用的原料藥（API）雜質(zhì)分布圖須確立。 變更控制（1）要求： 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素如生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，必要時(shí)，還應(yīng)經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。一個(gè)正式的變更控制規(guī)程須建立規(guī)定如何評(píng)估管理變更。變更控制系統(tǒng)提供評(píng)估任何提

40、議的變更（設(shè)施，設(shè)備，物料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程及儀器的變更）是否影響質(zhì)量特性和驗(yàn)證狀態(tài)。 并提供任何所需行動(dòng)的文件。變更種類包括： 計(jì)劃的工藝變更，其須確定是否進(jìn)行工藝再驗(yàn)證及驗(yàn)證范圍。更改如何質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗(yàn)證。 當(dāng)偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時(shí)。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)優(yōu)化的工藝進(jìn)行驗(yàn)證。變更控制（2）影響藥品質(zhì)量的變更例子： 生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析規(guī)程。 原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商 輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備：變更型號(hào)或大小，更改維修和/或校驗(yàn)，更改清潔規(guī)程。 批量：變更超過(guò)藥品批準(zhǔn)的限度范圍 環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕

41、度，溫度 生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法 積累一定數(shù)量的單獨(dú)不需要再驗(yàn)證的較小變更, 非計(jì)劃的變更 偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評(píng)估產(chǎn)品評(píng)估產(chǎn)品 OK？產(chǎn)品放行不合合品計(jì)劃的變更變更提議QA評(píng)估影響驗(yàn)證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評(píng)估提交再驗(yàn)證YESNONOYES驗(yàn)證所需文件驗(yàn)證要求建立：驗(yàn)證主計(jì)劃（VMP）；驗(yàn)證方案；驗(yàn)證報(bào)告；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析（QRA） 。驗(yàn)證主計(jì)劃要求： 企業(yè)應(yīng)在驗(yàn)證主計(jì)劃或其它相關(guān)文件中承諾工藝驗(yàn)證保持持續(xù)地驗(yàn)證狀態(tài)。為了證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的，企業(yè)須確定需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作，且驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃中以文件形式清晰說(shuō)明。驗(yàn)證主計(jì)劃（VMP）是公司關(guān)于工藝驗(yàn)證的觀念

42、，驗(yàn)證的目的和方法的文件。驗(yàn)證主計(jì)劃表明公司承諾對(duì)生產(chǎn)的產(chǎn)品包括原料進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。所有公司的驗(yàn)證活動(dòng)都包括在驗(yàn)證主計(jì)劃中。其提供了關(guān)于驗(yàn)證現(xiàn)狀的各方面的最新信息。驗(yàn)證主計(jì)劃全面概括所有的驗(yàn)證操作和驗(yàn)證狀態(tài)。一個(gè)驗(yàn)證主計(jì)劃可覆蓋工廠的全部驗(yàn)證活動(dòng)或只覆蓋某車間或某類驗(yàn)證活動(dòng)（如工藝驗(yàn)證）。公司驗(yàn)證主計(jì)劃的所有部分（如儀器確認(rèn)，設(shè)施/設(shè)備確認(rèn)，清潔驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證，分析方法驗(yàn)證，計(jì)算機(jī)驗(yàn)證）須協(xié)調(diào)一致。驗(yàn)證主計(jì)劃計(jì)劃編制的工具提供對(duì)驗(yàn)證工作的評(píng)估支持預(yù)算過(guò)程 時(shí)間 資源明確職責(zé)優(yōu)化工作識(shí)別管理支持負(fù)責(zé)部門驗(yàn)證主計(jì)劃要點(diǎn)封頁(yè)范圍目的職責(zé)參考文件工藝概述工藝驗(yàn)證表格附件由所有部門審核和批準(zhǔn)合同 工藝驗(yàn)

43、證方案（1）要求：應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象制定驗(yàn)證方案，并經(jīng)過(guò)審核，批準(zhǔn)。驗(yàn)證方案應(yīng)明確實(shí)施驗(yàn)證的職責(zé)。一個(gè)規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測(cè)及預(yù)期結(jié)果的書面方案對(duì)于工藝驗(yàn)證是必不可少的，須在驗(yàn)證前批準(zhǔn)的該驗(yàn)證方案應(yīng)其至少包括下列內(nèi)容： 充分詳細(xì)描述工藝驗(yàn)證如何進(jìn)行，使用什么設(shè)備和物料，誰(shuí)負(fù)責(zé)執(zhí)行，回顧，批準(zhǔn)和記錄。 根據(jù)研發(fā)報(bào)告或注冊(cè)資料確定藥品每片和每批的處方量，各成份的功能，物料及其編碼。參考的原料，輔料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)規(guī)程。 參考的生產(chǎn)規(guī)程包括其版本號(hào)。全部工藝包括過(guò)程控制的總流程圖。工藝使用的儀器，設(shè)備，控制儀器和輔助器具（如過(guò)濾器，管等）及其編號(hào)的列表。 驗(yàn)證所需藥品連續(xù)批的批號(hào)及其批量。如

44、可能驗(yàn)證批使用不同批次的原料。包括模擬的工藝中斷。 工藝驗(yàn)證方案（2） 為了提供充足的驗(yàn)證數(shù)據(jù)顯示工藝的連續(xù)性。在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析中確定的影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)的目標(biāo)值和操作范圍及其各自的過(guò)程控制檢驗(yàn)，特定的驗(yàn)證檢驗(yàn)和放行檢驗(yàn)須一一列出。 取樣：充分的數(shù)據(jù)點(diǎn)（樣品）證明工藝是自始至終包括潛在的中斷是在完全控制下。取樣頻率一般要比正常生產(chǎn)高。取樣規(guī)程應(yīng)科學(xué)合理可參考相關(guān)SOP和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告。所有樣品須有明確的編碼。 參考的產(chǎn)品/工藝特定的分析方法和相關(guān)中間品檢驗(yàn)。項(xiàng)目參考的特定方法及記錄和評(píng)估檢驗(yàn)結(jié)果及其統(tǒng)計(jì)分析的SOP。 驗(yàn)證時(shí)間表及適用的驗(yàn)證主計(jì)劃。如果沒(méi)有在相關(guān)SOP和工作描述中規(guī)定，

45、則須確定執(zhí)行驗(yàn)證活動(dòng)如回顧和批準(zhǔn)結(jié)果的責(zé)任人。 設(shè)備和藥品及其源于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析的特定接受標(biāo)準(zhǔn)，一般生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和項(xiàng)目特定要求。 任何需要的輔助研究如中間體存放時(shí)間，容器蓋完整驗(yàn)證，運(yùn)輸驗(yàn)證等，或注明參考的文件。批準(zhǔn)流程：由知識(shí)淵博的人員起草由相關(guān)部門進(jìn)行技術(shù)審核 R&D 生產(chǎn) QC 工程有QA部門批準(zhǔn)，是否與策略、程序和規(guī)章一致 封頁(yè)確認(rèn)的目的設(shè)備或工藝描述定義參考文件需要的物料和設(shè)備安全/風(fēng)險(xiǎn) 需要的文件程序數(shù)據(jù)分析接收標(biāo)準(zhǔn)表格附件 工藝驗(yàn)證方案（3）主要內(nèi)容： 統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮：測(cè)量能力可信度水平能力指數(shù)取樣計(jì)劃可靠性統(tǒng)計(jì)工藝控制回歸分析實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)繪圖分析 數(shù)據(jù)：提供表格定義對(duì)數(shù)據(jù)的處理 筆記本 打印

46、輸出 計(jì)算機(jī) 標(biāo)簽 存檔 工藝驗(yàn)證方案（4）模板：使用模板模板是一種格式文件控制來(lái)自計(jì)算機(jī)的模板電子記錄必須確認(rèn)電子數(shù)據(jù)表 工藝驗(yàn)證報(bào)告（1）要求：驗(yàn)證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，并經(jīng)審核，批準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)有記錄并存檔。工藝驗(yàn)證報(bào)告記錄了完成的驗(yàn)證活動(dòng)。包括所有的發(fā)現(xiàn)和結(jié)論特別是驗(yàn)證的狀態(tài)的確定。至少包括下列內(nèi)容： 驗(yàn)證的目的和參考的驗(yàn)證方案。 完成的活動(dòng)包括其結(jié)論和驗(yàn)證狀態(tài)。 所有偏差（方案偏差，工藝偏差和超限結(jié)果OOS）的簡(jiǎn)單描述，評(píng)估，糾正/預(yù)防措施和結(jié)論。任何偏差及分析中超限結(jié)果OOS都需要有文字的調(diào)查，包括其對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量

47、影響的探討及結(jié)論。實(shí)驗(yàn)室中的偏差（和實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤相關(guān)的超限結(jié)果OOS）須根據(jù)相關(guān)SOP調(diào)查。 工藝驗(yàn)證報(bào)告（2） 使用的原輔料及其批號(hào)。 使用的，或驗(yàn)證方案涉及的儀器，設(shè)備和控制儀表。 驗(yàn)證方案要求的所有中間控制，最終檢驗(yàn)和附加檢驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)結(jié)果詳細(xì)匯總。結(jié)果須和確定的接收標(biāo)準(zhǔn)或驗(yàn)證方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)比較。 任何在驗(yàn)證方案中描述的附加研究結(jié)果。 驗(yàn)證研究的接受或不接受決定及其原因。 如果超過(guò)接受限度所采取的行動(dòng)。任何需要的糾正或跟蹤行動(dòng)。 基于驗(yàn)證批的經(jīng)驗(yàn)，提出正常生產(chǎn)的監(jiān)測(cè)及過(guò)程控制的范圍和頻率及其限度的建議事實(shí)無(wú)評(píng)價(jià)所有數(shù)據(jù)可追溯 草案 批 用品 設(shè)備 測(cè)試當(dāng)轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)時(shí)，核實(shí) 解釋偏差： 超限O

48、OS 意外結(jié)果 程序方面的偏差 草案偏差批準(zhǔn)流程：由知識(shí)淵博的人員起草由相關(guān)部門進(jìn)行技術(shù)審核 R&D 生產(chǎn) QC 工程由QA部門批準(zhǔn) 工藝驗(yàn)證報(bào)告（3）主要內(nèi)容工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析(QRA) （1）(1) 關(guān)鍵工藝參數(shù)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析(QRA)的目的是確定，評(píng)估并文字化影響工藝或產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并基于源于實(shí)驗(yàn)室，小批和整批的實(shí)際數(shù)據(jù)描述產(chǎn)生合格產(chǎn)品的操作參數(shù)范圍（設(shè)計(jì)空間）。工藝在特定的確定的工藝參數(shù)操作范圍內(nèi)根據(jù)正常生產(chǎn)使用的目標(biāo)點(diǎn)設(shè)置進(jìn)行驗(yàn)證。(2) 上市產(chǎn)品/ 技術(shù)轉(zhuǎn)移：新產(chǎn)品（上市產(chǎn)品）的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析由研發(fā)部作為研發(fā)報(bào)告的一部分完成。接收方須評(píng)估從轉(zhuǎn)移方或研發(fā)部接收的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析。技

49、術(shù)轉(zhuǎn)移的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析須被接收方基于轉(zhuǎn)移方提供的信息更新。如需要可做進(jìn)一步的小試。工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析(QRA)（2）(3) 現(xiàn)有工藝：如果已被驗(yàn)證產(chǎn)品未作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，則須根據(jù)下列情況準(zhǔn)備：計(jì)劃轉(zhuǎn)移產(chǎn)品到其它工廠。嚴(yán)重的質(zhì)量或工藝缺陷。計(jì)劃的工藝驗(yàn)證或再驗(yàn)證?，F(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析基于歷史數(shù)據(jù)，生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，偏差，小試調(diào)查和年度回顧。(4) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更新：一旦新的關(guān)鍵參數(shù)或現(xiàn)有的參數(shù)通過(guò)新的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)室調(diào)查確定的操作范圍被確定，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估必須及時(shí)更新。已經(jīng)完成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估須在生產(chǎn)過(guò)程中修正并在年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中回顧。 第七節(jié) 工藝規(guī)程及主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn) 工藝規(guī)程，主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)是受

50、權(quán)人的質(zhì)量管理決定權(quán)之一。確保藥品的生產(chǎn)符合已驗(yàn)證的工藝并且是可追溯的。工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個(gè)或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。主批生產(chǎn)記錄：即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果并應(yīng)符合批準(zhǔn)的注冊(cè)資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定的詳細(xì)的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準(zhǔn)的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進(jìn)

51、行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。任何對(duì)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過(guò)書面批準(zhǔn)并確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄也需要定期進(jìn)行回顧，以確保其始終與最新的驗(yàn)證結(jié)果和注冊(cè)資料及實(shí)際操作一致。工藝規(guī)程（1）工藝規(guī)程具有唯一性，每種產(chǎn)品（或規(guī)格）應(yīng)各有一套工藝規(guī)程，應(yīng)與批準(zhǔn)的注冊(cè)資料和國(guó)家相關(guān)的要求一致同時(shí)與工藝驗(yàn)證結(jié)果一致。工藝規(guī)程的模式不是固定的，可根據(jù)企業(yè)各自的情況制定，但至少符合下列要求：工藝規(guī)程(2)1.每種藥品均有相應(yīng)的經(jīng)正式批準(zhǔn)的生產(chǎn)處方和工藝操作要求，每種藥品的每種規(guī)格和包裝類型均應(yīng)有各自

52、的包裝操作要求。2.工藝規(guī)程不得任意更改，如需更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。3.制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：生產(chǎn)處方。產(chǎn)品名稱和代碼；劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單（包括中間品），闡明每一物料的指定名稱，唯一代碼和用量，如原輔料的用量需要折算時(shí)，還應(yīng)說(shuō)明計(jì)算方法；工藝規(guī)程(3)4.生產(chǎn)操作要求：對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用主要設(shè)備的說(shuō)明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等）。關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清潔、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)。詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說(shuō)明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等）。所有中間控制方法及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。預(yù)期

53、的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)還應(yīng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度。待包裝產(chǎn)品的儲(chǔ)存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊儲(chǔ)存條件。需要說(shuō)明的特別注意事項(xiàng)。工藝規(guī)程(4)5.包裝操作要求：以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格。所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型、以及與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的每一包裝材料的代碼。印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，以及表明產(chǎn)品批號(hào)，有效期打印位置的樣張。需要說(shuō)明的特別注意事項(xiàng)，包括對(duì)生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包裝操作開始前，確認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場(chǎng)以完成等等。包裝操作步驟的說(shuō)明包括，重要的輔助性操作條件和所用設(shè)備的注意事項(xiàng)，包裝材料使用前

54、的核對(duì)。中間控制的詳細(xì)操作，包括取樣方法及合格標(biāo)準(zhǔn)。待包裝產(chǎn)品，印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法及限度。批生產(chǎn)記錄（1）批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定的詳細(xì)的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準(zhǔn)的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進(jìn)行操作和記錄。批生產(chǎn)記錄的模式不是固定的，企業(yè)可根據(jù)各自的情況制定相應(yīng)的模式但至少符合下列要求：1.每批藥品均應(yīng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。2。批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)避免操錄差錯(cuò)。批記錄的每一頁(yè)應(yīng)注藥品名稱，規(guī)格和生產(chǎn)批號(hào)。3.原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)經(jīng)過(guò)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的審核

55、和批準(zhǔn)，并簽注姓名和日期。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)的書面程序進(jìn)行控制并記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄和復(fù)制件。4.生產(chǎn)開始前應(yīng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有上批遺留的產(chǎn)品，文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料，設(shè)備處于清潔及待用狀態(tài)。檢查情況應(yīng)有記錄。5.在生產(chǎn)過(guò)程中，每項(xiàng)操作進(jìn)行時(shí)應(yīng)及時(shí)記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)由生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人確認(rèn)并簽名和日期。6.批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：批生產(chǎn)記錄（2）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)。生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間。每一生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽字。中藥生產(chǎn)工序操作人員的簽名，必要時(shí)，還應(yīng)有操作（如稱量）復(fù)核人員的簽名。每一原輔料的批號(hào)和（或

56、）檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的，收回或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）所有相關(guān)生產(chǎn)操作活動(dòng)，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)。中間控制和所得的結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名。不同生產(chǎn)工序的產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算特殊問(wèn)題的記錄，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。批包裝記錄（1）每一批產(chǎn)品應(yīng)有相應(yīng)的批包裝記錄，批包裝記錄的模式不是固定的，根據(jù)企業(yè)各自情況制定相應(yīng)的模式，但至少符合下列要求：1.每批產(chǎn)品都應(yīng)有相應(yīng)的包裝,都應(yīng)有相應(yīng)的批包裝記錄,可追溯該批藥品的包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。2.批包裝記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程及與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)避免

57、抄錄差錯(cuò)。批包裝記錄的每頁(yè)應(yīng)注藥品名稱，規(guī)格包裝形式和生產(chǎn)批號(hào)。3.批包裝記錄應(yīng)有待包裝產(chǎn)品的生產(chǎn)批號(hào)和計(jì)劃數(shù)量。.原版空白的批包裝記錄應(yīng)經(jīng)過(guò)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的審核和批準(zhǔn)，并簽注姓名和日期。批包裝記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)的書面程序進(jìn)行控制并記錄，每批藥品的包裝只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄和復(fù)制件。4.包裝開始前應(yīng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有上批遺留的產(chǎn)品，文件或與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料，設(shè)備處于清潔及待用狀態(tài)。檢查情況應(yīng)有記錄。5.在包裝過(guò)程中，每項(xiàng)操作進(jìn)行時(shí)應(yīng)及時(shí)記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)由包裝操作負(fù)責(zé)人確認(rèn)并簽名和日期。6.批包裝記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：批包裝記錄（2）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生

58、產(chǎn)批號(hào)。包裝的日期和時(shí)間。包裝操作負(fù)責(zé)人簽字。重要包裝工序的操作人員的簽名。每一包裝材料的名稱、批號(hào)和實(shí)際使用數(shù)量。根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果。包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號(hào)。所用印刷包裝材料的樣張，包括印有批號(hào)、有效期及其他打印內(nèi)容的印刷包裝材料的樣張。對(duì)特殊問(wèn)題及異常事件的注釋，包括對(duì)偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。10.所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫(kù)的數(shù)量，實(shí)得產(chǎn)量以及物料平衡檢查。文件中常見(jiàn)錯(cuò)誤(1) （一）與注冊(cè)資料或工藝驗(yàn)證不符1工藝規(guī)程與批準(zhǔn)的注冊(cè)資料不符。2工藝規(guī)程與

59、工藝驗(yàn)證不符3沒(méi)有相應(yīng)的更改規(guī)程，工藝，設(shè)備，方法等更改后未及時(shí)更新相關(guān)文件。4相關(guān)文件未進(jìn)行定期回顧，導(dǎo)致相互內(nèi)容不符。（二）不符合批準(zhǔn)分發(fā)程序1沒(méi)有相關(guān)的文件批準(zhǔn)分發(fā)規(guī)程。2相關(guān)文件沒(méi)有事先充分征求管理人員和使用者意見(jiàn)或未經(jīng)相關(guān)人員審核并最終由受權(quán)人批準(zhǔn)。未定期進(jìn)行文件的復(fù)審。3批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄的分發(fā)流程無(wú)明確規(guī)定，沒(méi)有相應(yīng)分發(fā)記錄。4空白記錄管理混亂，導(dǎo)致隨意更改記錄甚至偽造記錄的行為不能根本杜絕。5相關(guān)文件生效前未對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)。文件中常見(jiàn)錯(cuò)誤(2) （三）相關(guān)文件內(nèi)容不符1批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容(如批量，步驟等)與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符。2批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄主要內(nèi)容缺失

60、（如清場(chǎng)記錄，物料平衡, 異常情況處理流程等）。3批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容不具體，不明確，缺乏可操作性。4批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容繁瑣，易引起操作失誤和抄錄差錯(cuò)。5批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄控制點(diǎn)無(wú)限度要求或規(guī)定不明確。6批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄中未明確相關(guān)職責(zé)，導(dǎo)致出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)相互推諉。7批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄無(wú)相關(guān)安全操作內(nèi)容。8相關(guān)文件缺乏關(guān)聯(lián)，可追溯性差。第八節(jié) 變更的批準(zhǔn)概述1變更的分類2變更的控制范圍3變更程序的建立4變更流程5案例6變更的批準(zhǔn)一、概述 GMP的目的：確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染