貝伐珠單抗生物類似藥和原研藥治療非小細(xì)胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta分析

1、PAGE 16 -貝伐珠單抗生物類似藥和原研藥治療非小細(xì)胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta分析陳海韜楊森森鄧為上楊昌緣陳吉生中圖分類號R979.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼A文章編號1001-0408（2022）08-1003-06DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.17摘要目的比較貝伐珠單抗生物類似藥與貝伐珠單抗原研藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性、安全性和免疫原性，為臨床用藥提供循證參考。方法計算機(jī)檢索PubMed、Embase、WebofScience、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、ClinicalT和中國

2、臨床試驗中心等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫起至2022年9月25日。收集貝伐珠單抗生物類似藥（試驗組）對比貝伐珠單抗原研藥（對照組）用于NSCLC的隨機(jī)對照試驗（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析、敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。結(jié)果共納入11項RCT，合計6596例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總有效率RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22、總不良反應(yīng)發(fā)生率RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率

3、RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38、抗藥抗體陽性率RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41及常見不良反應(yīng)（除嘔吐外）發(fā)生率（P0.05）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果顯示，所得結(jié)果穩(wěn)健。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)論貝伐珠單抗生物類似藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均與貝伐珠單抗原研藥相當(dāng)。關(guān)鍵詞貝伐珠單抗;生物類似藥;原研藥;非小細(xì)胞肺癌;有效性;安全性;免疫原性;Meta分析Meta-analysisofefficacy，safetyandimmunogenicityofbevacizumab

4、biosimilarsandoriginaldrugsforpatientswithnon-smallcelllungcancerCHENHaitao，YANGSensen，DENGWeishang，YANGChangyuan，CHENJisheng（KeySpecialtyofClinicalPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofGuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510080，China）ABSTRACTOBJECTIVETocomparetheefficacy，safetyandimmunogenici

5、tyofbevacizumabbiosimilarsandoriginaldrugsfornon-smallcelllungcancer（NSCLC），andtoprovideevidence-basedreferenceforclinicaluse.METHODSPubMed，Embase，WebofScience，CochraneLibrary，CBM，CNKI，VIP，Wanfangdatabase，ClinicalT，andClinicalTrialCenterofChinaweresearchedfromtheestablishmentofthedatabasetoSeptember

6、25，2022，randomizedcontrolledtrials（RCTs）aboutbevacizumabbiosimilars（trialgroup）versusbevacizumaboriginaldrugs（controlgroup）forNSCLCwerecollected.Afterliteraturescreening，dataextractionandqualityevaluationofincludedRCTswithbiasriskassessmenttoolrecommendedbyCochraneHandbook5.1.0，meta-analysis，sensiti

7、vityanalysisandpublicationbiasanalysiswereperformedbyusingRevMan5.3software.RESULTSAtotalof11RCTswereincluded，involving6596patientsintotal.Meta-analysisshowedthattherewasnostatisticalsignificanceinthedifferenceofoverallresponserateRR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22，thetotalincidenceofadversereactionRR=

8、1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79，theincidenceofsevereadversereactionRR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38，positiverateofanti-drugantibodyRR=1.10，95%CI（0.88，1.36，P=0.41andtheincidenceofcommonadversereactions（exceptforvomiting）among2groups（P0.05）.Thesensitivityanalysisresultsshowedthattheobtainedresultswererobu

9、st.Theresultsofpublicationbiasanalysisshowedthattherewaslittlepossibilityofpublicationbias.CONCLUSIONSTheefficacy，safetyandimmunogenicityofbevacizumabbiosimilarsusedforNSCLCareequivalenttothoseofbevacizumaboriginaldrugs.KEYWORDSbevacizumab;biosimilars;originaldrugs;non-smallcelllungcancer;efficacy;s

10、afety;immunogenicity;meta-analysis貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）單克隆抗體，可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），阻止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF-1受體和VEGF-2受體相互作用，從而抑制血管生成，阻止腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移1。根據(jù)其作用機(jī)制，貝伐珠單抗的臨床應(yīng)用主要集中在由血管生成驅(qū)動的、VEGF高表達(dá)的、預(yù)后較差的或侵襲性更強(qiáng)的實(shí)體瘤中，比如非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）、結(jié)直腸癌（colorect

11、alcancer，CRC）、乳腺癌（breastcancer，BC）等。貝伐珠單抗原研藥（商品名Avastin）分別于2022年2月、2022年1月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）批準(zhǔn)上市。作為抗腫瘤血管生成的代表藥物，該藥現(xiàn)已在全球134個國家上市。貝伐珠單抗是首批抗腫瘤靶向制劑之一，為預(yù)后不良的晚期腫瘤患者提供了有效的治療選擇。1997-2022年，全球有超過37000例患者在臨床試驗中接受了貝伐珠單抗治療，同時估計有超過350萬例NSCLC等惡性腫瘤患

12、者接受了貝伐珠單抗治療，提示該藥是目前臨床應(yīng)用較廣泛、作用特點(diǎn)較明確的血管生成抑制劑2。生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的原研藥具有相似性的治療用生物制品，其在物理、化學(xué)和生物特性方面與原研藥高度相似，僅允許存在不影響臨床安全性和有效性的微小差異3。隨著貝伐珠單抗原研藥的專利到期，國內(nèi)外涌現(xiàn)出一大批貝伐珠單抗生物類似藥，包括俄羅斯的BCD-021、印度的Bevacirel、美國的ABP215、PF06439535和我國的QL1101、IBI305，此外還有相關(guān)產(chǎn)品正處于研究階段。截至2022年2月，全球約有30種貝伐珠單抗生物類似藥開發(fā)、上市，如HLX04、SB8、MYL-

13、1402O、BEVZ92等4，未來這些藥物很可能成為原研藥的經(jīng)濟(jì)替代品。然而，生物類似藥具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整的依賴性強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點(diǎn)，僅能做到與原研藥類似，并不能同仿制藥一樣做到百分百還原5。中國藥品綜合評價指南參考大綱（第二版）指出，藥品的有效性、安全性等評價主要遵循循證醫(yī)學(xué)的方法，必要時需對納入的隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrials，RCT）進(jìn)行Meta分析6，加之目前尚缺乏生物類似藥臨床使用有效性和安全性數(shù)據(jù)的積累7，故有必要采用循證的方法對其進(jìn)行系統(tǒng)評價?；诖?，本研究采用Meta分析的方法比較了貝伐珠單抗生物類似藥與其原研藥

14、治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性，旨在為臨床用藥提供循證參考。1資料與方法1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究類型本研究納入的研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT;語種限定為中文和英文。1.1.2研究對象本研究納入的患者均符合2022年美國癌癥聯(lián)合委員會（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）發(fā)布的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)8，診斷為B、期或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC;性別、種族、國籍均不限;年齡18歲。1.1.3干預(yù)措施試驗組患者給予貝伐珠單抗生物類似藥聯(lián)合卡鉑和紫杉醇;對照組患者給予貝伐珠單抗原研藥聯(lián)合卡鉑和紫杉醇。1.1.4結(jié)局指標(biāo)本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）總有效率（

15、overallresponserate，ORR）;（2）總不良反應(yīng)發(fā)生率;（3）嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（導(dǎo)致死亡、危及生命、需要住院或延長住院時間、持續(xù)或嚴(yán)重喪失能力或嚴(yán)重干擾正常生活、導(dǎo)致出生缺陷，則視為嚴(yán)重不良反應(yīng)）;（4）常見不良反應(yīng)發(fā)生率（參照藥品說明書總結(jié)和分類）;（5）免疫原性，如抗藥抗體（anti-drugantibody，ADA）陽性率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors1.1，RECIST1.1）分為完全緩解（completeresponse，CR）、部分緩解（partialresponse

16、，PR）、疾病進(jìn)展（progressivedisease，PD）和疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD）。CR表示所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）短徑減少至10mm以下;PR表示靶病灶直徑之和較基線水平減少30%;PD表示以整個試驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和增加20%（若基線測量值最小，則以基線值為參照）或滿足直徑之和的絕對值增加5mm（若出現(xiàn)1個或多個新靶病灶也視為PD）;SD表示相關(guān)指標(biāo)未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn);ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)100%9。1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者或干預(yù)措施不符合的臨床研究;（2）

17、缺少療效或安全性結(jié)果的文獻(xiàn);（3）系統(tǒng)綜述或Meta分析、會議摘要、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、信件或評論、病例報告等文獻(xiàn);（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。1.2文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、Embase、WebofScience、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)，同時檢索ClinicalT、中國臨床試驗中心等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“貝伐珠單抗生物類似藥/貝伐單抗生物類似藥”“原研貝伐珠單抗/原研貝伐單抗/安維汀”“非小細(xì)胞肺癌/非鱗狀非小細(xì)胞肺癌”;英文檢索詞為“bevacizumab”“biosimilar”“Avastin”“non-smallcelllungc

18、ancer”“NSCLC”“nonsquamousnon-smallcelllungcancer”。同時，手動檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取相關(guān)研究。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年9月25日。以PubMed為例，檢索式為（“bevacizumab”MeSHTermsOR“bevacizumab”AllFieldsOR“bevacizu-mabs”AllFields）AND（“biosimilarpharmaceuticals”MeSHTermsOR（“biosimilar”AllFieldsAND“pharmaceuticals”AllFields）

19、OR“biosimilarpharmaceuticals”AllFieldsOR“biosimilar”AllFieldsOR“biosimilars”AllFieldsOR“biosimilarity”AllFields）AND（“non-small-cell”AllFieldsAND（“l(fā)ung”MeSHTermsOR“l(fā)ung”AllFields）。1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，具體步驟為：去除重復(fù)文獻(xiàn);閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);閱讀全文，篩選出符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并交叉核對;如遇分歧，則通過內(nèi)部討論或由第三名研究者裁決，最終

20、確定納入的文獻(xiàn)。由兩名研究者按照預(yù)先設(shè)計好的表格，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，具體包括第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗編號/生物類似藥、國家或地區(qū)、臨床試驗分期、患者例數(shù)、年齡、隨訪時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。1.4納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，具體包括隨機(jī)序列的生成、分配序列的隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告結(jié)果、是否存在其他偏倚來源;每個條目分為“低偏倚風(fēng)險”“高偏倚風(fēng)險”“不清楚”10。1.5統(tǒng)計學(xué)方法本研究已在PROSPERO網(wǎng)站（https：/.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）注冊，編號為CRD

21、42022268664。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險比（riskratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示;以Q檢驗和I2檢驗評估研究間的異質(zhì)性;若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P0.1，I250%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。檢驗水準(zhǔn)=0.05。2結(jié)果2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)330篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)11篇11-21，共計患者6596例，其中試驗組3305例、對照組

22、3291例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果所有研究均為RCT，均采用隨機(jī)序列、盲法并隱藏分配序列11-21，但有2項研究對研究者實(shí)施的具體盲法描述不詳15，21;1項研究選擇性報告結(jié)果16，2項研究可能存在選擇性報告結(jié)果的情況11，21;2項研究對結(jié)果評估者實(shí)施的具體盲法描述不詳15，20;所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，但均不清楚是否存在其他偏倚來源11-21。結(jié)果見圖2、圖3。2.3Meta分析結(jié)果2.3.1ORR11項研究報道了患者的ORR11-21，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta

23、分析結(jié)果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.22。2.3.2總不良反應(yīng)發(fā)生率11項報道了患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率11-21，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5因安全性和免疫原性的評估基于安全數(shù)據(jù)集（safetyset，SS），而SS為至少接受1次治療且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際人群，故圖中各研究患者例數(shù)與表1不同，下同。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義RR=1.00，95%CI（0.99，1.01），P=0.79。2.3.3嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生

24、率11項研究報道了患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率11-21，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.81，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義RR=1.04，95%CI（0.96，1.13），P=0.38。2.3.4常見不良反應(yīng)發(fā)生率常見不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、貧血和中性粒細(xì)胞減少等。試驗組患者的嘔吐發(fā)生率顯著高于對照組RR=1.23，95%CI（1.05，1.45），P=0.01，兩組患者其余常見不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。結(jié)果見表2。2.3.5ADA陽性率8項研究報道了患者的ADA陽性率11，

25、13-15，18-21，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的ADA陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義RR=1.10，95%CI（0.88，1.36），P=0.41。2.4敏感性分析分別以O(shè)RR、總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、常見不良反應(yīng)發(fā)生率、ADA陽性率為指標(biāo)，逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，Meta分析結(jié)果均未發(fā)生顯著變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。2.5發(fā)表偏倚分析以O(shè)RR為指標(biāo)繪制倒漏斗圖以進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)分布在倒漏斗圖的兩側(cè)，基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性

26、較小。結(jié)果見圖8（以其余指標(biāo)進(jìn)行的發(fā)表偏倚分析所得結(jié)果類似，故圖略）。3討論貝伐珠單抗是抗腫瘤血管生成靶向藥物，主要靶點(diǎn)是VEGF受體，通過抑制腫瘤血管生成而抑制腫瘤細(xì)胞生長;此外，貝伐珠單抗還可以促進(jìn)腫瘤血管正常化，增加化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度22。該藥是首批獲準(zhǔn)上市的針對NSCLC的靶向治療藥物之一，也是首批幫助該類患者生存期超過1年的化療藥物23。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)均指出，貝伐珠單抗治療NSCLC的療效較好24-25。生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）指出，生物類似藥的研發(fā)采用藥學(xué)、非臨床、臨床評價逐步遞進(jìn)的全證據(jù)方法，以證明其與原研藥的相似性，這是生物類

27、似藥開發(fā)的基礎(chǔ)5。所有獲得各國/各地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的貝伐珠單抗生物類似藥的RCT均觀察到其與原研藥的臨床結(jié)果無顯著差異。然而，考慮到RCT樣本量的計算通常是基于主要療效結(jié)果，故單個臨床試驗對次要療效和安全性的證據(jù)可能不足26。因此，結(jié)合所有可獲得的RCT數(shù)據(jù)，針對主要和次要臨床結(jié)果，充分證明貝伐珠單抗生物類似藥與其原研藥的臨床可比性是尤為重要的。ORR是抗腫瘤生物類似藥比較研究的臨床終點(diǎn)之一，其信息豐富且具有足夠的敏感性26。本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，ORR的敏感性分析結(jié)果與Meta分析結(jié)果基本一致，未發(fā)生反轉(zhuǎn)，同時倒漏斗圖顯示各研究間無明顯發(fā)表

28、偏倚，表明ORR的Meta分析結(jié)果可靠。本研究結(jié)果還顯示，在安全性方面，試驗組患者的嘔吐發(fā)生率顯著高于對照組;而兩組患者其余常見不良反應(yīng)發(fā)生率、總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在免疫原性方面，兩組患者的ADA陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上所述，貝伐珠單抗生物類似藥治療NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均與其原研藥相當(dāng)。本研究的局限性包括：（1）納入研究的隨訪時間不一，導(dǎo)致患者生存結(jié)局指標(biāo)不同，且大多數(shù)研究僅提供了生存期的中位值和區(qū)間值，故難以評估患者總生存期和無進(jìn)展生存期等其他療效指標(biāo);（2）僅納入RCT，其受試者往往經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，具有一定的限制。因此，本

29、研究所得結(jié)論尚需更多真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。參考文獻(xiàn)1SALEEMT，QURASHIH，JAMALIM，etal.Biosimilarsasafuture，promisingsolutionforfinancialtoxicity：areviewwithemphasisonbevacizumabJ.Cureus，2022，12（7）：e9300.2GARCIAJ，HURWITZHI，SANDLERAB，etal.Bevacizumab（Avastin）incancertreatment：areviewof15yearsofclinicalexperienceandfutureoutlookJ.

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