天然產物化學的全合成市公開課獲獎課件

1、 第3章 天然產物全合成 一.天然產物全合成意義二.天然產物全合成發(fā)展過程三.天然產物全合成實例 第1頁第1頁一天然產物全合成意義 全合成是擬定復雜天然產物準確化學結構直接和有力辦法。全合成意義： (1). 由合成決定結構； 早期研究工作所需，對所推測結構驗證。 (2). 突破天然材料限制； 比如：可松，需用2萬只牛腎上腺作原料才可分離出200mg； 抗癌藥紫杉醇，需11噸紅豆杉樹木(約4800棵樹)才可得紫杉醇1kg。 第2頁第2頁 (3). 處理自然界沒有衍生物； 天然產物為先導，經結構修飾和改造，進而開發(fā)活性更強、毒性更低、理化性質更優(yōu)越、成本更低廉天然產物衍生物或合成代用具。紅霉素羅紅

2、霉素、阿奇霉素、克拉紅霉素，可松醋酸氫化可松、地塞米松、倍他米松、氟輕松等。 (4). 期待發(fā)覺新反應，新理論。 Woodward在維生素B12人工合成過程中，發(fā)覺和總結了協(xié)同反應過程中軌道對稱守恒原則，這一規(guī)律揭示對有機化學理論發(fā)展起了推動作用，對合成有機化學理論和辦法含有深遠指導意義。 第3頁第3頁二. 全合成發(fā)展過程（四位化學家）： Wohler：1827年尿素人工合成。合成歷史開端。 Robinson (1947年諾貝爾化學獎)：有機結構電子理論發(fā)展和逐步完善。19脫品酮(tropanone)全合成。全合成開始。 Woodward (1965年諾貝爾化學獎)：1944年合成了奎寧(qu

3、inine)，1954年全合成馬錢子堿(strychnine)，兩項工作是主要里程碑，1973年又與Eschenmoser合作實現(xiàn)了維生素B12人工合成。復雜結構天然產物全合成 。 Corey (1990年諾貝爾化學獎)：逆合成份析法和合成子概念，為當代合成化學理論和辦法理性化結識和天然產物化學合成廣泛、進一步開展奠定了基礎。第4頁第4頁R. B. Woodward奉獻: (1). 將物理辦法用到有機化學：UV，IR，x-Ray (2). 將反應機理電子理論用于處理結構和合成。 (3). 全合成工作： (A). 能判斷一項任務是否能實現(xiàn)，有細致周到計劃。 (B). 將合成目的放在研究新反應之前

4、。 (C). 先形成一個環(huán)狀體系，以擬定功效團位置和立體化學。 (D). 常選擇一個由天然有機物降解而成中間物作為合成路線中間體。第5頁第5頁 1954年，28步，總產率0.00006% (Woodward)； 1994年，15步，總產率10%(Rawal)。 天然產物種類繁多，化學結構極其多樣、復雜，其合成研究是一項極富挑戰(zhàn)性和摸索性工作，也是最能表達化學家創(chuàng)造性和智慧、靈感研究領域。 半個世紀以來，有機合成在路線設計、辦法和試劑等各方面都取得了巨大進展。馬錢子堿：第6頁第6頁三.合成實例1.Woodward利血平（reserpine）合成路線： 第7頁第7頁第8頁第8頁a.PhH, 回流.

5、 b. Al(Oi-Pr)3,i-PrOH. c. Br2; NaOH, MeOH. d. NBS(aq)H2SO4, 30.e. CrO3/HOAc; Zn/HOAc。f.CH2N2; Ac2O; OsO4, NaClO3, H2O.g. HIO4; CH2N2. h. PhH. i. NaBH4/MeOH. j. POCl3; NaBH4. k. KOH/MeOH; HCl; DCC/Py. l. t-BuCO2H, 二甲苯.m. NaOMe, MeOH, 回流; 3,4,5-(MeO)3C6H2COCl, 吡啶.共十三步第9頁第9頁2.喜樹堿（Camptothecin）合成 喜樹堿（Ca

6、mptothecin，CPT）是從我國特有栱桐科植物喜樹中分離得到一個天然生物堿。CPT及其衍生物由于含有獨特作用機制已經成為最近抗腫瘤藥物研究熱點之一。當前已有3個喜樹堿類衍生物應用于臨床，并有多個衍生物處于臨床研究階段。 1975年，Corey E.J.等人初次以3,4-呋喃二甲酸為起始原料，合成了含有光學活性天然喜樹堿。喜樹堿是我國特有植物喜樹中發(fā)覺含有抗癌活性成份。1966年Wall首先報道從喜樹桿中分離得到喜樹堿，繼Corey E. J.等人之后，1978年我國科學家合成了消旋喜樹堿。第10頁第10頁第11頁第11頁第12頁第12頁1978年，我國學者蔡俊超等合成路線下列：a. K2

7、CO3, DMF, 丙烯酸甲酯; b. HCl, HAc; c. (CH2OH)2; d. (EtO)2CO, NaH, PhCH3; e. C2H5I, NaH, DMF; f. HCl-HAc; g. Ac2O-HAc, H; h. NaNO2; i. CuCl2, DMF, O.第13頁第13頁 在上述合成路線中，B、C、D環(huán)形成都很簡練，合成中心工作是圍繞E環(huán)而展開，其中形成化合物I是該路線關鍵所在，這一步使得20-位碳原子活化，使后面反應能順利地進行，從而形成20-位季碳。這條路線另一個特點是所用試劑都很簡樸，合成中分離辦法主要是重結晶，幾乎不用柱層析，共總產率高達18%。 對喜樹堿進行結構修飾合成其衍生物含有主要主義，當前用于臨