衛(wèi)生毒理學(xué)管理毒理學(xué)

1、 管理毒理學(xué)Regulatory Toxicology衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 一、重大公共衛(wèi)生事件中國上海甲肝暴發(fā)中國山西朔州毒酒事件 中國南京湯山中毒事件 中國河北自溝苯中毒事件日本O-157 事件 印度博帕爾災(zāi)難 德法荷比二惡英事件 英國瘋牛病上海甲肝暴發(fā) 自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例 , 數(shù)日內(nèi)成倍增長 , 截止到當(dāng)年的 3 月 18 日 ,共發(fā)生 29230 例。 山西朔州毒酒事件 1998 年春節(jié)前 , 山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒 , 批發(fā)給外地個體戶。 從 1 月 26 日開始 , 先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名

2、群眾飲假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。 南京湯山中毒事件 2002 年 9 月 14 日 , 南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥 “ 毒鼠強 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料內(nèi) , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。 河北白溝苯中毒事件 2002 年初 , 在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生 產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者, 陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀 , 并有 6 人相繼死亡, 后經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件 。日本 O-157 事件 日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為 “

3、O-157” 大腸桿菌以來 , 日本全國至當(dāng)年 8 月患者 已達 9000 多人。其中 7 人死亡 , 數(shù)百人住院治療 。印度博帕爾災(zāi)難 1984 年 12 月 3 日 , 美國的跨國公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開辦的一家農(nóng)藥廠 , 發(fā)生了一起嚴重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧砭薮?的災(zāi)難。據(jù)報道 , 共有3600多人死于 這次事故。 德法荷比二惡英事件 1999年，比利時、荷蘭、法國、德國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二惡英事件使當(dāng)年比利時損失超過 10 億歐元。 英國瘋牛病 瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記

4、憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯亂甚至死亡。 1997年，英國科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計，在最糟糕的情況下，可能會有1000萬人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)計數(shù)字降為5萬人。 2000年7月，在英國有超過34 000個牧場的 17 萬多頭牛感染了瘋牛病?；瘜W(xué)品安全管理的基本模式 化學(xué)品管理的組織機構(gòu)國際：IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development), IFCS(Inter-governmental Forum on C

5、hemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals)美國：FDA食品，藥品和化妝品 EPA農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物 OSHA工業(yè)化學(xué)物中國：衛(wèi)生部食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑 藥品監(jiān)督管理局藥品 農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥、獸藥 國家環(huán)?？偩汁h(huán)境化學(xué)品 公安部爆炸品 吸煙(每天10支) 1/400全部事故 1/2000開車(16000公里/年) 1/5000全部交通事故 1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動 1/30000自然災(zāi)害 1/50000雷擊 1/1000000 某些日?；顒?/p>

6、和自然事件的估計危險度 活動內(nèi)容 危險度*危險度以一年內(nèi)個體發(fā)生死亡的概率表示 危險度評價 -基本概念危險度安全性；安全性與危險度的區(qū)別可接受危險度實際安全劑量危險度評價 美國社會條件下死亡率增加1/106的活動每日吸煙1.4支 肺癌每日飲酒0.5L 肝硬變每日在煤礦下工作1h 煤塵肺開車旅行240km 車禍飛行9600km 意外事故活 動 死亡原因在紐約市居住2天 大氣污染 危害認定劑量-反應(yīng)關(guān)系評價接觸評定危險度特征分析危險度評價 -基本程序研究 危險度評價 危險度管理有害健康效應(yīng)和對有關(guān)物化學(xué)物接觸的實驗室及現(xiàn)場觀察從高劑量到低劑量及從動物到人外推方法的探討現(xiàn)場測定接觸估計人群表征接觸評

7、定（現(xiàn)在實際的或預(yù)期的接觸情況怎樣？）劑量反應(yīng)關(guān)系評定（劑量和人群有害效應(yīng)發(fā)生的關(guān)系是什么？）危害鑒定（是否引起有害效應(yīng)？）危險度表征（在特定人群中有害效應(yīng)估計的發(fā)生率是多少？）管理機構(gòu)決定及行動綜合評價公共健康、經(jīng)濟、社會、政治等因素選定管理措施可供選擇的管理措施的提出安全性評價 現(xiàn)有的較具代表性的安全性評價程序食品安全性毒理學(xué)評價程序農(nóng)藥毒性試驗方法暫行規(guī)定化妝品安全性毒理學(xué)評價程序和方法中華人民共和國藥品管理法化學(xué)危險品安全管理條例毒理學(xué)安全性評價程序毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作不同階段的毒理學(xué)試驗項目 第一階段-急性毒性試驗和局部毒性試驗 第二階段-蓄積試驗和致突變試驗 第三階段-亞慢性毒性

8、試驗、生殖與發(fā)育毒性試驗和代謝試驗 第四階段-慢性毒性試驗和致癌試驗人群接觸資料第十二章 免疫毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室2004.5主 要 內(nèi) 容概述免疫系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機制 免疫毒性檢測方案 免疫毒性試驗方法與評價 第一節(jié) 概述 免疫毒理學(xué)概念： 免疫毒理學(xué)（immunotoxico1ogy）是毒理學(xué)與免疫學(xué)間的邊緣學(xué)科，也是毒理學(xué)的一個新分支。它主要研究外源化學(xué)物和物理因素對機體免疫系統(tǒng)的有害作用及其機制。免疫毒理學(xué)是在免疫學(xué)和毒理學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，是一門十分年輕的學(xué)科。免疫毒理學(xué)的研究內(nèi)容： 免疫毒性及作用機制研究-采用各種有效的研究手段，從整體、器官、細胞和分子等不同水平研

9、究外源化學(xué)物和物理因素對人和實驗動物的免疫損害，包括免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，并分析其作用機制。 免疫毒性評價的方法學(xué)研究-改進、規(guī)范和完善已有的免疫毒理學(xué)試驗方法，探索更靈敏、特異，更有預(yù)測價值的新方法和更全面合理的試驗組合，提高試驗的可靠性和效能。 免疫毒性的危險度評價-研究適合用于人群危險度評價的免疫毒性試驗的觀察終點，實驗動物和人群免疫毒性的劑量反應(yīng)規(guī)律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危險度水平等。外來化合物對免疫系統(tǒng)作用的特點：反應(yīng)的靈敏性 很多外來化合物對免疫系統(tǒng)造成不良反應(yīng)的劑量往往低于它們的一般毒性作用劑量。反應(yīng)的復(fù)雜性 主要表

10、現(xiàn)在免疫反應(yīng)的雙重性和作用的選擇性。一種外來化合物對機體可產(chǎn)生免疫增強或免疫抑制兩種效應(yīng)，它取決于化學(xué)物質(zhì)劑量大小、進入機體途徑以及檢測時間。 很多外來化合物可選擇性地損傷免疫反應(yīng)的一個方面或是某個免疫細胞的亞類。第二節(jié) 免疫系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機制 免疫抑制外源化學(xué)物免疫抑制的主要表現(xiàn)： 很多外來化合物可對機體的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，包括體液免疫功能和細胞免疫功能，抑制程度取決于接觸的劑量。引起免疫抑制的外源化學(xué)物： 目前研究較充分、結(jié)論比較肯定的有上百種。外源化學(xué)物免疫抑制的機制： 外源化學(xué)物引起免疫抑制的機制并未完全明了，而且不同的外源化學(xué)物可通過不同的機制影響免疫功能，總的來說

11、可以分為直接作用的間接作用兩大類。超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)的類型： 根據(jù)過敏反應(yīng)出現(xiàn)的快慢和抗體是否存在，可將變態(tài)反應(yīng)分為四型：一型是抗原進入機體后，反應(yīng)即刻出現(xiàn)，稱為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；另一型是抗原進入機體后12天反應(yīng)才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，此種類型反應(yīng)與致敏的淋巴細胞有關(guān)。另外還有兩個中間型。1第型：速發(fā)型或反應(yīng)素型 2第 型：細胞毒型或溶細胞型 3第型：免疫復(fù)合物型 4第型：遲發(fā)型或細胞免疫型引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物： 引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物或混合物至少有上百種，可以來自食物、藥物，也可以從職業(yè)或生活環(huán)境中接觸。見表124。外源化學(xué)物超敏反應(yīng)的表現(xiàn)： 職業(yè)接觸外源化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)，最主要的

12、表現(xiàn)為接觸性皮炎和過敏性哮喘。外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機制： 目前關(guān)于外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)機制的研究資料較少，遠不如對免疫抑制機制的認識。外源化學(xué)物獲得抗原性后可以通過上述4種不同的反應(yīng)機制引起各種超敏反應(yīng)。自身免疫 自身免疫是指機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，自身免疫性疾病是因機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病。 自身免疫的表現(xiàn)： 自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)很復(fù)雜，可分為器官特異性和器官非特異性兩大類。自身免疫性疾病以女性為多見，女性的發(fā)病率大約是男性的2.7倍。 引起自身免疫的外源化學(xué)物： 很多能誘發(fā)超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物都可以引起自身免疫，其中許多是藥物。見表125。

13、 外源化學(xué)引起自身免疫的機制： 外源化學(xué)物引起自身免疫的機制尚不清楚。第三節(jié) 免疫毒性檢測方案 美國食品與藥品管理局（FDA）及其藥品評價和研究中心（CDER）于2002年10月正式公布了新藥研究中的免疫毒理學(xué)評價規(guī)范。提出要考慮藥物對免疫系統(tǒng)五個方面的影響，除了免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫外，還有免疫原性（immunogenecity）和不良免疫刺激（adverse immunostimulation）一、免疫抑制：二、免疫原性： 三、超敏反應(yīng)（藥物過敏）：（一）型超敏反應(yīng)：（二） 型和型超敏反應(yīng)：（三）型超敏反應(yīng)：（四）假過敏或類過敏反應(yīng)：四、自身免疫： 五、不良免疫刺激： 第四節(jié) 免疫毒

14、性試驗方法與評價免疫學(xué)方法：（一）免疫病理學(xué)檢查：（二）免疫功能評價：1、NK細胞活性測定：2、巨噬細胞功能試驗3、體液免疫功能評價：4、細胞免疫功能評價：5、宿主抵抗力試驗：檢測細胞因子的方法： 生物學(xué)測定也叫生物活性測定，主要根據(jù)各種細胞因子的不同生物活性檢測， 免疫學(xué)測定是目前使用最為廣泛的方法，主要利用細胞因子蛋白或多肽的抗原性，獲得特異性抗血清或單克隆抗體，利用抗原抗體特異性反應(yīng)的特性，用免疫學(xué)技術(shù)定量檢測細胞因子。其中常用的有酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、放射免疫試驗（RIA）和免疫印跡（Immunoblot）等，尤以ELISA最為常用。 流式細胞儀檢測的基本原理是用熒光標(biāo)記的抗細胞因子抗體標(biāo)記細胞，在流式細胞儀上觀察熒光染色細胞的數(shù)量、比例和熒光強度等。 分子生物學(xué)方法可能比上述其他方法能夠提供更多的信息，更早發(fā)現(xiàn)變化。轉(zhuǎn)基因動物模型： 轉(zhuǎn)基因動物在免疫毒理學(xué)中的應(yīng)用可以為外源化學(xué)物的免疫毒性的檢測和免疫毒作用機制研究提供