抗心率失常藥精講課件

1、 掌握： 1.抗心律失常藥物的分類及代表藥 2.常用的抗心律失常藥物的藥理作用及應用； 熟悉： 1.各類抗心律失常藥的基本電生理(shngl)作用； 2.心律失常發(fā)生機制。 了解： 正常心肌電生理學習(xux)要點第一頁，共六十三頁?？剐穆墒С?xn l sh chn)藥Agents Used in Cardiac Arrhythmiasxxxxxx藥理學教研室第二頁，共六十三頁。In this chapter we will learn心律失常的電生理學基礎 正常(zhngchng)心臟電生理特性 心律失常的發(fā)生機制抗心律失常藥的基本作用機制和分類 正常心臟電生理特性； 心律失常分類 心律失

2、常的發(fā)生機制；心律失常的治療方法常用抗心律失常藥 IV類第三頁，共六十三頁。心律失常(xn l sh chn)（arrhythmia）心律失常指心臟沖動頻率、節(jié)律、起源部位、傳導速度、興奮次序異常。心律失常為臨床常見癥狀，25%使用強心苷，50%的麻醉病人，80%以上的急性心肌梗死病人都會發(fā)生心律失常。美國(mi u)每年因心律失常猝死者約有45-60萬人；按照發(fā)生原因，心律失?？煞譃闆_動形成異常和沖動傳導異常。心律失常的治療方式有藥物治療和非藥物治療。第四頁，共六十三頁。緩慢(hunmn)型(100次/分） ：房性早搏、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速、室性心動過速、室顫阿托品、 異丙腎上腺

3、素心律失常(xn l sh chn)按頻率分本章(bn zhn)主要介紹的內容 非藥物治療：起博器、電復律、射頻導管消融、手術 藥物治療第五頁，共六十三頁。射頻(sh pn)導管消融第六頁，共六十三頁。 第一節(jié) 正常心臟(xnzng)電生理第七頁，共六十三頁。心臟(xnzng)電生理特性離子流（INa、ICa、If、IK） 心肌細胞動作電位心臟(xnzng)電生理特性（自律性、傳導性、有效不應期） 第八頁，共六十三頁。心肌細胞動作電位 (action potential, AP)離子通道開放(kifng)，陽離子內流去極 陽離子外流復極去極0+30mv-90-70復極第九頁，共六十三頁?？旆磻?/p>

4、(fnyng)細胞和慢反應(fnyng)細胞 組成心臟的細胞(xbo)按動作電位特征可分為兩大類：快反應細胞和慢反應細胞?？旆磻毎?包括心房肌細胞、心室肌細胞和希普細胞。其動作電位0相去極化由鈉電流介導，速度快、振幅大。慢反應細胞 包括竇房結和房室結細胞。其動作電位0相去極化由L-型鈣電流介導，速度慢、振幅小。第十頁，共六十三頁。第十一頁，共六十三頁?？旆磻?fnyng)細胞與慢反應(fnyng)細胞動作電位 0 mV -70 mV 第十二頁，共六十三頁。心肌動作電位及離子(lz)轉運動作電位時程（action potential duration, APD）：03相,主要(zhyo)受K+

5、外流速度的影響，膜電位恢復所需時間4相：Na+-K+ ATPase 4相0相：大量(dling)Na+ 內流0+302相： 平臺期K+外流，Ca+、 Na+內流3相： IkK+外流mv-901相：ItoK+短暫外流-70APD第十三頁，共六十三頁。SA 結細胞膜電位(din wi) (mV)0 -50 200 msecCa2+ 通道(tngdo)K+ 通道(tngdo)竇房結細胞AP的形成IKICa(T)ICa(L)If第十四頁，共六十三頁。正常心臟(xnzng)電生理特性-自律性 自律性 (automaticity): 心臟自律細胞（希普細胞、竇房結和房室結細胞）能夠在沒有外來刺激(cj)的

6、條件下，自動地發(fā)生節(jié)律性興奮。 其產生源于動作電位4相自動去極化。 快反應細胞（希普細胞）主要由If決定（Na+內流逐漸增強決定）； 慢反應細胞（竇房結和房室結細胞）由IK漸減小，而If, ICa(T), ICa(L)逐漸增強所致。第十五頁，共六十三頁。正常(zhngchng)心臟電生理特性-傳導性 傳導性(conductivity):心肌細胞膜的任何部位產生的興奮不但可以沿整個細胞膜擴布，且可通過細胞間通道傳導另一個心肌細胞。 動作電位0相去極化速率決定傳導性，因此，抑制(yzh)INa可抑制快反應細胞的傳導性,抑制ICa(L)可抑制慢反應細胞的傳導性。第十六頁，共六十三頁。膜反應性和傳導速

7、度膜反應性：不同的膜電位(din wi)（靜息電位(din wi)）受到刺激后所誘發(fā)的0期上升最大速度Vmax水平之間的關系，反映傳導速度。膜電位與傳導(chundo)速度的關系 膜反應 靜息電位 0相Vmax AP振幅 傳導V 高 大-負值大 快 大 快 低 小-負值小 慢 小 慢某些促K+外流加大最大舒張電位，可提高傳導速度 V/s300-100-50mV600第十七頁，共六十三頁。正常(zhngchng)心臟電生理特性-有效不應期 鈉通道（或L-型鈣通道）在AP 0相開放后進入失活狀態(tài)，必須有足夠數(shù)目的鈉通道（或L-型鈣通道）由失活狀態(tài)恢復到靜息狀態(tài)時，細胞才能接受刺激再一次產生可擴布的

8、AP。從0相開始(kish)到能夠接受刺激再一次產生可擴布AP的時間稱為有效不應期（ERP）。 抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復活過程可延長快反應細胞（或慢反應細胞）的有效不應期，從而抑制心臟的異常興奮傳導。第十八頁，共六十三頁。正常心臟電生理特性(txng)-有效不應期ERP 不可(bk)擴布 可擴布 抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復活過程，可延長(ynchng)快反應細胞（或慢反應細胞）的有效不應期（ ERP ），從而抑制心臟的異常興奮傳導。-60mv-55mvARP第十九頁，共六十三頁。APD和ERP的關系(gun x)APD：指0相3相末的時間，為膜電位恢復所需 時間，其長短與膜對K+

9、的通透性有關。ERP：從0相除極開始到復極至(j zh)-60mv這一段時間內，任何刺激都不能使心肌再產生新的可擴布的動作電位，這段時間稱ERP。主要與膜對Na+的通透性有關。（1）二者同向關系（ERP絕對延長） ERP在APD內，若APD延長，ERP延長。（2）ERP相對延長 APD ERP ERP/APD （利多卡因）第二十頁，共六十三頁。第二節(jié) 心律失常的發(fā)生(fshng)機制(一)沖動形成障礙:自律性升高 后除極(二)沖動傳導(chundo)障礙:折返激動(三) 基因缺陷 第二十一頁，共六十三頁。 1. 自律性 交感神經(jīng)功能亢進(kngjn)：竇房結起搏點沖動發(fā)放加速 竇性心動過速 竇

10、房結功能或潛在起搏點自律性：異位起搏點沖動的 形成 早搏，二聯(lián)律-反復出現(xiàn)：心動過速 非自律細胞：心房肌，心室肌缺血缺氧： 膜通透性改變，靜息電位絕對值下降，亦能出現(xiàn)自律性。（一）沖動形成(xngchng)障礙第二十二頁，共六十三頁。1.自動除極的速度(sd)2.最大舒張電位水平3.閾電位水平4.動作電位時程 TP1TP2自律性增高影響(yngxing)因素：第二十三頁，共六十三頁。 2.后除極 心肌細胞在一個AP后產生一個提前的去極化, 稱為后除極 (afterdepolarization)，頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈振蕩性波動，易致異常沖動發(fā)放(ffng)，后除極的擴布可誘發(fā)心律失

11、常。早后除極遲后除極第二十四頁，共六十三頁。根據(jù)后除極發(fā)生時間的不同分為： 1.早后除極（early afterdepolarization, EAD）是一種發(fā)生在完全復極之前（2、3相）的后除極，APD過度延長時易于發(fā)生，所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉型心動過速常見。見于藥物(yow)、胞外低鉀等。 2.遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）是細胞內鈣超載(激活Na+/Ca2+內向交換電流)時發(fā)生在AP完全或接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極。見于強心苷中毒、心肌缺血、胞外高鈣等。第二十五頁，共六十三頁。早后除極：APD過度(gud)延長， Ca2+內流

12、遲后除極：細胞(xbo)內鈣超載，激活Na+/Ca2+內向交換電流， 出1個Ca2+，入3個Na+,產生內向電流，達到Na+閾電位，引起動作電位。第二十六頁，共六十三頁。3.折返（reentry）：指一次沖動下傳后，沿著(yn zhe)環(huán)形通路回到起始部位反復興奮心肌的現(xiàn)象。它是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。單次折返 期前收縮（早搏） 連續(xù)折返 心動過速，撲動或顫動(二)沖動(chngdng)傳導障礙第二十七頁，共六十三頁。1）存在解剖學或功能性環(huán)形通路(tngl)2）折回沖動落在原已興奮心肌不應期 之外3）單向傳導阻滯 形成(xngchng)條件：第二十八頁，共六十三頁。A. 正常(zh

13、ngchng)沖動傳導ABC第二十九頁，共六十三頁。B.折返激動的形成(xngchng)機制ABC單次折返(sh fn)早搏；多次折返(sh fn)心動過速第三十頁，共六十三頁。4.基因缺陷 長Q-T間期綜合征（long Q-T syndrome, LQTS）是由于7個基因突變(IKs, )造成心肌復極化減慢(jin mn)，易誘發(fā)早后除極而產生心律失常。第三十一頁，共六十三頁。第三節(jié)抗心律失常藥的基本作用機制(jzh)和分類 一、抗心律失常藥的基本作用機制 二、抗心律失常藥的分類第三十二頁，共六十三頁。心律失常的發(fā)生(fshng)機制(一)沖動形成障礙:自律性升高 后除極(二)沖動傳導障礙:

14、折返激動(jdng)(三) 基因缺陷 第三十三頁，共六十三頁。一、基本(jbn)作用機制降低自律性 通過降低動作電位4相去極化斜率(拮抗)、 提高動作電位的發(fā)生閾值(鈉、鈣阻滯)、 增大靜息電位(din wi)絕對值(ACh)、 延長動作電位時程(鉀阻滯)等方式降低異常自律性。第三十四頁，共六十三頁。一、基本(jbn)作用機制減少后除極: 縮短動作電位時程藥可減少早后除極； 鈣、鈉通道(tngdo)阻滯藥可減少遲后除極。第三十五頁，共六十三頁。消除(xioch)折返根據(jù)(gnj)折返形成的條件，消除折返的方法：改變傳導性加快傳導，消除單阻。減慢傳導，變單阻為雙阻（阻鈉；阻鈣）。延長不應期延長A

15、PD，絕對延長ERP（阻鈉、鉀；阻鈣） 縮短APD、ERP，但縮短APD更顯著，相對延長ERP 第三十六頁，共六十三頁。二、抗心律失常(xn l sh chn)藥的分類 類（鈣通道阻滯藥） 阻滯鈣通道 類（延長動作電位時程藥） 阻滯鉀通道 類（腎上腺素受體拮抗藥） 拮抗心臟的交感效應 類（鈉通道阻滯藥） a類 適度阻滯鈉通道 b類 輕度阻滯鈉通道 c類 明顯阻滯鈉通道 阻滯鈉通道藥物分類治療手段第三十七頁，共六十三頁。類 鈉通道(tngdo)阻滯藥a類 基本作用： 適度阻滯鈉通道； K+、Ca2+通透性，延長ERP；作用部位：心房肌、心室(xnsh)肌、普肯野纖維 奎尼?。≦uinidine）

16、 普魯卡因胺（Procainamide） 第三節(jié) 常用(chn yn)抗心律失常藥第三十八頁，共六十三頁。一、類藥鈉通道(tngdo)阻斷藥 奎尼?。℅uinidine）本品為金雞(jn j)鈉樹皮的生物堿，是奎寧的右旋體第三十九頁，共六十三頁。阻滯INa 降低自律性：對浦肯野纖維作用最強 減慢傳導： 抑制快鈉通道Na+內流0相去極V 傳導單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯消除折返 阻滯IK 3相K+外流APD，延長(ynchng)ERP，消除折返阻滯ICa 2相Ca2+內流負性肌力作用 a類 奎尼丁 藥理作用 第四十頁，共六十三頁?？鼓憠A作用 房室傳導(chundo)室率抗受體作用： 血管擴張，血壓下降第

17、四十一頁，共六十三頁。a類 奎尼丁 臨床(ln chun)應用 為廣譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動、室上性和室性心動過速的轉復和預防。作用迅速、療效顯著，但安全范圍小、不良反應多。對心房纖顫、心房撲動目前雖多采用(ciyng)電轉律法，但奎尼丁仍有應用價值，用于轉律后防止復發(fā)?？鼓憠A作用可增加竇性頻率，加快房室傳導(chundo)，治療房撲、房顫時與地高辛等減慢房室傳導的藥物合用，防止心室率加快第四十二頁，共六十三頁。a類 奎尼丁 不良反應腹瀉是奎尼丁的最常見副作用，“金雞納反應（chichonic reaction）”久用表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀。奎尼丁心

18、臟毒性較為嚴重，中毒濃度可致房室及室內傳導阻滯。由于室內彌漫性傳導阻滯眾多異位(y wi)節(jié)律點發(fā)放沖動增多,引起嚴重心動過速型心律失常暈厥乃至死亡。QT延長，尖端扭轉型心動過速（2-8%）。血壓降低第四十三頁，共六十三頁。b類（輕度阻滯(z zh)鈉通道）基本作用： 輕度(qn d)阻Na+內流，主要促K+外流作用部位：心室肌和浦肯野纖維 用于室性心律失常（窄譜）利多卡因 (lidocaine)苯妥英鈉 (phenytoin sodium)第四十四頁，共六十三頁。利多卡因（Lidocaine）藥理作用 1.降低自律性：浦氏纖維、缺血心肌(xnj)組織異常自律性 促K+外流最大舒張電位自律性

19、阻Na+內流動作電位發(fā)生閾值自律性 2.相對延長ERP 促K+外流復極加快APD 輕度阻Na+內流ERP ERP/APD比值消除折返第四十五頁，共六十三頁。利多卡因（Lidocaine）3.改善傳導性： 治療(zhlio)量：促K+外流致超極化加快傳導 消除單阻消除折返 大劑量：抑制0相鈉內流減慢傳導 單阻變雙阻消除折返第四十六頁，共六十三頁。體內過程：首關消除明顯，常靜脈給藥臨床應用心臟(xnzng)毒性低，起效快，室性心律失常（首選藥），特別是急性心肌梗死所致室性心律失常。對強心苷中毒引發(fā)的心律失常。不良反應： CNS癥狀：眩暈、頭痛、嗜睡、運動失調、感覺 異常等；劑量過大可引起心率減慢、

20、房室傳導阻 滯和低血壓；、度房室傳導阻滯病人禁用。第四十七頁，共六十三頁。 室性心律失常(xn l sh chn)的治療： 25% GS 40 ml 利多卡因100mg Sig：iv . St . 10 % GS 500 ml 利多卡因500mg Sig：ivgtt . （1-4mg/min）第四十八頁，共六十三頁。b類 苯妥英鈉對心肌作用類似lidocaine 。與強心苷競爭Na+ -K+ATP酶，使強心苷從酶中脫下，恢復酶的活性，抑制強心苷中毒(zhng d)所致的遲后除極。第四十九頁，共六十三頁。細胞(xbo)內強心苷正性肌力作用作用機制： (4).強心苷與心肌細胞膜的Na+-K+-AT

21、P酶（強心苷受體）結合;降低酶活性，抑制Na+-K+交換;細胞內Na+增多，Na+-Ca2+交換增強，導致細胞內Ca2+含量升高，加強心肌收縮性。AB細胞外細胞膜K+Na+Na+Ca2+心肌收縮力A：Na+-K+-ATP酶B：Na+/Ca2+交換第五十頁，共六十三頁。b類 苯妥英鈉對心肌作用類似lidocaine 。與強心苷競爭Na+ -K+ATP酶，使強心苷從酶中脫下，恢復酶的活性，抑制強心苷中毒所致的遲后除極。主要(zhyo)用于室性心律失常，特別是強心苷中毒所致室性心律失常（首選）竇性心動過緩及、度房室傳導阻滯者禁用。有致畸作用，孕婦禁用。第五十一頁，共六十三頁。b類 美西律（mexil

22、etine） 1化學結構與利多卡因相似，故其作用與應用均與利多卡因相似2特點： 口服有效，作用維持較持久（68h），常用于維持利多卡因的療效， 對室性心動(xn dn)速型心律失常有效率約5060%，特別對心梗后急性室性心律失常，對利多卡因治療無效者可能有效第五十二頁，共六十三頁。藥理作用 阻滯Na+通道 傳導（心房、心室、浦肯野纖維） 自律性（浦肯野纖維） ERP（亦阻+通道） 阻斷受體和Ca2+通道（輕度(qn d)），可 致哮喘，心動過緩和負性肌力作用 （三）C類藥物：重度阻滯(z zh)Na+通道應用：(廣譜)類似Quinidine。近年報導本類藥可致心律失常，死亡率。普羅(p lu)

23、帕酮（Propafenone）（心律平）12一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。第五十三頁，共六十三頁。類 腎上腺素受體阻斷(z dun)藥普萘洛爾（心得安）基本作用：阻斷受體、鈉、鈣通道，起搏電流。 降低自律性，減慢傳導，延長房室結有效不應期， 能減少兒茶酚胺所致的遲后除極發(fā)生。作用部位：竇房結、房室結臨床應用：1.主要用于室上性心律失常，特別是交感神經(jīng)興奮或兒茶酚胺過多(u du)所致的竇性心動過速（首選）。2.室性心律失常：情緒激動或運動誘發(fā)者效果較好。第五十四頁，共六十三頁。類 延長(ynchng)動作電位時程藥基本作用：阻滯K+通道； 阻滯Na+通道； 阻滯Ca2+通道；

24、阻斷(z dun)、受體作用部位：廣泛代表藥： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛爾（sotalol）第五十五頁，共六十三頁。胺碘酮藥理作用： 1.明顯延長APD和ERP：阻滯K+通道、阻滯Na+ 2.降低自律性：阻滯Na+ 、Ca2+通道、受體 3.減慢傳導：阻滯Na+ 、Ca2+通道 4.松弛血管平滑肌，擴冠脈，減少心肌耗氧： 阻斷 、受體。臨床應用(yngyng)：廣譜、作用強 對室上性和室性心律失常均有效（80以上）。第五十六頁，共六十三頁。胺碘酮不良反應1.心血管反應：竇性心動過緩、房室傳導阻滯、Q-T間期延長2.角膜褐色微粒沉著：長期應用，停藥消退(xiotu)。3.甲狀腺功能紊亂：監(jiān)測血清T3,T4 。4.肺纖維化：定期測肺功能，胸透。定期(dngq)復查ECG Q-T間期0.44秒停藥！第五十七頁，共六十三頁。類：鈣通道阻滯(z zh)藥維拉帕米（verapamil）基本作用：阻滯鈣通道、抑制鉀通道作用部位：竇房結，房室結 1.降低自律性，減少或消除后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動。 2.減慢傳導(chundo)，房室結傳導、ERP，消除折返，能防止心房撲動、心房顫動引起的心室率加快。 3.心肌收縮力，耗氧 4、外周血管擴張，血壓第五十八頁，共六十三頁。類：鈣通道阻滯(z zh)藥維拉帕米（verapamil）應用(yngyng)：