他克莫司(FK506)治療狼瘡性腎炎的循證醫(yī)學(xué)

1、保護(hù)足細(xì)胞功能，早期緩解蛋白尿他克莫司與腎小球疾病內(nèi)容他克莫司簡介他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究他克莫司在腎小球疾病中的用法KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時如何調(diào)整劑量他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率.他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時藥物的相互作用發(fā)展簡史和現(xiàn)狀FK506 研究名Tacrolimus 英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普樂可復(fù) 中文商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發(fā)酵，純化及分離出他克莫司。他克莫司：新一代的免疫抑制劑屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑作用強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10100倍口服后經(jīng)胃腸道吸

2、收，血藥濃度平均達(dá)峰時間12小時主要經(jīng)CYP3A4同工酶代謝生物利用度個體差異大藥物清除半衰期1219小時清除途徑：膽道和糞便Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97FKBP12：FK506結(jié)合蛋白；Calcineurin：鈣調(diào)磷酸酶；Calmodulin：鈣調(diào)蛋白NFAT：活化T細(xì)胞核因子；nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor：IL-2啟動子2009年他克莫司被KDIGO推薦作為腎移植術(shù)后優(yōu)于環(huán)孢素的一線基礎(chǔ)用藥。2009年5月29日FDA正式批準(zhǔn)他克莫

3、司MMF為腎移植術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)用藥方案早期動物實驗顯示他克莫司可以有效治療免疫性腎病文獻(xiàn)作者與年份動物模型主要結(jié)果（與對照組比較）Kobayashi M, et al. 19981膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白及血膽固醇水平顯著下降Nakahama H, et al. 19992膜性腎病大鼠模型( 2w)尿蛋白顯著下降; 腎臟組織學(xué)改善Hamar P, et al. 20013腎小球硬化大鼠模型( 20w) 血清IL-2及TGF-水平顯著下降蛋白尿及腎臟組織學(xué)顯著改善Entani C, et l.19934狼瘡性腎炎小鼠模型(20W) 抗ds-DNA抗體及補(bǔ)體C3顯著改善尿蛋白,腎功能以及組織學(xué)顯著

4、改善Sugiyama M, et l.20045狼瘡性腎炎小鼠模型(8周) 抗ds-DNA抗體滴度顯著下降蛋白尿及組織學(xué)顯著改善存活率顯著上升1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133

5、-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14. 近期的機(jī)制研究顯示：他克莫司可以通過非免疫途徑早期控制蛋白尿NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 20082010 ASN Abstract F-PO1188Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, C

6、hina他克莫司顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋白synaptopodin的表達(dá)他克莫司治療后的IgA腎病患者，鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)下降，而synaptopodin的表達(dá)增加 2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China內(nèi)容他克莫司簡介他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究他克莫司在腎小球疾病中的用法KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時如何調(diào)整劑量他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率.他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時藥物的相互作用他克莫司聯(lián)合激素治療

7、型狼瘡性腎炎(HK)回顧性對照研究：型狼瘡性腎炎治療6個月，隨訪12個月他克莫司組(18例):PredTAC治療6個月轉(zhuǎn)為 AZA 起始劑量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷濃度:3-8ng/mL對照組(19例)：PredCTX或者AZASzeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對照組緩解率（）CR PR15.847.412周緩解率第12周他克莫司與CTx的對照研究-V型狼瘡腎炎他克莫司與CTx對照誘導(dǎo)治療活動性狼瘡性腎炎多中心，隨機(jī)，對照研究：8

8、1例活動性狼瘡性腎炎患者他克莫司組(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml靜脈環(huán)磷酰胺組（n=39）：750 mg/m2 BSA他克莫司與CTx的對照研究-活動性狼瘡腎炎他克莫司組第一個月尿蛋白改善顯著優(yōu)于CTx組 Log統(tǒng)計 P=0.02 平均達(dá)到完全緩解的時間在他克莫司組少于環(huán)磷酰胺組Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.多靶點成功治療V+IV型狼瘡性腎炎(China)前瞻性、開放性、隨機(jī)對照研究40例活檢證實的+型狼瘡性腎炎多靶點治療組（n=20）：他克莫司: 起始劑量4mg/d

9、, 全血谷濃度維持在5-7ng/mL；MMF: 1g/d，分兩次給藥；激素: 甲強(qiáng)龍0.5g/d連沖3天然后改強(qiáng)的松口服環(huán)磷酰胺（CTX）治療組（n=20）：CTX: 每月沖擊一次，首劑0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA）激素: 給藥方案同多靶點組誘導(dǎo)期初定6個月，若未完全緩解則延長至9個月主要療效指標(biāo)：誘導(dǎo)期的完全緩解率Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10*6個月時：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.002*9個月時：

10、兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.003兩組緩解率的比較Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10研究結(jié)果24小時蛋白尿的改變*與基線比較，p1.5ng/mL 6個月Szeto CC, et al. 2008型狼瘡性腎炎 0.1-0.2mg/kg/d3-8ng/mL 6個月Bao H, et al. 2008難治性狼瘡性腎炎 4mg/d5-7ng/mL 6個月血藥濃度監(jiān)測：治療第1個月，每12周監(jiān)測一次；此后，每月監(jiān)測一次內(nèi)容他克莫司簡介他克莫司治

11、療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究他克莫司在腎小球疾病中的用法KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時如何調(diào)整劑量他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率.他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時藥物的相互作用建議他克莫司治療劑量和濃度原發(fā)性腎小球疾?。浩鹗紕┝浚?.05mg/kg/d血藥濃度：4-8ng/ml腎功能受損的患者： 3-6ng/ml狼瘡性腎炎：起始劑量：0.05-0.1mg/kg/d血藥濃度：5-10ng/mlKDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 來自O(shè)hio大學(xué)的brad H教授介紹了2011年卲將發(fā)表的KDIGO針對狼瘡性腎炎的治療指南的草案，CTx和激素仍然是LN的一線治

12、療推薦，其中他克莫司+MMF被建議為III/IV型LN的初始治療選擇之一；對于難治性狼瘡性腎炎，他克莫司也成為應(yīng)該考慮的治療選擇。 內(nèi)容他克莫司簡介他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究他克莫司在腎小球疾病中的用法KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時如何調(diào)整劑量他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率.他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時藥物的相互作用如何用藥,如何調(diào)整NS:0.05mg/d/kg,LN=0.05-0.1mg/d/kg,測血NS:4-8ng/ml,LN:5-10ng/ml調(diào)整劑量: 血藥濃度15ng/ml,PRG減半,一周后測血 SCr升高25%以上并132

13、.6umol/L,PRG減半,一周后測血 并發(fā)高血糖, PRG減半,如血糖恢復(fù)正常,繼續(xù)用PRG,否則停藥. 肝功能損害,心率失常, PRG減半,不能恢復(fù)正常,則停藥. 難治性狼瘡性腎炎多靶點治療前瞻性臨床研究腎臟病與透析腎移植雜志 第16卷 第1期 2007年2月多靶點(62,4mgPRG)CTX(30)PRG(6mg)+激素MMF(2g)+激素胃腸反應(yīng)4.8%36.7%5.7%18.6%GPT/GOT升高4.8%13.3%8.6%0血肌酐上升1.6%08.6%0高血壓17.7%017.10高血糖3.2%011.4%0感染16.1%33.3%14.3%11.6%脫發(fā)9.7%10%14.3%0

14、白細(xì)胞減少8.1%26.7%5.7%2.3%主要副作用:胃腸反應(yīng),GPT/GOT升高,血肌酐上升,高血壓,高血糖,感染,脫發(fā)PRG在腎內(nèi)科應(yīng)用時的復(fù)發(fā)率文獻(xiàn)題目PRG組對照組2/18=11.1%CsA:8/16=50%5/19=26%06/33=18.2%CTX:5/34=14.7%5/12=42%CTX:4/14=29%他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療兒童激素抵抗性FSGS2/20=10%他克莫司vs靜脈環(huán)磷酰胺治療成人激素抵抗性MCD療效比較6/15=40%CTX:1/7=14.3%total26/102=22.2%內(nèi)容他克莫司簡介他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究他克莫司在腎小球疾病中的用法KD

15、IGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時如何調(diào)整劑量他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率.他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時藥物的相互作用他克莫司：新一代的免疫抑制劑藥物動力學(xué)藥物相互作用與普樂可復(fù)的潛在性藥物相互作用是三種不同 因素的結(jié)果 對肝酶系統(tǒng)的作用細(xì)胞色素 P450 3A4. 由于血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的效應(yīng) 由于累積性毒性的效應(yīng)他克莫司：新一代的免疫抑制劑藥物動力學(xué)藥物相互作用抑制/誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 3A4酶系統(tǒng)的藥物，與普樂可復(fù)存在相互作用。 抑制細(xì)胞色素 P450 3A4的藥物可能降低普樂可復(fù)的 代謝，升高血液濃度。 那些誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 3A4的藥

16、物增加普樂可復(fù)的 代謝從而降低血液濃度。使用與普樂可復(fù)相互作用的藥物時，進(jìn)行普樂可復(fù)的血液濃度監(jiān)測以及適當(dāng)劑量調(diào)整都是必要的。細(xì)胞色素P450 3A4的抑制劑細(xì)胞色素P450 3A4的誘導(dǎo)劑普樂可復(fù)代謝普樂可復(fù)血液濃度普樂可復(fù)代謝普樂可復(fù)血液濃度克霉唑氟康唑酮康唑伊曲康唑環(huán)丙沙星紅霉素醋竹桃霉素地爾硫唑尼非地平尼卡地平維拉帕米西米替叮孕二烯酮葡萄柚汁利福平苯巴比妥苯妥因卡馬西平糖皮質(zhì)激素巴比土酸鹽他克莫司：新一代的免疫抑制劑藥物動力學(xué)藥物相互作用藥物相互作用普樂可復(fù)與血漿蛋白質(zhì)強(qiáng)烈結(jié)合，其它也與血漿蛋白質(zhì) 緊密結(jié)合的藥物可能會相互作用： 抗凝藥物 口服抗糖尿病藥物 非類固醇抗炎藥物（NSAID

17、s）他克莫司：新一代的免疫抑制劑藥物動力學(xué)藥物相互作用與普樂可復(fù)合用產(chǎn)生毒性協(xié)同作用的有： 氨基甙類藥物、兩性霉素B、順鉑、環(huán)孢素等 聯(lián)合使用時，對腎臟功能的下降有潛在性協(xié)同作用。 更昔洛韋聯(lián)合使用，有潛在性協(xié)同的神經(jīng)毒性作用。 保鉀利尿劑：高鉀血癥他克莫司：新一代的免疫抑制劑藥物動力學(xué)【藥物相互作用】體內(nèi)觀察：藥物相互作用的臨床資料有限。然而本品在臨床試驗中與大量的藥物聯(lián)合應(yīng)用。據(jù)報道并用的甲強(qiáng)龍可以降低或升高本品的血漿濃度。有報道達(dá)那唑和克霉唑增加本品血藥濃度。在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。與環(huán)孢素A合用：當(dāng)與環(huán)孢素A同時給藥時，本品增加環(huán)孢素A的半衰期。另外，出現(xiàn)

18、協(xié)同/累加的腎毒性。因為這些原因，不推薦本品和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為本品時應(yīng)特別注意。體外資料：像環(huán)孢素A一樣，本品主要由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。尤其，本品對細(xì)胞色素P450 3A4抑制作用廣而強(qiáng)。其它藥物對經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝的他克莫司影響：體外試驗表明，下列藥物可能是本品代謝的潛在抑制劑：溴麥角環(huán)肽、可的松、麥角胺、紅霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、尼伐地平、奧美拉唑、他莫昔芬和異搏定。在體外模型中，沒有觀察到下列藥物對本品代謝有抑制作用：阿司匹林、開博通、西咪替丁、環(huán)丙沙星、二氯芬酸、強(qiáng)力霉素、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧芐啶、萬古霉素。發(fā)現(xiàn)下列藥物有矛盾的結(jié)果，抑制或不影響本品的代謝：二性霉素B、環(huán)孢素A、地爾硫卓、地塞米松和強(qiáng)的松龍。從理論上說，并用下列藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A系統(tǒng)更新從而降低本品的血液濃度：這些藥物包括巴比妥類（如苯巴比妥）、苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。本品對經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝的其它藥物的影響：在人體肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，本品可能是細(xì)胞色素P450 3A4的誘導(dǎo)劑，但比利福平作用弱。相反地，本品抑制可的松和睪丸酮的代謝。由于本品可能干擾類固醇性激素的代