抗動脈粥樣硬化藥課件

1、第27章抗動脈(dngmi)粥樣硬化藥 Antiatherosclerosics Drugs遼寧醫(yī)學院藥理(yol)第一頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥 動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS） 由于動脈內膜積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，動脈管壁增厚變硬、失去彈性(tnxng)和官腔狹窄。動脈(dngmi)粥樣硬化-是心腦血管疾病的主要病理學基礎;-防治動脈(dngmi)粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。第二頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低(jingd)。 心臟供氧血液減少，心臟病發(fā)作 - 大腦供氧血液中斷，腦卒中 - 四肢供氧血液減少，壞

2、疽Critical Areas of AtherosclerosisAS 如何(rh)致病第三頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥高血脂、高血壓、吸煙(x yn)、高血糖等內皮損傷(snshng)Pt聚集、血栓(xushun)形成血漿成分通透性增加單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內膜增生粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機制】第四頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥 病因及影響因素 血脂異常 氧自由基 其他原因有: 高血壓 (冠心病患者中60%70%有高血壓); 吸煙(x yn) (吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者 高1.6

3、倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍); 糖尿病 (主要并發(fā)癥之一); 年齡 (老年人易患); 性別 (男性為冠心病的易患因素)第五頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥血脂 膽固醇（Ch） 甘油三酯（TG） 磷脂(ln zh)（PL）游離脂肪酸（FFA）載脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系統(tǒng)(xtng)（LPs）血漿(xujing)膽固醇酯（CE） TC游離膽固醇（FC）乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血漿中VLDL. IDL. LDL. apoB高于正常值, HDL. apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.第六頁，共三十

4、八頁?？箘用}粥樣硬化藥脂蛋白結構(jigu)甘油三酯（TG）膽固醇（CH） 磷脂(ln zh)（PL）游離脂肪酸（FFA）載脂蛋白（apo) 血脂第七頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥高脂蛋白血癥分型分型脂蛋白變化脂質變化CMTC；TG aLDLTCbVLDL、LDLTC；TGIDL TC；TGVLDL TGCM、VLDL TC；TG第八頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥 動脈粥樣硬化病因、病理復雜，涉及藥物廣, 根據(jù)作用機制不同(b tn)調血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類內皮細胞保護藥抗AS藥物(yow)分類調脂藥物四類型降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖類天然肝素(n s)有前

5、景第九頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥 主降TC、LDL:他汀、樹脂調血脂藥 主降TG、VLDL:貝特、煙酸 降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化劑：普羅布(lu b)考、VitE多烯脂肪酸類:多烯康（海洋生物） 亞油酸、亞麻酸（植物油）粘多糖和多糖類：低分子肝素：伊諾肝素 天然類肝素：硫酸軟骨素第十頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥藥物(yow)：洛伐他?。╨ovastatin） 辛伐他?。╯imvastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 氟伐他?。╢luvastatin）機制：競爭性抑制HMG-CoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶A）還原酶活性主要降低(jingd)TC和LDL的藥物1、HMG-C

6、oA還原酶抑制(yzh)藥（他汀類，statin）第十一頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸MVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇【他汀類】（他汀類，statin）3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-羥-3-甲基戊二酸單酰輔酶(f mi)A第十二頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥【體內過程(guchng)】二羥基庚酸結構（內酯環(huán)或開環(huán)羥基酸）洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿伐他汀口服吸收（%）3060803598tpeak（h）241.22.411.50.612血漿蛋白結合率（%）9595509898肝攝取率（%）70804

7、570排泄途徑：尿（%）10132052糞（%）8560709095t1/2（h）31.91.521.214劑量范圍（mg/d）1080540104020401080食物對生物利用度的影響（%）50030013第十三頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥【藥理作用】1.調血脂作用：HMG-CoA還原酶TC LDL受體的合成代償性地增加，活性增強 繼發(fā)VLDL代謝(dixi)加快，肝合成及釋放VLDL減少 VLDL和TG LDL-CTC TG ；HDL第十四頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥【藥理作用】2. 非調血脂作用：抗動脈粥樣硬化改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性；抑制血管平滑肌細

8、胞（VSMCS）的增殖和遷移，促進VSMCS凋亡；降低血漿(xujing)C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應；抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能；抑制血小扳聚集和提高纖溶活性等；清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用；減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小。第十五頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥【藥理作用】3.腎保護作用：TC抗細胞增殖、抗炎癥(ynzhng)、免疫抑制、抗骨質疏松等作用 第十六頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥【臨床應用】適用TC升高為主的高脂蛋白血癥(a b )，尤其伴LDL升高者。2型糖尿病和腎病綜合癥的高Ch血癥預防心腦血管急性事件（增加斑塊穩(wěn)

9、定性和使斑塊縮?。┮种蒲艹尚涡g后再狹窄，器官移植后的排異反應和治療骨質疏松癥【不良反應】少而輕：胃腸反應、過敏、轉氨酶升高等。橫紋肌溶解癥 是較為(jio wi)嚴重的副反應。第十七頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥常用(chn yn)的他汀類調血脂藥洛伐他汀（lovastatin） 口服吸收后在體內水解成開環(huán)羥酸型呈現(xiàn)活性，對肝有高度選擇性。調血脂作用穩(wěn)定可靠。一般用藥2周呈現(xiàn)明顯效應，46周可達最佳治療效果(xiogu)，呈劑量依賴性。第十八頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥 調血脂作用較洛伐他汀強一倍。升高HDL和Apo AI的作用強于阿伐他汀。 長期應用辛伐他汀在有效調血脂的同時，顯著延

10、緩動脈粥樣硬化病變進展(jnzhn)和病情惡化，減少心臟事件和不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生。辛伐他?。╯imvastatin）第十九頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥普伐他?。╬ravastatin） 能抑制單核巨噬細胞向內皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。普伐他汀能通過抗炎作用減少心血管疾病。研究證實，急性冠脈綜臺征早期應用普伐他汀能迅速改善內皮功能，減少冠脈再狹窄(xizhi)和心血管事件的發(fā)生。第二十頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥氟伐他汀（fluvastatin） 能同時阻斷HMG-CoA還原酶的底物和產物，進而抑制MVA生成膽固醇發(fā)揮調血脂作用。 抑制血小板聚集和改善(gishn)胰島素抵抗。 阿伐

11、他汀（atorvastatin） 與氟伐他汀有相似(xin s)的作用特性和適應證。但是降三酰甘油作用較強，大劑量對純合子家族性高膽固醇血癥也有效。 瑞舒伐他汀（rosuvastatin） 抑制(yzh)HMG-CoA還原酶活性作用最強。第二十一頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥2.膽汁酸結合(jih)樹脂代表(dibio)藥物：考來烯胺（cholestyramine，消膽胺） 考來替泊（colestipol，降膽寧）【藥理作用】 陰離子堿性樹脂，TC和LDL-C1.膽汁酸失活脂類（如Ch）吸收2.膽汁酸重吸收肝內Ch（轉化(zhunhu)為膽汁酸）3.肝細胞表面LDL受體血漿LDLTC4.繼發(fā)

12、HMG-CoA還原酶活性增加與他汀類合用有協(xié)同作用 降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇（10倍）隨糞便排出，促進膽固醇的降解。第二十二頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥LDL-CLDL受體乙酸 膽固醇膽汁酸7羥化酶HMGCoA還原酶腸腔膽固醇結合劑 +膽酸肝臟x膽汁酸結合樹脂的調血脂作用(zuyng)機理第二十三頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥【臨床應用】主要用于a 及b 及家族性雜合子高脂血癥，降低動脈粥樣硬化(ynghu)和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。【不良反應】胃腸反應；轉氨酶;高氯性酸血癥?？紒硐?/p>

13、胺有臭味和刺激性。第二十四頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥貝特類代表藥：吉非貝齊；苯扎貝特；非諾貝特等【藥理作用】 1調血脂作用 血漿TG、TC、VLDL-C、LDL-C、HDL-C 2. 非調血脂作用 抗凝血、抗血栓、抗炎癥 抗動脈粥樣硬化(ynghu)機制：激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR-）【臨床應用】1.原發(fā)性高TG血癥、 型高脂血癥和混合型高脂蛋白癥；2.2型糖尿病的高脂血癥。主要(zhyo)降低TG和VLDL的藥物第二十五頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥煙酸(yn sun)類煙酸（nicotinic acid）為VitB族之一【藥理作用】1.肝臟合成

14、VLDL、TG；2.HDL-C；3.TXA2、PGI2合成?！九R床應用】廣譜，除型外的高脂血癥均有效【不良反應】面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量(jling)見血糖、血尿酸升高(與阿司匹林合用)。第二十六頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥第二節(jié) 抗氧化劑普羅布考（probucol）【 Effects 】血TC和LDL-C，HDL；為最強效脂溶性抗氧化劑之一。 【 Clinical uses 】與其他調血脂藥合用治療(zhlio)高脂血癥 【 Adverse reaction 】少而輕胃腸道不適，偶有高血糖、高尿酸、血小板及Q-T間期延長。氧自由基直接損傷(snshng)血管內皮，產生Ox-LD

15、L對內皮造成損傷和促進泡沫細胞形成，促進AS。第二十七頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥氧化(ynghu)型（ox-LDL）損傷血管內皮，促進單核細胞向內皮黏附并向內皮下轉移；阻止進入內皮下的單核細胞所轉化的巨噬細胞返回血流；巨噬細胞(xbo)可無限制地攝取ox-LDL而成為泡沫細胞(xbo)；促進內皮細胞釋放血小板衍化生長因子等，導致血管平滑肌細胞增殖和遷移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細胞；泡沫細胞的脂質積累形成脂質條紋和斑塊；被損傷的內皮細胞還可導致血小板聚集和血栓形成。第二十八頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥第三節(jié) 多烯脂肪酸類也稱不飽和脂肪酸，分為：1.n-3多烯不飽和脂肪酸: 如20碳

16、5烯酸（EPA）、22碳6烯酸（DHA）和-亞麻酸（-LNA），主要來源于海生動物(dngw)油脂2.n-6單價不飽和脂肪酸：主要來源于植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油），TC、 LDL-C，HDL。第二十九頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥 低分子量肝素（low molecular weight heparin,LMWH）:用于臨床抗血栓形成和預防心肌梗死等天然(tinrn)類肝素：硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）等-類似LMWH，治療缺血性心腦血管疾病第四節(jié) 粘多糖和多糖類 第三十頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥Questions用于防治動脈粥樣硬化的藥物有哪幾類?他汀

17、類藥物的作用點在那里(n li)?有那些藥物?思考題第三十一頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥Thank you!第三十二頁，共三十八頁。抗動脈粥樣硬化藥 脂蛋白（LP）血脂+載脂蛋白（Apo） 溶于血漿(xujing)而運輸和代謝乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（ very-low-density lipoprotein， VLDL）中間密度脂蛋白（ intermediate- density lipoprotein， IDL） 低密度脂蛋白（ low-density lipoprotein， LDL）高密度脂蛋白（ high-density lipoprotein， H

18、DL）第三十三頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥血漿脂蛋白代謝和轉運(zhun yn)途徑： （內源性和外源性代謝途徑）Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways FFA 第三十四頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥 1999年，健康報對他汀有一個代表性的評述：“他汀類藥物的出現(xiàn)是醫(yī)學界里程碑式的重要成果，相當于青霉素對肺炎、風濕病的征服，醫(yī)學界稱之為血脂革命或是他汀革命”。 席卷全球的“他汀風暴”20世紀80年代，橫掃歐美的STATIN STORM“他汀風暴”，引發(fā)了防治心腦血管疾病(jbng)的一場革命，他汀類物質被世界公認為人類有史以來最有效調脂

19、、降壓和防治心腦血管疾病(jbng)的產品，其在醫(yī)學領域的貢獻可與青霉素相提并論：1、腦中風和腦梗塞“對大腦中動脈閉塞的腦梗塞小鼠模型預防性給他汀藥物發(fā)現(xiàn)，腦梗塞面積縮小，抑制了腦血流的減少?！?-美國哈佛大學第三十五頁，共三十八頁?？箘用}粥樣硬化藥2、冠心病和心肌梗塞“許多大型研究已證實他汀類降低心臟病患者死亡率達30%。” -美國心臟學會（AHA）新聞公報（2001.8.30）“他汀類可以(ky)非常顯著地降低心臟病患者患各種心血管病的危險?！?-具有里程碑意義的大型國際冠心病二級預防研究3、心絞痛“顯著降低心絞痛復發(fā)（14%對32%）和住院病死率（3%對14%）。” -國際PTT研究4、降低血脂“使家族性高脂血癥患者平均延長壽命7年。” -日本醫(yī)學論壇報“據(jù)4年臨床觀察4444例患者，服藥組患者的總膽固