近三諾貝爾生理學或醫(yī)學獎介紹

1、近三諾貝爾生理學或醫(yī)學獎介紹第1頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四 Randy W. Schekman，1948年12月30日出生于美國明尼蘇達州?，F(xiàn)任加州大學伯克利分校分子與細胞生物學系教授。 James E. Rothman，1950年11月3日出生于美國馬薩諸塞州?，F(xiàn)任耶魯大學細胞生物學系主任、Fergus F. Wallace名譽生物醫(yī)學教授。 Thomas C . Sdhof，1955年12月22日出生于德Gottingen。曾任斯坦福大學分子與細胞生理學系教授。2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎第2頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四 2013

2、年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給美國科學家蘭迪謝克曼、詹姆斯羅斯曼以及德國科學家托馬斯聚德霍夫，表彰他們發(fā)現(xiàn)了細胞內的主要運輸系統(tǒng)囊泡運輸?shù)恼{節(jié)機制。背景 隨著檢測技術的進步，一批研究細胞內部生活狀態(tài)的先驅們向人們揭示了細胞內各細胞器是如何組織并劃分功能的。 (1)可分泌的蛋白在內質網(wǎng)的核糖體上生成并運輸至高爾基體。 (2)蛋白質有內在信號指導它們運輸并定位在細胞內。 (3) 可分泌的蛋白是以囊泡的形式從內質網(wǎng)轉運出來。第3頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四 蘭迪謝克曼 應用遺傳學手段來研究釀酒酵母的囊泡運輸和融合。 （1）通過遺傳學篩選鑒定出調節(jié)細胞內物質運輸?shù)幕颍?）通

3、過對分泌過程受阻的突變體進行研究，確定了酵母糖蛋白導出的翻譯后事件的順序以及囊泡是內質網(wǎng)和高爾基體之間物質運輸?shù)闹虚g載體。（3）最重要的是，對其中兩種基因的突變體研究揭示了其在囊泡融合過程中的關鍵作用。 酵母細胞中囊泡運輸過程示意圖第4頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四詹姆斯羅斯曼 發(fā)明了一種離體重組技術，用于解析細胞內囊泡運輸過程，并通過這一技術純化出了囊泡融合過程的關鍵蛋白。(1)利用水皰性口炎病毒研究VSV-G蛋白到達高爾基體的細胞內運輸過程(2)純化出了囊泡運輸?shù)年P鍵蛋白，如NSF、SNAP、SNAREs(3)提出SNARE假說，并通過離體重組技術驗證了SNARE

4、蛋白確實可與細胞膜融合。 囊泡蛋白與膜蛋白特異性結合第5頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四謝克曼和羅斯曼 揭示了囊泡融合的基礎機制，但囊泡融合如何在時間上被精確調控仍然未知。 托馬斯聚德霍夫 通過研究突觸囊泡的快速胞吐作用，發(fā)現(xiàn)這一過程受到細胞內自由鈣離子濃度的嚴格調控。 （1）揭示神經(jīng)元中鈣離子如何調控神經(jīng)遞質的釋放 （2）發(fā)現(xiàn)complexin和synaptoagmin是鈣離子介導的囊泡融合的關鍵蛋白。 腦內信號傳遞過程以及鈣離子調控過程第6頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四應用前景 蘭迪謝克曼、詹姆斯羅斯曼和托馬斯聚德霍夫三人的工作揭示了從酵母

5、到人類的細胞內物質運輸?shù)闹匾獧C制。 （1）囊泡的運輸和融合與許多疾病相關。代謝性疾病如型糖尿病。 （2）編碼囊泡融合過程相關蛋白的基因突變也會引發(fā)疾病。如在某種形式的癲癇中發(fā)現(xiàn)了Munc18-1基因的突變。 因此，蘭迪謝克曼、詹姆斯羅斯曼和托馬斯聚德霍夫三人的發(fā)現(xiàn)揭示了這些疾病的機制并提供了治療手段。第7頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予英國科學家約翰格登和日本科學家山中伸彌，因為在細胞核重新編程研究領域做出的革命性貢獻。背景 人類都是由受精卵發(fā)育而來，發(fā)育初期胚胎中的未成熟細胞分化出所有種類的細胞，在成熟機

6、體內擔負著專門的任務。而教科書上講，這段由未成熟細胞到分化細胞的旅程是單向的。第8頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四格登 就職于英國劍橋大學以他的姓氏命名的研究所格登研究所。格登做了一個劃時代的實驗：將非洲爪蟾卵細胞內不成熟的細胞核移除，然后把非洲爪蟾的成熟腸細胞的細胞核注入其中。（1）首次證實了已分化細胞可通過細胞核移植技術，重新轉化為具有多能性的干細胞（2）開創(chuàng)了一項重要克隆技術的先河體細胞核轉移技術格登的實驗結果只能被當成是一個特殊的現(xiàn)象。威爾穆特證明了分化可逆現(xiàn)象的普遍性，而且讓體細胞克隆成為了一個熱門領域。第9頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星

7、期四 格登和威爾穆特所做的體細胞核移植實驗都沒搞清楚哪些因子參與了細胞轉化。山中伸彌 在日本京都大學和美國加州大學舊金山分校兩地工作。他選擇分析了小鼠胚胎細胞中的轉錄因子。 （1）找到活性較高的轉錄因子 （2）通過逐個試，最終確定4個轉錄因子。第10頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四細胞核重編程方法第11頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四應用前景 自2006年日本科學家山中伸彌等人建立誘導多能干細胞技術以來，干細胞多能性研究一直是國際干細胞研究的熱點和難點，并取得了一系列重大成果。（1）利用誘導多能干細胞成功地在動物體中培育出器官，可用于器官移植，并

8、減少了免疫排斥反應（2）對誘導多能干細胞的各種缺陷可能帶來的安全性問題進行評估，并試圖通過改進誘導技術，獲得高質量的誘導多功能干細胞第12頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予布魯斯巴特勒、朱爾斯霍夫曼和拉爾夫斯坦曼 。魯斯巴特勒、朱爾斯霍夫曼的獲獎理由是“先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)“。拉爾夫斯坦曼的獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)樹枝狀細胞及其在獲得性免疫中的作用”。 背景 人類和其他動物共有兩道防線來防御病原微生物的侵襲，（1）先天性免疫（2）適應性免疫 人體免疫系統(tǒng)的結構逐步被揭示，但先天和獲得性免疫的激活以及先天和獲得性免疫

9、的間的“互動”及調控機制一直撲朔迷離 。第13頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四 一 魯斯巴特勒、朱爾斯霍夫曼發(fā)現(xiàn)先天性免疫傳感器 （1）朱爾斯霍夫曼用細菌或真菌感染攜帶不同基因的果蠅，發(fā)現(xiàn)Toll突變沉默 ，得出結論Toll基因產(chǎn)物參與了病原微生物的傳感，為了防御病原微生物應當激活Toll基因。 （2）魯斯巴特勒通過LPS耐受的小鼠攜帶Toll基因，當Toll樣受體與LPS結合時，可激活導致炎癥反應的信號通路，如果LPS劑量過大，可導致感染性休克 。 得出的結論是當遇到病原微生物時，哺乳動物和果蠅利用相似的分子激活先天性免疫。 至此，先天性免疫傳感器最終被發(fā)現(xiàn) 。第14

10、頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四二 拉爾夫斯坦曼發(fā)現(xiàn)控制獲得性免疫的新型細胞 拉爾夫斯坦曼發(fā)現(xiàn)一種樹突細胞的新型細胞 。他推測樹突細胞在免疫系統(tǒng)中有重要作用 ，并檢測了樹突細胞是否可激活T細胞 。 通過后續(xù)工作證明，樹突細胞這有著激活并調節(jié)適應性免疫系統(tǒng)的本領:會激發(fā)淋巴細胞，從而啟動適應性免疫系統(tǒng)，引起一系列反應，如制造出抗體和“殺手”細胞等“武器”，殺死被感染的細胞以及“入侵者” 。第15頁，共16頁，2022年，5月20日，12點7分，星期四應用前景三位獲獎者的研究成果構成“合力”，揭示免疫反應的激活機制，使人們對免疫系統(tǒng)的理解發(fā)生“革命性變化”。 揭示了人類免疫應答激活的先天和