非甾體抗炎藥PPT

1、關(guān)于非甾體抗炎藥第一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 炎癥 機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等第二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗炎藥物的作用 治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病第三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月解熱鎮(zhèn)痛藥除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長(zhǎng)期和大量使用有胃腸道反應(yīng)第四張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月簡(jiǎn) 介 始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第五張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于20

2、22年6月甾體抗炎藥第六張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分 類 吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它第七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物 吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類羥布宗甲酚那酸吲哚美辛布洛芬第八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月羥布宗 Oxyphenbutazone羥基保泰松第九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第十張，PPT共七十

3、七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-安替比林 1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物第十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-氨基比林 在Antipyrine分子中引入二甲氨基受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢第十二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月淘汰-氨基比林 曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等各國(guó)相繼淘汰第十三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-安

4、乃近 在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑第十四張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對(duì)肝臟及血象有不良的影響第十五張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-羥布宗 1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作

5、用小第十六張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 發(fā)現(xiàn)-小結(jié) 氨替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗第十七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月理化性質(zhì) 1，酸性2，鑒別第十八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月酸性 3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第十九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鑒 別 酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與 -萘酚偶合生成橙色沉淀NaNO2 + HCl-萘酚橙色沉淀第二十張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Phenylbutazone的構(gòu)效

6、關(guān)系 第二十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月保泰松的體內(nèi)代謝 第二十二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月甲芬那酸Mefenamic Acid第二十四張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 第二十五張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn) 采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物較Salicylic acid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)第二十六張，PPT共七十

7、七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物電子等排代換 傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等第二十七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Bioisostere A bioisostere is a compound resulting from the exchange of an atom or of a group of atoms with another, broadly similar, atom or group of atoms.The objec

8、tive of a bioisosteric replacement is to create a new compound with similar biological properties to the parent compound. The bioisosteric replacement may be physicochemically or topologically based. 第二十八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求第二十九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu)效關(guān)系 N原子若以O(shè),S

9、,CH2,SO2,NCH3或COCH3置換,活性降低若將氨基移到羧基的對(duì)位或間位,與Salicylic Acid結(jié)構(gòu)相似性降低,活性消失第三十張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Meclofenamic acid的代謝 第三十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月同類藥物 甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第三十二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床作用 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamic acid作用為Mefenamic acid的25倍第三十三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十四張，PPT共七十七頁(yè)

10、，創(chuàng)作于2022年6月吲哚美辛 Indometacin消炎痛第三十五張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）135第三十六張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn) 5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)Serotonin的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高第三十七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年

11、6月發(fā)現(xiàn)對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin 第三十八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報(bào)罷了 沈宗瀛先生第三十九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Indometacin的合成 Ficher法合成吲哚環(huán)第四十張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月理化性質(zhì) 1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)第四十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月酸性 pKa = 4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第四十二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)

12、作于2022年6月水解性 可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH 28時(shí)較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感第四十三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月水解產(chǎn)物的變化 脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第四十四張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鑒別反應(yīng) 本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色水解第四十五張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吸收與代謝 口服吸收迅速23小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（97%）酸性物質(zhì)（pKa=4.5）代謝失活，大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合第四十六張，PP

13、T共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月代 謝 結(jié)合 水解 脫甲基第四十七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作 用 強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol 鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重第四十八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)理 不是對(duì)抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成第四十九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月同類藥物 齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometac

14、in的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低第五十張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸第五十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-(4-異丁基苯基)丙酸*第五十二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-芳基乙酸研究某些植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用第五十三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)-4異丁基苯乙酸苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)第五十四張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)現(xiàn)- Ibuprofen大劑量服4異丁基苯乙酸使谷丙轉(zhuǎn)胺酶升高在a碳原子上引入甲基消炎作用增強(qiáng)毒性降低臨床常用,即Ibup

15、rofen第五十五張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月合 成縮水甘油酯反應(yīng)第五十六張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月理化性質(zhì)酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第五十七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鑒別反應(yīng)異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)第五十八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月代 謝第五十九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)消旋無論服用Ibuprofen的哪種異構(gòu)體,主要代謝產(chǎn)物為S(+)構(gòu)型R(-)體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S(+)體兩種異構(gòu)體生物活性等價(jià)在其他芳基丙酸中也能被觀測(cè)到第六十張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu)效關(guān)系對(duì)位也可以是取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等非共

16、平面間位F、Cl活性增強(qiáng)S構(gòu)型引入甲基或乙基第六十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月同類藥物氟洛芬吲哚洛芬奈普生酮洛芬第六十二張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吡羅昔康Pviroxicam第六十三張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-甲基-4羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第六十四張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用特點(diǎn)抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen強(qiáng)，與Aspirin相似，低于Indomethacin抑制PG的生物合成第六十五張，PPT共七十七

17、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月構(gòu)效關(guān)系可以是芳核或芳雜環(huán)R1為甲基時(shí)活性最強(qiáng)第六十六張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月酸 性第六十七張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月同類藥物舒多昔康依索昔康噻吩昔康美洛昔康第六十八張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，如何能更好的設(shè)計(jì)出理想的非甾體抗炎藥物？ 第六十九張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors） 在 20 世紀(jì) 90 年代，人們發(fā)現(xiàn) COX 存在兩種亞型， COX - 1 和 COX -2。 COX-1 存在于大多

18、數(shù)組織中，其功能是合成前列腺素，來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，也對(duì)胃腸道翻膜起保護(hù)作用。 COX -2 是一個(gè)誘導(dǎo)酶，炎性細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等刺激，導(dǎo)致 COX -2、 mRNA 及相應(yīng)的蛋白快速增加，進(jìn)而引起前列腺素產(chǎn)生增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。 在研究 Cox - 1 、 COX -2 的分布，性質(zhì)與功能的基礎(chǔ)上，人們提出研究選擇性COX-2抑制劑。第七十張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）選擇性環(huán)氧酶-2 抑制劑類非甾類抗炎藥通過抑制環(huán)氧酶（ COX ) ，抑制炎癥部位前列腺素的合成，而產(chǎn)生抗炎作

19、用。由于其胃腸道反應(yīng)的副作用較多，限制了其使用。曾試圖將非甾類抗炎藥的抗炎作用和毒副作用分開，例如作成阿司匹林的前藥，尋找不帶羧基的抗炎藥等，但一直未能取得長(zhǎng)足的進(jìn)步。因?yàn)榭寡姿幰彩箤?duì)胃粘膜有保護(hù)作用的前列腺素的分泌受到抑制，產(chǎn)生了胃腸道反應(yīng)的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行發(fā)生的。不良反應(yīng)為抑制（COX-1）產(chǎn)生，抗炎作用是抑制（COX-2）產(chǎn)生，所以，研究選擇性的COX-2是有意義的。第七十一張，PPT共七十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制劑藥物是DuP607，為先導(dǎo)化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607羅非昔布 Rofecoxib塞利西布Ce