喹諾酮類抗菌藥物合理使用理性思考

1、喹諾酮類抗菌藥物合理使用理性思考呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用指征的演變 莫西沙星治療CAP的新證據(jù)及其意義 如何看待喹諾酮類藥物的附加損害 喹諾酮類藥物應(yīng)用中值得注意的問題 美國CDCPRSP WG R-FQs應(yīng)用指征限于： 1.內(nèi)酰胺類過敏； 2.內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類治療無效； 3.確診PRSP感染（MIC4g/ml）理由：FQs容易耐藥，且多交叉耐藥Heffelfinger JD, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408IDSA 2003年 CAP指南門診治療IDSA 2003年 CAP指南門診治療普通內(nèi)科病房最近未用AB：呼吸喹諾酮， 新大環(huán)內(nèi)酯-內(nèi)酰

2、胺最近用過AB：新大環(huán)內(nèi)酯類 -內(nèi)酰胺， 呼吸喹諾酮IDSA 2003年 CAP指南住院治療ICUIDSA 2003年 CAP指南住院治療不考慮PA考慮PA對-內(nèi)酰胺不過敏-內(nèi)酰胺新大環(huán)/呼吸喹諾酮抗假單胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP抗假單胞ABAG呼吸喹諾酮/大環(huán)內(nèi)酯對-內(nèi)酰胺過敏呼吸喹諾酮克林霉素氨曲南LEV氨曲南莫西沙星/加替沙星AGERS 成人下呼吸道感染治療指南首 選次 選非重癥CAP 青霉素 大環(huán)內(nèi)酯類左氧氟沙星 氨基青霉素 大環(huán)內(nèi)酯類莫西沙星 氨基青霉素/酶抑制劑 大環(huán)內(nèi)酯類 沒有抗假單胞菌活性的2代或3代頭孢 大環(huán)內(nèi)酯類重癥CAP 無假單胞菌感

3、染風(fēng)險 無假單胞菌活性的3代頭孢 +大環(huán)內(nèi)酯類 無假單胞菌活性的3代頭孢 +左氧氟沙星 或 莫西沙星 有假單胞菌感染風(fēng)險 抗假單胞菌的頭孢菌素 或 脲基青霉素/酶抑制劑 或碳青酶烯類 +環(huán)丙沙星Eur Respir J 2005; 26: 11381180國外最新指南推薦意見常用指南介紹患者情況推薦意見IDSA/ATS 2007 CAP門診患者*單用呼吸氟喹諾酮 或 -內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯住院非ICU患者呼吸氟喹諾酮 或 -內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯ICU住院患者呼吸氟喹喏酮 或 -內(nèi)酰胺類+阿齊霉素如合并銅綠假單胞菌感染聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮IDSA/ATS 2005 HAP早發(fā)HAP莫西沙星，環(huán)丙沙

4、星，左氧氟沙星 或頭孢菌素，亞胺培南，氨芐西林/舒巴坦合并銅綠假單胞菌感染遲發(fā)HAP聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮(環(huán)丙沙星)Gold 2007AECOPD急性加重患者-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、第二、三代頭孢菌素類、2003年IDSA 腹腔內(nèi)感染 治療指南復(fù)雜性腹腔感染患者聯(lián)合方案：氟喹諾酮類甲硝唑*既往3月使用過抗菌藥物我國最新指南推薦意見常用指南介紹患者情況部分推薦意見社區(qū)獲得性肺炎指南(2006年)年齡65歲，存在基礎(chǔ)疾病的患者呼吸喹諾酮類醫(yī)院獲得性指南草案(1999)患者入院時不存在、也不處感染潛伏期,而于入院48 h 后在醫(yī)院發(fā)生肺炎的患者輕、中癥HAP : 呼吸氟喹喏酮圍手術(shù)期抗菌藥物

5、治療指南(2006)泌尿外科手術(shù)患者環(huán)丙沙星1st PenicillinPatient Treated 第一例青霉素耐藥報導(dǎo)紅霉素發(fā)現(xiàn)1952年第一例紅霉素耐藥報導(dǎo)Cipro FDA Approved (Bayer)First Levo US Resistantisolate Report肺炎鏈球菌耐藥時間線24yrs15yrs2yrs“莫西沙星被證實可以同時作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II、拓樸異構(gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌功效。因此，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了可用于臨床的、具有雙重靶位作用，耐藥產(chǎn)生低且安全性好的氟喹諾酮類藥物?！盕isher,Heaton等 ，2004 莫西沙星-真正雙重靶位作用的喹諾酮J.M.

6、BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004MIC（multiple of wildstainforQA）cross-resistanceparallel（A-B）dissociated（A-C）1416wildwildwild1st step mutant1st step mutant2nd step mutant2nd step mutant2nd step mutantQAQBQCCMI 2005;11:262交叉耐藥是限制新喹諾酮類臨床使用的主要擔(dān)心和顧慮。 8-甲氧基FQs（莫西、加替）減少耐藥突變的選

7、擇，可以是耐藥分離，而不是平行交叉耐藥，因此可以減少對交叉耐藥的擔(dān)心和顧慮CMI 2005;11:256-280年度報告無莫西沙星耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)：王輝于2007年發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示：莫西沙星對肺炎鏈球菌(包括PRSP)的敏感率為100%加拿大連續(xù)9年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，莫西沙星對呼吸道致病菌耐藥率低莫西沙星對呼吸道致病菌耐藥率低 Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006% Resistant莫西沙星左氧氟沙星社區(qū)獲得性呼吸道感染致病菌藥敏監(jiān)測結(jié)果莫西沙星對肺炎鏈球菌耐藥菌株的敏感率為100抗菌藥物PSSP(N=213)S% MIC范圍PIS

8、P(N=96)S% MIC范圍PRSP(N=102)S% MIC范圍青霉素100 .008 - .0640 .125 - 10 2 - 4阿莫西林/克拉維酸99.5 .008-4 90.6 .008-453.9 .032-8頭孢克洛91.3 .125 -5126.2 .25-5122.9 .5 - 512頭孢丙烯98.2 .032 -3218.8 .064 - 322.9 .064-64頭孢曲松100 .016-187.5 .032-1657.8 .032-32阿奇霉素11.9 .032 -5127.3 .03-5120 2-512左氧氟沙星100 .25-296.9 .5-16100 .5-

9、1莫西沙星100 .064 -0.597.9 .064 2100 0.032-0.25王輝等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志。2007年11月第11期第1243頁-1247頁Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006莫西沙星的使用可能會降低耐藥總體氟喹諾酮使用量 左氧氟沙星使用量 莫西沙星使用量 左氧氟沙星耐藥率 10000/人處方量 耐藥菌株(%)莫西沙星耐藥率 抗菌譜廣，可覆蓋呼吸道感染常見致病菌（包括非典型病原體）對肺炎鏈球菌高度敏感（包括耐藥肺炎鏈球菌）充分的證據(jù)表明單用新呼吸氟喹諾酮較單用大環(huán)內(nèi)酯或頭孢菌素能顯著降低病死率對嚴(yán)重感染，包括

10、肺炎鏈球菌肺炎菌血癥效果明顯。2008 新版 Fishmans 肺病學(xué)寫道：組織濃度高，臨床療效好于藥敏的預(yù)期。Update of Practice Guidelines for the Management of CImmunocompAdults IDSA guidelines .CID.2003指南推薦的理論依據(jù)評 述目前水平下經(jīng)驗性治療是客觀需要和現(xiàn)實的選 擇。要提倡經(jīng)驗性治療和靶向治療的結(jié)合。 藥敏（折點）還不是完全意義上的科學(xué)， 參考或重要參考意義，但畢竟僅是參考。 將藥敏當(dāng)政策、當(dāng)令箭 , 是一種淺薄。Breakpoint setting is still not an exac

11、t science呼吸喹諾酮類藥物應(yīng)用指征的演變 莫西沙星治療CAP的新證據(jù)及其意義 如何看待喹諾酮類藥物的附加損害 喹諾酮類藥物應(yīng)用中值得注意的問題 覆蓋非典型病原體患者死亡率較不覆蓋組死亡率低7PIIPSI III (50%)Cmax 與 ECG x 3服藥后15 min ，第1和第3天Clinical Infectious Diseases 2008; 46:000000莫西沙星治療中重度CAP患者臨床治愈率與對照組相當(dāng)TARGET 研究: 莫西沙星 i.v. 治療 CAP開放的多中心III期試驗 莫西沙星 400 mg 每日一次與阿莫西林/克拉維酸 1.2 g 每日3次 +/- 克拉霉

12、素 500 mg每日2次， 714 天療程 后續(xù)靜脈/口服治療入選標(biāo)準(zhǔn) 門診肺炎患者或入院48小時之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肺炎病人Finch R, et al. AAC 2002;46:1746-54莫西沙星(N = 258)對照(N = 280)95% CI治療轉(zhuǎn)換日(臨床好轉(zhuǎn))239/258 (92.6%)247/280 (88.2%)-隨訪(臨床治愈)216/258 (83.7%)*208/280 (74.3%)* 2.6%; 16.3%可進(jìn)行微生物學(xué)評價的患者(TOC)*60/64 (93.8%)58/71 (81.7%)1.2%; 22.9%可進(jìn)行微生物學(xué)評價的患者(隨訪)*54/64 (84.4%)50/71 (70.4%)0.0%; 27.9%TARGET 研究: 莫西沙星靜脈給藥治療 CAP 有效性 (2)其它有效性數(shù)據(jù) (PP 人群)* includes missing/not evaluable cases; non-responders included in test-of-cure; * test-of-cure = 5-7 days after end of treatment; * days 21-28 after end o