2022非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期臨床試驗(yàn)新藥研究進(jìn)展(全文)

1、非酒精性脂肪性肝炎在研期臨床試驗(yàn)新藥研究進(jìn)展（全文）非酒精性脂肪性肝?。ǎ┦鞘澜缟习l(fā)病率最高的慢性肝臟疾病，全球患病率約為。臨床上，單純性肝脂肪變性大多為良性，很少引起肝臟相關(guān)并發(fā)癥，但肝脂肪變性合并代謝異常易引起并發(fā)癥和合并癥，且代謝異常又與非酒精性脂肪性肝炎（）的發(fā)生密切相關(guān)，因此當(dāng)前相關(guān)藥物研發(fā)主要聚焦于，在研新藥余種，其中我國在研新藥余種。全球范圍內(nèi)處于臨床期的新藥現(xiàn)有種（另有種已終止期臨床試驗(yàn)），臨床期（包括臨床期）余種，臨床期種。我國新藥最高在研狀態(tài)為臨床期，共種，其中、為法尼醇受體（）激動劑，為新型磷酸二酯酶抑制劑。目前，全球僅有印度批準(zhǔn)上市首款也是唯一一款治療藥物。的致病機(jī)制復(fù)

2、雜，多種因素共同作用引發(fā)的認(rèn)識受到廣泛認(rèn)可。由于過量飲食攝入和胰島素抵抗，肝臟中脂質(zhì)積聚，代謝處理超負(fù)荷，游離脂肪酸增多，進(jìn)而引起脂質(zhì)沉積，過多的脂肪酸積聚引發(fā)脂肪毒性，誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥損傷線粒體障礙與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。此外，腸道菌群也參與的發(fā)生發(fā)展。因此，的藥物治療靶點(diǎn)多樣，大多針對于糖脂代謝紊亂、炎癥、細(xì)胞凋亡及纖維化，還有改善胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)腸道生物菌群藥物。已上市治療藥物年月，印度藥品管理局批準(zhǔn)用于的治療該適應(yīng)證尚未通過美國食品藥品管理局（）和歐盟藥品管理局的審批。此前，先后個(gè)適應(yīng)證在印度獲批，用于他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常（年月）和型糖尿病（）（年月）的治療。該藥物靶點(diǎn)為過氧化

3、物酶體增殖體激活受體（），是雙重激動劑，以激活受體為主。和屬于核受體，主要參與肝臟、肌肉和心臟等組織的脂肪酸代謝，血漿脂蛋白代謝，以及炎癥反應(yīng)過程。激動劑主要作用是促進(jìn)脂肪酸在線粒體和過氧化物酶體的氧化分解，減少的生成和分泌，以降低血清濃度。同時(shí)，還可降低低密度脂蛋白膽固醇水平，并提升高密度脂蛋白膽固醇水平，一定程度上降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。激動劑主要作用是增加胰島素敏感性，降低血糖和糖化血紅蛋白水平。在臨床前動物實(shí)驗(yàn)中，可顯著降低水平，并有效改善肝脂肪變性、氣球樣變以及小葉炎癥。目前，一項(xiàng)對比、維生素和改善生活方式種治療方案對患者治療效果的期臨床試驗(yàn)（）正在開展中，尚未公布試驗(yàn)結(jié)果。在期臨床試驗(yàn)

4、（）中，相較于安慰劑對照組，治療組、肝脂肪浸潤、胰島素抵抗以及動脈粥樣硬化相關(guān)血脂異常均明顯改善，同時(shí)二?；视土字Ｄ憠A、神經(jīng)酰胺、甘油二酯、膽汁酸等脂毒性物質(zhì)減少，患者代謝異常獲得有效緩解。然而，該試驗(yàn)也提示對肝細(xì)胞損傷和纖維化的治療效用有限，且部分患者體質(zhì)量輕度增加。另一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)觀察對患者血糖、血脂和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果表明，可有效控制患者的血糖、血脂水平，并有效減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)的在研新藥（）是美國公司自主研發(fā)的一種口服小分子制劑，是一種非選擇性受體激動劑，可同時(shí)激活、種受體。在肝臟中高表達(dá)，參與脂質(zhì)與碳水化合物代謝、炎癥反應(yīng)等過程。與相似，均可降低心血

5、管疾病風(fēng)險(xiǎn)，還可促進(jìn)肝糖原的生成和葡萄糖的利用，并可減少肝臟中炎癥因子的表達(dá)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活，改善肝臟中的炎癥反應(yīng)。期臨床試驗(yàn)（）結(jié)果顯示，因其受體的非選擇性，可同時(shí)解決糖脂代謝異常，并抑制炎癥反應(yīng)和纖維化的發(fā)生。該試驗(yàn)以活動評分減少分且纖維化評分未見惡化為主要觀察終點(diǎn)，以組織學(xué)改善情況、血清學(xué)指標(biāo)（血清炎癥標(biāo)志物、葡萄糖代謝和血脂）為次要終點(diǎn)，最終僅治療組達(dá)到主要觀察終點(diǎn)（治療組和安慰劑對照組未達(dá)終點(diǎn)），證實(shí)可在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)進(jìn)展。目前正在進(jìn)行中的期臨床試驗(yàn)（）旨在觀察在合并肝纖維化級患者中的療效，主要終點(diǎn)為進(jìn)程延緩或逆轉(zhuǎn)和肝纖維化改善，次要終點(diǎn)為肝臟組

6、織學(xué)特征改善，肝功能指標(biāo)、糖脂代謝血清學(xué)指標(biāo)改善。是美國公司研制的一種胰島素增敏劑，與第一代胰島素增敏劑噻唑烷二酮具有相似的藥理效果，其作用機(jī)制是與線粒體丙酮酸載體特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)丙酮酸進(jìn)入線粒體，最終達(dá)到改善胰島素抵抗、糖脂代謝，減輕炎癥并改善血清學(xué)指標(biāo)的目的。臨床前動物實(shí)驗(yàn)顯示，可通過促進(jìn)脂質(zhì)氧化分解，減少糖脂合成，抑制肝星狀細(xì)胞活動，以減緩進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)肝纖維化。然而，在期臨床試驗(yàn)（）中，治療組未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，即對肝組織學(xué)改善效果不理想，但在合并肝損傷的患者中，通過非侵入的方式檢測肝損傷和糖代謝，展示出其安全性和潛在的效能。目前一項(xiàng)關(guān)于在合并患者中血糖控制和心血管風(fēng)險(xiǎn)的期臨床試驗(yàn)（）正在

7、進(jìn)行中。（花生四烯基酰胺基膽酸）是以色列公司研制的一種膽酸與花生酸結(jié)合物，主要作用為抑制肝星狀細(xì)胞中硬脂酰輔酶去飽和酶的活性，同時(shí)可誘導(dǎo)受體增加。丙二酰輔酶參與纖維化相關(guān)基因的表達(dá)過程，并調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水平。此外，有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，也通過促進(jìn)通路、抑制通路，以促進(jìn)脂肪酸的氧化及氧化磷酸化，抑制糖脂合成，同時(shí)改善糖代謝，降低糖化血紅蛋白水平。期臨床試驗(yàn)（）證實(shí)，可顯著降低患者肝脂肪含量，但對轉(zhuǎn)氨酶升高和胰島素抵抗改善效果不甚理想。期臨床試驗(yàn)（）結(jié)果顯示，可有效降低肝脂肪浸潤，但治療組（，次與，次）在改善或逆轉(zhuǎn)肝纖維化與進(jìn)展方面與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)于的期臨床試驗(yàn)（）正在進(jìn)行中，旨在評估，次，

8、治療或個(gè)星期后，在患者中的安全性、療效以及治療動力學(xué)，主要終點(diǎn)是肝臟和纖維化的改善程度。（）是美國公司研制的一種口服小分子肝臟靶向甲狀腺激素受體（）激動劑。是肝臟中表達(dá)最多的，可促進(jìn)膽固醇代謝并減少脂肪生成，從而改善患者的脂質(zhì)異常。過高的甲狀腺激素不但可與肝臟中的特異性結(jié)合，還可與結(jié)合，引起心臟和骨骼的不良反應(yīng)。因此，特異性激動劑既能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，又能夠一定程度上避免甲狀腺激素對心臟和骨骼的副作用。關(guān)于的項(xiàng)期臨床試驗(yàn)均證實(shí)其可顯著降低患者的肝脂肪含量，有效降低血液中、水平?；谏鲜鼋Y(jié)果，正在進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)（）旨在觀察治療合并肝纖維化患者個(gè)星期的療效，主要終點(diǎn)是經(jīng)活檢證實(shí)改善且至少評分下降分

9、，不伴有纖維化的惡化；次要終點(diǎn)是纖維化分級下降至少級且不伴有的惡化與水平升高。（司美格魯肽）是丹麥公司研發(fā)的一種以胰高血糖素樣肽受體（）為靶點(diǎn)的長效類似物。是一種腸促胰島素激素，主要參與控制血糖的生理反應(yīng)過程，可有效改善胰島素抵抗，且減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。年，已批準(zhǔn)用于成年。由于胰島素抵抗與脂肪肝的發(fā)病互為因果，該公司隨后考慮將的適應(yīng)證擴(kuò)大至?；仡櫺耘R床研究證實(shí)可降低患者水平，減輕肝臟炎癥反應(yīng)并降低患者體質(zhì)量，但對纖維化程度影響不大。正在進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)（）主要終點(diǎn)是脂肪型肝炎的改善且不伴有肝纖維化的惡化，或肝纖維化的改善且不伴有肝炎的惡化，或首次出現(xiàn)復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間（個(gè)星期）；次要終點(diǎn)是組織

10、學(xué)、糖脂代謝血清學(xué)指標(biāo)和體質(zhì)量改善。是日本公司和美國公司聯(lián)合開發(fā)的一種趨化因子受體（）雙重拮抗劑。該藥最初應(yīng)用于艾滋病的抗病毒治療，后發(fā)現(xiàn)與相似的免疫信號通路，遂將適應(yīng)證擴(kuò)大至。巨噬細(xì)胞可促進(jìn)炎癥發(fā)生、血管新生和肝星狀細(xì)胞的活化，促使和纖維化進(jìn)展；主要由肝星狀細(xì)胞表達(dá)，引起肝纖維化。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在小鼠模型中可有效發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用?；仡櫺耘R床研究顯示，在患者中可有效改善胰島素抵抗、肝臟炎癥和肝纖維化進(jìn)展。期臨床試驗(yàn)（）表明，應(yīng)用治療年后，受試者肝纖維化程度改善，且未惡化的人數(shù)增加了兩倍。接續(xù)開展的期臨床試驗(yàn)（）旨在評估在合并肝纖維化的患者中的療效和安全性，目前該試驗(yàn)已結(jié)束，但相關(guān)結(jié)果尚

11、未公布。（）是美國公司研制的一種半乳糖凝集素（）抑制劑，主要適應(yīng)證是合并肝硬化或晚期肝纖維化。是一種半乳糖苷結(jié)合蛋白，與肝臟的慢性炎癥和纖維化有關(guān)，但其確切作用機(jī)制尚不清楚。基因敲除大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，可激活肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而引起肝纖維化。雖然治療合并晚期肝纖維化的期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，但另一組無食管靜脈曲張患者的亞組分析顯示，應(yīng)用可降低肝靜脈壓力梯度和新生食管靜脈曲張的發(fā)展?；谏鲜鼋Y(jié)果，關(guān)于預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張的有效性和安全性的期臨床試驗(yàn)（）正在進(jìn)行中。奧貝膽酸（）是美國公司研發(fā)的一種激動劑。主要調(diào)控膽汁酸代謝過程，參與膽汁酸的合成和運(yùn)輸，并具備一定的組織特異性。此外，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代

12、謝和抑制肝臟炎癥方面也發(fā)揮著重要作用。年底，被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。年，針對級肝纖維化患者的期臨床試驗(yàn)（）中期（第個(gè)月）分析取得陽性結(jié)果，肝纖維化程度至少改善級且未惡化的患者比例在高劑量組（）達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于治療組患者的不良反應(yīng)（瘙癢癥、肝膽事件以及低密度脂蛋白膽固醇水平升高）情況不理想，因此拒絕批準(zhǔn)用于治療。目前，針對治療的安全性和有效性的期臨床試驗(yàn)（）正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)年完成。（）由法國公司研發(fā)的與同為受體激動劑，其主要靶點(diǎn)為。年，等研究證實(shí)可用于代謝綜合征相關(guān)脂質(zhì)和葡萄糖代謝異常的治療，在降低、空腹血糖，升高，改善胰島素抵抗方面具有顯著效果。隨后，在的期臨床試驗(yàn)（）中，

13、相較于治療組和安慰劑對照組，治療組緩解且肝纖維化未進(jìn)展的患者占比更高。然而遺憾的是，年月，的期臨床試驗(yàn)（）被宣布以失敗告終，有顯著肝纖維化的成年患者應(yīng)用治療周后，未能達(dá)到緩解且纖維化不惡化這一主要終點(diǎn)。目前，針對適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)已終止，其治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。（）是由美國公司研發(fā)的一種口服凋亡信號調(diào)節(jié)激酶（）抑制劑。肝細(xì)胞腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子可通過增強(qiáng)介導(dǎo)的信號通路的激活，促進(jìn)肝脂肪變性，抑制可改善胰島素抵抗和脂肪變性。期臨床試驗(yàn)（）顯示，方案可顯著緩解合并級肝纖維化患者的肝纖維化。然而，期臨床試驗(yàn)（和）分別因錯(cuò)過一級終點(diǎn)和未達(dá)到預(yù)定周臨床終點(diǎn)而終止，即周的單藥（和）治療對引起的橋接纖維化或代償性肝硬化患者無抗纖維化作用。目前，針對適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)已終止，其以糖尿病腎病為適應(yīng)證的期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。小結(jié)與展望目前為止，基于最新的研發(fā)指南，期臨床試驗(yàn)將不再以組織學(xué)改善作為充分的替代終點(diǎn)，而使用傳統(tǒng)審評流程來評估藥物療效。單一靶點(diǎn)的藥物治療收效甚微，或