名以清修利以義制績以勤勉匯通天下 新晉商理念

1、名以清修 利以義制績以勤勉 匯通天下李安平新晉商理念藥品不良反應(yīng)知識(shí)主講：裴 秀堂山西振東集團(tuán)系列培訓(xùn)教材之ZD BJ2420 03 ：山西振東集團(tuán)版權(quán)所有第一部分藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)知識(shí)A、1937年氯苯磺胺，死亡107人。B、氨基比林 粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人。C、非那西丁 腎損害、溶血，死亡500人。D、二碘二乙基錫 腦炎、失明， 死亡110人。E、異丙腎氣霧劑 嚴(yán)重心律失常心衰 死亡3500人。F、反應(yīng)停（沙利度胺）12000多個(gè)致畸胎。G、心得寧 眼皮膚粘膜綜合癥，死亡2251人。1962年發(fā)生的反應(yīng)停（沙利度胺）事件，六年間殃及全球28個(gè)國家，造成12000多個(gè)致畸胎病例；

2、1972年英國德溫波特（Devonport）六起敗血癥死亡事件；日本在20世紀(jì)80年代也發(fā)生了嚴(yán)重的污血案事件，1800多名血友病患者感染了艾滋病。但在原聯(lián)邦德國格侖南制藥廠生產(chǎn)的100%致畸藥一反應(yīng)停（沙利度胺）上市之際，由于美國食品藥品管理 局（Food and Drug Ad ministration,簡(jiǎn)稱FDA）在審查時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥缺乏足夠的臨床資料，因此拒絕進(jìn)口從而使美國避免了這場(chǎng)藥難。這場(chǎng)災(zāi)難性事件的嚴(yán)重后果雖然沒有波及美國，但在美國敲響了警鐘，激起了公眾對(duì)藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)的普遍重視，促使美國開始對(duì)制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。1962年美國FDA制定了世界上第一部GMP。GMP

3、為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。反應(yīng)停造成后果圖片反應(yīng)停造成后果圖片藥品使用管理規(guī)范（GUP）為規(guī)范藥品使用管理，保障人體用藥安全，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例及有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，制定藥品使用管理的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括藥品的采購、儲(chǔ)存、處方調(diào)配、制劑配制、特殊藥品管理、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、安全用藥等的質(zhì)量管理規(guī)范是非常必要的。盡管GUP在我國現(xiàn)正在制定中，尚未正式頒布，但關(guān)于制定GUP的必要性和意義以為人們所認(rèn)識(shí)。北京、深圳等地方已制定了地方性GUP。例如不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（ADR,adverse drug reaction），ADR是指藥品合格藥品在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生

4、理機(jī)能過程中，給與正常劑量、用法的藥品，除治療作用外所發(fā)生的其他不符合用戶藥目的、甚至給病人帶來痛苦的有害反應(yīng)。新藥在進(jìn)入臨床前要經(jīng)過嚴(yán)格的藥理和毒理試驗(yàn)。但由于人與動(dòng)物之間在種屬上、在對(duì)藥物反應(yīng)上存在差異；加之動(dòng)物數(shù)量、種屬有限，所以動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果并不能完全代表人的用藥結(jié)果。據(jù)報(bào)道人體用藥的不良反應(yīng)和動(dòng)物給藥的毒性研究結(jié)果其相關(guān)率僅為5%25%。至少有一半以上的藥物不良反應(yīng)不能通過動(dòng)物試驗(yàn)來預(yù)測(cè)。藥品上市前雖然經(jīng)過多期臨床試驗(yàn)，但這些試驗(yàn)帶有很大的的局限性。一是病例數(shù)較少；二是新藥上市臨床試驗(yàn)療程短；三是新藥臨床試驗(yàn)的對(duì)象均經(jīng)過嚴(yán)格篩選，不能完全代表所有人群對(duì)藥物的反應(yīng)；全世界每年死亡病例約

5、有5%系A(chǔ)DR所致。中國ADR每年死亡人數(shù)接近唐山大地震遇難人數(shù)（24萬）。 ADR的嚴(yán)重性和危害性使它成為藥品上市后評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度對(duì)ADR的收集、報(bào)告、監(jiān)測(cè)、管理等方面都做了明確的規(guī)定。另外現(xiàn)臨床不合理用藥普遍存在。據(jù)WHO調(diào)查表明，全世界三分之一死亡病例的死因不是疾病本身，而是不合理用藥。因此藥品上市不是意味著對(duì)其臨床評(píng)價(jià)的結(jié)束，而是上市后評(píng)價(jià)的開始。藥品上市后的再評(píng)價(jià)，既可以為藥品監(jiān)督管理部門制定政策提供科學(xué)依據(jù)，提高臨床藥品的治療水平；又可以為最佳藥物療法提供咨詢，指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥。 治療作用 符合用 藥目的或能達(dá)到治病防病效果的作 用。 引起機(jī)體生理、生化

6、功能或形態(tài)發(fā)生變化。不良反應(yīng)（ADR） 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用 藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 幾乎所有藥物都可引起不良反應(yīng)，只是反應(yīng)的程度和頻率有所不同。不良反應(yīng) 人類健康的四大殺手：心臟病、癌癥、中風(fēng)、藥品不良反應(yīng)。 不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。不良事件（ADE）adverse dng event 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件或經(jīng)歷，該事件/經(jīng)歷并非一定與該藥有因果關(guān)系。 藥源性疾?。―ID） Drug Lndced Disesuse 藥品不良反應(yīng)造成機(jī)體組織、器官、持續(xù)功能性損害，引起一系列臨床癥狀和體征。還包括超量、誤服和錯(cuò)用藥物所致的疾病。 實(shí)質(zhì)：藥物不

7、良反應(yīng)的結(jié)果。藥品不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)狀 ADR程度分級(jí)（severitg） 輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。 中度：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。 重度：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撒藥或做緊急處理。不良反應(yīng)發(fā)生頻率描 術(shù) 發(fā)生頻率很常見（vevgcommon） 10%常見（commonfrequent） 1%并10%不常見 偶見（uncommon infrequent） 0.1%并1%罕見（rare） 0.01%并1%極罕見（verg rare） 0.01%第二部分藥物不良反應(yīng)的分類藥物不良反應(yīng)分類（一） 不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系 與藥物劑

8、量有關(guān)（A型反應(yīng)） 特點(diǎn) 可預(yù)測(cè)調(diào)整劑量可防止。 與藥物劑量無關(guān)（B型反應(yīng)） 特點(diǎn) 不可預(yù)測(cè)由病 人的敏感性增高所引起。 副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、依賴性、停藥反應(yīng)與劑量有關(guān)。 變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)與劑量無關(guān)。A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)與劑量有關(guān) 與劑量無關(guān)反應(yīng)性質(zhì) 定量 定性可預(yù)見性 可 不可發(fā)生率 高 低死亡率 低 高肝臟或腎臟功能障礙 毒性增加 不影響預(yù)防 調(diào)整劑量 避免用藥治療 調(diào)整劑量 停止用藥1、副作用 一、藥物在治療劑量時(shí)引起的與治療目的無關(guān)的作用，給治病人帶來的不適或痛苦，多半是可以恢復(fù)的功能性變化。 二、藥理學(xué)基礎(chǔ)、藥物作用的選擇性低，因作用涉及多個(gè)器官當(dāng)某一效應(yīng)用作治療

9、目的時(shí)，其它效應(yīng)成為副作用。 三、是藥物本身固有的、可以預(yù)料難以避免。 四、伴隨治療作用時(shí)出現(xiàn)。 五、有些副作用可采用聯(lián)合用藥加工以糾正。2、毒性反應(yīng) 一、藥物劑量過大，療程過長而致藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的嚴(yán)重危害性反應(yīng)。 二、本質(zhì)上是藥理效應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)和延續(xù)。 三、一般較嚴(yán)重，危害大甚至可危及生命。 四、可以預(yù)測(cè)不應(yīng)該發(fā)生應(yīng)發(fā)盡力避免 五、肝腎功能減退時(shí)更易發(fā)生（蓄積）。 六、急性中毒 七、慢性中毒 八、特殊毒性、后遺效應(yīng) 一、指停藥后,血藥濃度己降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng). 二、感冒藥暈暈欲睡抑制中樞神經(jīng). 三、后遺效應(yīng)的性質(zhì)與初始效應(yīng)可以相同也可不同. 劑量 最小有效量（閾劑量或閾

10、濃度）出現(xiàn)療效所需的最小劑量。劑量最小有效量（閾劑量或閾濃度）出現(xiàn)療效所需的最小劑量。4、停藥反應(yīng)指長期用 藥突然停藥后，原有疾病加劇也稱反跳現(xiàn)象藥物長期使用，參與了機(jī)體的代謝和調(diào)節(jié)、依賴性 一、反復(fù)使用某種藥物后，如果停藥后可出現(xiàn)一系列的癥侯群，從而病人強(qiáng)烈要求繼續(xù)服用以避免因停藥而引起的不適，這種現(xiàn)象稱藥物依賴性。 二、為追求欣快感或避免斷藥所致的不適。 三、苯巴比妥用 地西泮取代。6、變態(tài)反應(yīng) 又稱過敏反應(yīng) 眼斂下水腫?？咕鷥?yōu) 阿斯匹林哮喘藥物引起的免疫反應(yīng)。 反應(yīng)性質(zhì)與藥物的藥理作用劑量大小無關(guān)，而與病 人的特異質(zhì)有關(guān)。 不易預(yù)知藥理指抗藥無效。7、特異質(zhì)反應(yīng) 一、由于先天遺傳異常所致

11、患者對(duì)藥物產(chǎn)生的遺傳異常反應(yīng)。反應(yīng)性質(zhì)也可能與常 人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比例。 二、磺胺類藥 溶血性貧血 G6PD 紅細(xì)胞破烈變成球形沒有能量 三、第二次世界大戰(zhàn)死在醫(yī)院應(yīng)用磺胺類藥，大出血。8、藥劑反應(yīng)一、指某些藥物在藥劑使用時(shí)，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)較為強(qiáng)烈。二、機(jī)體對(duì)藥物作用尚未適應(yīng)。三、只發(fā)生在用藥最初階段多為一過性。四、平臥2小時(shí)用 用藥初期五、因服藥品引起以下?lián)p害情形之一。六、引起死亡七、致癌、致畸、致出生缺陷八、對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w疾病或顯著的傷殘。九、對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷。十、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長。WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類不良事件信號(hào)不

12、良反應(yīng)副反應(yīng)意外不良反應(yīng)信號(hào)信號(hào)是指關(guān)于一種不良事件與某一藥物間可能存在的因果關(guān)系的報(bào)道信息。 旱期預(yù)警作用 密切關(guān)注信號(hào)強(qiáng)度的變化。 ADE ADR DID第三部分藥源性疾病藥源性疾病的原因?qū)W基礎(chǔ)病 人反應(yīng)先天性異常獲得性異常藥物因素藥物相互作用間接反應(yīng)（一）病人反應(yīng)先天性疾病 一、變態(tài)反應(yīng) 各種變態(tài)反應(yīng)類型都可見到藥物或其代謝產(chǎn)物。藥物為蛋白質(zhì)參與加強(qiáng)自身抗源和抗體反應(yīng)引起自身抗體的合成。 林可霉素反應(yīng) 生產(chǎn)中有引起抗體 二、遺傳因素決定的不良反應(yīng) 藥物代謝受遺傳因素的控制則十分明顯；代謝速率的個(gè)體差異；代謝產(chǎn)物的個(gè)體差異；藥物正常作用的過分反應(yīng)；藥物產(chǎn)生新的作用；遺傳性還原代謝異常。（二

13、）獲得性異常1、肝臟疾患 可降低某些主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物的代謝引起血漿藥物濃度升高導(dǎo)致不良反應(yīng)。 2、腎臟疾患 降低主要經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的清除，引起血漿藥物濃度升高導(dǎo)致不良反應(yīng)。3、年齡與性別極性和脂溶性藥物受體重和脂肪組織影響老年脂肪多 新生兒體液少脂肪少新生兒和老年肝臟代謝和腎排泄某些藥物的能力均是減少的ADR發(fā)生率女性高于男性50%（三）藥物因素 1、劑量 確定合適劑量對(duì)預(yù)防ADR特別重要 太低治療失敗 太高甚至中毒 藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)治療指數(shù) LD50與ED50比值 藥物的半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）的比值，代表藥物的安全性，此數(shù)值越大越安全。

14、 2、給藥途徑 靜脈給藥剌激的藥物可導(dǎo)致血管外局部組織廣泛壞死。預(yù)防低濃度 注射速度慢 口服劑量和靜脈給藥劑量完全不同 3、療程 藥物療程超過需要時(shí)間易致ADR；抗生素耐藥菌株過度生長或真菌感染；氮二作類催眠藥長期使用失眠；激素長期使用抑制腎上腺繼發(fā)反應(yīng)。制劑藥物的質(zhì)量雜質(zhì)污染；劑型的影響制造工藝不同；每種藥物都有與其相適應(yīng)的劑型；賦形劑對(duì)敏感的個(gè)體產(chǎn)生過敏如酒石酸；藥物的相互作用代謝途徑或者作用部相同的藥物合用合用藥物分類合用藥物種類 ADR發(fā)生率5種以下 4.2%610種 7.4%1115種 24.2%1620種 40%20種 45%不推薦聯(lián)合應(yīng)用 2種以上，必須除外第四部分ADR與DID

15、的評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)至今仍無統(tǒng)一的國際評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)總體判斷判斷過程簡(jiǎn)單重現(xiàn)性差衡量標(biāo)準(zhǔn)不一致標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)主流評(píng)價(jià)方法 目前仍在使用ADR相關(guān)因素 對(duì)問題的原因回 答計(jì)以不同的分值設(shè)置相關(guān)問題 根據(jù)所得總分評(píng) 出ADR與藥物的相關(guān)程度不良反應(yīng)的可能度肯定很可能可能條件的可疑的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)通常包括的問題ADR與用藥的時(shí)間關(guān)系有否引起ADR的其他因素有否類似反應(yīng)的措施撤藥反應(yīng)激發(fā)反應(yīng)我國衛(wèi)生部ADR中心推薦的評(píng)分法開始用藥的時(shí)間和不良反應(yīng)出現(xiàn)問題有無合理的先后關(guān)系。所懷疑的ADR是否符合該藥品已知ADR的類型所懷疑的ADR是否可用，并用藥的作用病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋停藥或減量后反應(yīng)是

16、否減輕或消失。再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。判定藥物與ADR的關(guān)系肯定 + + - +很可能 + + - +可能 + + - +懷疑 - - + +不可疑 - - + +藥品不良反應(yīng)的診斷主要問題：正確確定因果關(guān)系主要依據(jù)是否以前對(duì)這種反應(yīng)有結(jié)論性的報(bào)告。是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后（時(shí)序性）撤藥試驗(yàn)不良反應(yīng)是否改善再次使用被懷疑的藥物是否有激惹現(xiàn)象是否有藥物以外的可疑因素。應(yīng)用可疑劑后這種反應(yīng)是仍然發(fā)生。是否從體液檢測(cè)到了引起毒性藥物。不良反應(yīng)發(fā)生與藥物劑量之間關(guān)系。以前是否用同一種藥物或相似藥物之后有相同。反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實(shí)。實(shí)行監(jiān)測(cè)制度的原因臨床毒理學(xué)的局限性；人體臨

17、床用藥的ADR和藥品動(dòng)物毒性研究的相關(guān)率不及2.5%；病例太少；研究時(shí)間太短；試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍太窄；用藥對(duì)象條件控制太嚴(yán)；監(jiān)測(cè)工作的目的和意義防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生蔓延和重演為上市后藥品的評(píng)價(jià)監(jiān)督提供依據(jù)促進(jìn)臨床合理用藥為遴選整頓和淘汰藥品提供依據(jù)促進(jìn)新藥的研制開發(fā)藥物臨床試驗(yàn)四個(gè)階段通常包括期、期、期、期。期臨床研究受試對(duì)象是少量（10100例）正常健康自愿者，通常為男性。目的是觀察藥物在人體內(nèi)的作用機(jī)制，確認(rèn)藥物在人體的代謝、藥效和安全性。期臨床研究受試對(duì)象是少量（25100例）標(biāo)靶病人。目的是觀察最大耐受劑量以下的劑量范圍，找出最佳療效、沒有或可接受的副作用的相應(yīng)的劑量范圍進(jìn)而確定最佳治療劑量，以及評(píng)價(jià)效果期臨床研究受試對(duì)象是大量（至少20003000例）臨床病人。目的是確定藥物的有效性、安全性、收益和危害比率。 期臨床研究受試對(duì)象是大量臨床 病人。目的是進(jìn)