抗糖尿病藥講稿

1、關(guān)于抗糖尿病藥第一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月掌握口服降血糖藥的分類及代表藥物；鹽酸二甲雙胍、格列本脲的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成、代謝化學(xué)和用途；瑞格列奈的結(jié)構(gòu)和用途。熟悉甲苯磺丁脲、吡格列酮、格列美脲、格列齊特、米格列奈、西他列汀、阿卡波糖、卡格列凈的結(jié)構(gòu)、化學(xué)特性和用途；熟悉DPP-4抑制劑和GLP-1激動劑的研究概況。了解胰島素及其類似物的化學(xué)特征；SGLT-2抑制劑的研究概況。學(xué)習(xí)目標(biāo)第二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）嚴(yán)重威脅人類健康的第三大疾病。目前全球糖尿病患者超過3.7億，發(fā)病率逐年遞增。由胰島素不足或靶細(xì)胞

2、對胰島素敏感性降低而引起的一種內(nèi)分泌疾病，以糖代謝紊亂為主，繼發(fā)脂肪、水、電解質(zhì)的代謝障礙。主要標(biāo)志為高血糖，可導(dǎo)致失明、心腦血管疾病、腎功能衰竭等多種并發(fā)癥。目前尚無有效的藥物或手段治愈，只能控制血糖到一定范圍，降低糖尿病并發(fā)癥。第三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病分類及特點糖尿病分為胰島素依賴型（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）即1型糖尿病。非胰島素依賴型（noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）即2型糖尿病。IDDM多發(fā)生于青少年，由于體內(nèi)胰島細(xì)胞受損，使血漿中的胰島素水平

3、降低，引發(fā)的高血糖、-酮酸中毒及代謝紊亂等癥狀，主要用胰島素及其類似物治療。NIDDM多發(fā)生于成年人，占我國糖尿病患病的93.7%，由胰島素抵抗引起的胰島素耐受性疾病，與遺傳有關(guān)，亦可由肥胖、飲食不當(dāng)?shù)纫l(fā)，主要用口服降糖藥治療，亦可配合胰島素等使用。第四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗糖尿病藥物的分類胰島素及其類似物 口服降糖藥物 胰島素增敏劑 雙胍類降糖藥 噻唑烷二酮類降糖藥 新型PPAR/雙重激動劑 胰島素分泌促進(jìn)劑 K+-ATP抑制劑磺酰脲類降糖藥/非磺酰脲類降糖藥胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）激動劑二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制劑 -葡萄糖苷酶抑制劑鈉-葡萄糖同向

4、轉(zhuǎn)運體-2（SGLT-2）抑制劑第五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、胰島素（insulin）多肽類激素，由51個氨基酸殘基排列成A、B兩條肽鏈。由胰島細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)，如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。1型糖尿病患者的首選藥物。第一節(jié) 胰島素及其類似物第六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素 理化性質(zhì)人胰島素為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭、無味。結(jié)晶mp.233，在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶，在酸或堿溶液中易溶。在中性pH條件下，多以六聚體形式存在。當(dāng)被吸收且濃度降低到生理水平時就分解成單體，單體是其生物活性形式。具有蛋白質(zhì)的兩性，

5、在微酸性（pH2.53.5）中穩(wěn)定，在堿性溶液中及遇熱時不穩(wěn)定。具有化學(xué)不穩(wěn)定性。第七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素作用機制分子較大，不易進(jìn)入靶細(xì)胞而只作用于膜受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶，增強磷酸二酯酶的作用，減少ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，同時加速cAMP的分解。使細(xì)胞膜的通透性增加，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖原合成，起調(diào)節(jié)糖代謝的作用.促進(jìn)脂肪細(xì)胞中6-磷酸葡萄糖的生成，使乙酰輔酶A增加，有利于脂肪合成，通過促進(jìn)氨基酸的活化，增進(jìn)蛋白質(zhì)合成。第八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素種類及制備不同種族動物的胰島素分子中的氨基酸種類、性質(zhì)不同，其中以豬

6、和人的胰島素最為相似。臨床上主要使用豬胰島素，但其結(jié)構(gòu)差異及夾雜著來自胰臟中的其他多肽成分，會使某些病人產(chǎn)生免疫反應(yīng)及副作用。一些國家的藥典已將多肽雜質(zhì)列為檢查項目，允許含量限定在很低的限度內(nèi)，稱為高純度胰島素，其免疫反應(yīng)顯著減少?；蚬こ讨亟M或半合成法制得的人胰島素已用于臨床。第九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一種胰島素注射裝置。分一次性胰島素筆和可重復(fù)使用的胰島素筆。目前我國使用較多的是30R預(yù)混胰島素。注射劑量準(zhǔn)確、操作簡單、攜帶方便等，特別適用于糖尿病患者在家中自我注射。知識鏈接胰島素筆第十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素藥理作用及不良反應(yīng)通過增加葡萄糖的利

7、用、加速其酵解、抑制糖異生和糖原分解來降低血糖。對胰島細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗加重的2型糖尿病患者，當(dāng)糖化血紅蛋白（HbA1c）水平不能達(dá)標(biāo)時，應(yīng)立即啟用胰島素與口服降糖藥聯(lián)合治療?？梢l(fā)應(yīng)激反應(yīng)。不良反應(yīng)主要有低血糖引起心動過速、眩暈、脂肪代謝障礙等癥狀及過敏反應(yīng)。第十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 二、胰島素類似物通常采用基因重組技術(shù)，更換普通胰島素的某個氨基酸或 增加一些氨基酸，使其吸收速度發(fā)生變化。按起效快慢、達(dá)峰時間及作用持續(xù)時間長短的不同，分為超短效、短效、長效和超長效胰島素。按給藥方式的不同，分注射胰島素和深入鼻孔的可吸入胰島素。不良反應(yīng)主要有低血糖、過敏反應(yīng)、皮下

8、脂肪萎縮及耐受性。第十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月分類藥物名稱 化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理作用特點超短效胰島素 谷賴胰島素B3位的谷氨酰胺被賴氨酸取代，B26的賴氨酸被谷氨酸取代 餐前15-20分鐘、皮下或靜脈注射，短效，用于控制餐時高血糖。 門冬胰島素B28脯氨酸由門冬氨酸取代本品于餐前30分鐘注射，控制餐后血糖；與胰島素合用控制晚間或晨起血糖。 賴脯胰島素B28脯氨酸和B29的賴氨酸的順序交換本品吸收較人胰島素快3倍，超短效，餐前注射即可。短效胰島素 普通胰島素動物或人胰島素 用于控制餐后高血糖。人胰島素是唯一可靜脈注射的胰島素制劑，只在急癥時使用。 長效胰島素 甘精胰島素A21門冬酰氨

9、被甘氨酸取代，B30的蘇氨酸后加2個精氨酸 1-2小時起效，作用24小時，一日給藥1次，可與短效胰島素或口服降血糖藥合用，適于 中 度 糖 尿 病 患者。 地特胰島素B29賴氨酸與肉豆蔻酸結(jié)合皮下注射吸收緩慢，與清蛋白結(jié)合率為99%，血漿濃度變化小，用于兒童或需控制胰島素水平的成年患者。低精蛋白鋅胰島素高精純度豬或牛胰島素的中性溶液本品30分鐘起效，可維持8小時，與長效胰島素合用可更好的控制血糖。超長效胰島素 德谷胰島素B29賴氨酸上引入十六烷二酸，生成多六聚體，使緩慢釋放90分鐘起效，作用時間大于24小時，用于1型和2型糖尿病的治療，較小劑量即可起效。 可吸入胰島素 Exubera通過特殊給

10、藥系統(tǒng)和緩慢精細(xì)吸入方式將藥物粉劑送到肺部 適用于口服降血糖藥療效不佳的1型和2型 糖 尿 病 患者，飯前給藥，可引起可逆性的肺功能降低。 臨床常見的胰島素類似物第十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月又稱胰島淀粉樣多肽。一種在飯后隨胰腺細(xì)胞進(jìn)入血液的小肽激素。普蘭林肽（pramlintide）是穩(wěn)定的內(nèi)源性胰淀素非聚合異構(gòu)體，可增加內(nèi)源性胰淀素，減緩胃排空，抑制胰高血糖素分泌，降低餐后血糖、血漿乳酸和血清胰島素，適用于1型和2型糖尿病的輔助治療，對2型糖尿病患者降低血糖和減肥的作用更顯著。具有水溶性，耐受性好，不良反應(yīng)少。但與胰島素合用會增加誘發(fā)嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險，尤其對1型糖尿病患者

11、。知識鏈接胰淀素（amylin）第十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 胰島素增敏劑 第二節(jié) 口服降糖藥 胰島素分泌促進(jìn)劑-葡萄糖苷酶（-glucosidase ）抑制劑鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運體-2（SGLT-2）抑制劑第十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月改善胰島素敏感性是2型糖尿病治療的一個重要環(huán)節(jié)。胰島素增敏劑是過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisome proliferator activated receptors，PPAR）的激動劑，可提高胰島素受體的敏感性。促進(jìn)對葡萄糖的利用。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可分為雙胍類、噻唑烷二酮類和PPAR/雙重激動劑。 一、 胰島素增

12、敏劑第十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月可引發(fā)乳酸性酸中毒而在多國停用。結(jié)構(gòu)特征由雙胍母核聯(lián)同一側(cè)氨基上連接不同的取代基構(gòu)成。（一）雙胍類降糖藥肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥。第十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)名為1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽（1,1-dimethylbiguanide hydrochloride）。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，mp.220225，易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和三氯甲烷。具有強堿性，其鹽酸鹽的1%水溶液pH為6.68，呈近中性。鹽酸二甲雙胍（metformin hydrochloride）第十八張，PPT共

13、六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸二甲雙胍代謝及藥理作用主要在小腸內(nèi)吸收，吸收快，半衰期為1.52.8h，生物利用度為60%。幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。腎功能損害者禁用，老年人慎用。副作用小，不引起低血糖，同時降低血脂、血壓，控制體重，與胰島素或磺酰脲類口服降糖藥物有協(xié)同作用。對有無胰島細(xì)胞功能的糖尿病患者均有效，且對正常人無降糖作用。用于胰島素耐受患者的治療，還可用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的治療。第十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，控制空腹血糖。改

14、善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和作用，改善胰島素抵抗。雙胍類降糖藥的作用機制第二十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鹽酸二甲雙胍的合成由氯化二甲基銨和雙氰胺在130150加熱0.52小時縮合來制備。反應(yīng)中生成的二甲雙胍可能經(jīng)歷分子內(nèi)重排，分解產(chǎn)生二甲基胍和氰胺。2010年版中國藥典規(guī)定，要對雙氰胺進(jìn)行雜質(zhì)檢查，含量不應(yīng)超過0.02%。第二十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 某男，51歲，肥胖，確診為2型糖尿病。開始用鹽酸二甲雙胍500mg，每日2次，隨餐服用；1周后加量至1500mg，每日3次；患者雖然避免空腹服藥，仍有惡心和腹瀉癥狀。作為藥師，你認(rèn)為該如何調(diào)整鹽酸二甲雙胍

15、的劑量？案 例第二十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 少數(shù)患者服用鹽酸二甲雙胍會出現(xiàn)厭食、腹瀉、惡心等消化道反應(yīng)，常隨時間的推延而消失，并可通過減小初始劑量（500mg或850mg早餐時單劑量給藥），緩慢加量（每2周增加一次），直到達(dá)到適當(dāng)?shù)呐R床療效。因此，本品的劑量應(yīng)減為每日500mg，隨餐服用。數(shù)周后緩慢加量至1500mg，每日3次隨餐服用。患者就不會出現(xiàn)上述胃腸反應(yīng)。分 析第二十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）噻唑烷二酮類降糖藥（TZDs）也稱格列酮類，是胰島素增敏劑的主要類型激活過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR），增加胰島素對受體靶組織的敏感性，改善胰島

16、素抵抗，減少肝糖的產(chǎn)生，增強對葡萄糖的攝取。可單獨應(yīng)用或與其他降糖藥合用，適用于肥胖或有代謝綜合征的2型糖尿病的治療。當(dāng)與磺酰脲類降糖藥或胰島素合用可增加引發(fā)低血糖的風(fēng)險。不良反應(yīng)有輕中度水腫、貧血、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等，應(yīng)警惕存在的心血管系統(tǒng)風(fēng)險。第二十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月TZDs的代表藥物羅格列酮（rosiglitazone）最有效的PPAR激動劑，2000年在我國上市，用于未使用過該藥或使用其他降糖藥無效的2型糖尿病患者，有誘發(fā)心臟病的風(fēng)險。吡格列酮（pioglitazone）高選擇性PPAR激動劑，降低心腦血管疾病的發(fā)生，用于2型糖尿病，有增加膀胱癌的風(fēng)險。曲格列酮

17、（troglitazone）1997年用于臨床，由于對肝臟毒性大，2000年退市。第二十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)是5-取代芐基噻唑烷-2，4二酮。由酸性的噻唑烷二酮基團(tuán)，中間的苯氧（或含氧雜環(huán)）烴基和親脂性芳香基團(tuán)三部分組成。噻唑二酮氮原子上的氫是可以電離的酸性質(zhì)子，在生理pH下部分離子化，是與受體發(fā)生作用的必需基團(tuán)。環(huán)上5位的手性中心構(gòu)型不穩(wěn)定，藥用消旋體。中間部分通常是苯氧乙基，引入苯氧甲基或含氧雜環(huán)也可得到高活性的化合物。脂性基團(tuán)可以是芳環(huán)或雜環(huán)，是影響化合物活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)的重要基團(tuán)。第二十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022

18、年6月（三）新型PPAR/雙重激動劑過氧化物酶體增殖活化受體可調(diào)節(jié)血糖濃度、脂質(zhì)和膽固醇代謝。激活 PPAR可提高胰島素敏感性，但降糖的同時會引發(fā)肥胖、心血管疾病等副作用。激動PPAR可降低甘油三酯水平，減少肥胖作用。PPAR/雙重激動劑可同時起到降糖、降脂的作用，且不易出現(xiàn)PPAR激動劑類藥物常見的副作用。第二十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月新型PPAR/雙重激動劑賽格列扎賽格列扎（saroglitazar） 是目前唯一一個上市的新型PPAR/雙重激動劑。2013年在印度批準(zhǔn)使用。用于血脂異?；蚋吒视腿パY的2型糖尿病的治療。第二十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月

19、按作用機制，分為（一）K+-ATP酶抑制劑 1磺酰脲類降血糖藥 2非磺酰脲類降血糖藥（二）胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)激動劑（三）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑二、胰島素分泌促進(jìn)劑第二十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）K+-ATP酶抑制劑磺酰脲類降糖藥氨磺丁脲（carbutamide）是第一個用于臨床的磺酰脲類降血糖藥。副作用多，尤其具有較大的骨髓毒性，后被停用。第三十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 磺酰脲類降糖藥作用機制對正常人及糖尿病患者均有降血糖作用。與胰導(dǎo)細(xì)胞受體結(jié)合，阻斷鉀離子外流，使細(xì)胞膜去極化，促進(jìn)胞外鈣離子內(nèi)流，鈣離子濃度的增加可引發(fā)胰島

20、素的釋放。能增加胰島素受體的數(shù)目和親和力，增加胰島素在肝臟、骨骼肌和脂肪組織的作用，降低胰島素在肝臟的清除率。在肝臟，減少肝糖輸出，刺激肝臟糖酵解而降低血糖水平；在骨骼肌，增強糖原合成酶的活性，加快葡萄糖的攝取而降低血糖。第三十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磺酰脲類降糖藥的分類第一代（20世紀(jì)50年代）甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）。第二代 （70年代）格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）和格列喹酮（gliquidone）等降糖作用更強，口服吸收迅速，長效，副作用更小。第三代 （20世紀(jì)90年代）格

21、列美脲（glimepiride），適用于對其他磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者的治療。第三十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磺酰脲類降糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide） 口服吸收快 用于飲食控制無效而胰島功能尚存的輕、中度2型糖尿病。氯磺丙脲 (chlorpropamide) 作用時間長達(dá)60小時以上，不良反應(yīng)多 用于輕、中度2型糖尿病，也可用于成人中樞性尿崩癥。第三十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磺酰脲類降糖藥格列波脲（glibornuride） 口服經(jīng)腸道吸收快，半衰期約為8小時 用于輕、中度2型糖尿病，不良反應(yīng)少。格列齊特（gliclazide） 作用強，副作

22、用小，半衰期為1012小時 可防止血管病變、改善視網(wǎng)膜病變和腎功能 用于糖尿病伴有肥胖癥或伴有血管病變者。第三十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磺酰脲類降糖藥格列喹酮（gliquidone） 作用溫和，口服吸收快，半衰期為1.5小時 用于糖尿病合并輕、中度腎功能減退者。格列美脲（glimepiride） 高效、長效，有獨立于胰島素的胰外作用，可與胰島素同時使用，用于單純飲食控制無效，尤其是超重和有胰島素抵抗的2型糖尿病患者，可克服胰島細(xì)胞繼發(fā)性衰竭。第三十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磺酰脲類降糖藥物的構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為磺酰脲，分子呈弱酸性，是必需的。主要差別是磺酰基

23、對位的酰胺衍生物R和脲基上的取代基R。第一代藥物的R1應(yīng)有一定的體積和親脂性，碳數(shù)為36時有顯著的降糖活性，當(dāng)超過12時活性消失。R影響藥物的作用持續(xù)時間。R為簡單的基團(tuán)，如甲基、鹵素等。第二代藥物的R為-芳酰氨乙基基團(tuán)，其羰基可與受體形成氫鍵，增強活性，吸收快，毒性低，R1可以是直鏈、脂環(huán)或雜環(huán)，通常為環(huán)已基側(cè)鏈，增強與受體親和力。第三十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月格列本脲（glibenclamide）化學(xué)名為N-2-4- (環(huán)己氨基)羰基氨基磺?；交一?2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-2-4-(cyclohexylamino)carbonyl-amin

24、osulfonylphenylenthyl-2-methoxybenzamide)，又名優(yōu)降糖、氯磺環(huán)己脲。為白色、類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭、無味。不溶于水或乙醚，微溶于乙醇、丙酮，略溶于氯仿。mp.170174，熔融時可分解。第三十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月在常溫、干燥環(huán)境中穩(wěn)定，在潮濕環(huán)境下，酰脲結(jié)構(gòu)可水解成磺酰胺。格列本脲理化性質(zhì)第三十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為反式4-羥基格列本脲和順式3-羥基格列本脲，由膽汁和腎各排出約50%。代謝產(chǎn)物仍有15%的活性，腎功能不良者易引發(fā)低血糖，老年患者慎用。口服吸收快，持續(xù)時間長?？诜?0分

25、鐘后顯效，約25小時血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為1012h，蛋白結(jié)合率為95%。格列本脲體內(nèi)代謝第三十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月強效降糖藥，適用于單用飲食控制療效不佳且無嚴(yán)重并發(fā)癥的中、重度2型糖尿病。少數(shù)患者有胃腸道副作用，肝、腎功能不全者慎用?？捎扇橹置?，導(dǎo)致嬰兒低血糖，可造成死胎和胎兒畸形，孕婦和哺乳期婦女禁用。格列本脲藥理作用及不良反應(yīng)第四十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 某男，75歲，糖尿病史10年。近幾月來服用格列本脲（2.5mg，每日3次）和格列齊特（80mg，每日2次），此期間因感冒進(jìn)食少，入院當(dāng)日在家中出現(xiàn)頭暈跌倒，昏迷2小時后送醫(yī)院搶救，查血糖為

26、2.14mmol/L，給予50%的葡萄糖溶液40ml靜脈推注后蘇醒。作為藥師，你認(rèn)為病人用藥是否正確？應(yīng)該采取什么用藥方案？案 例第四十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 格列本脲和格列齊特均為磺酰脲類降糖藥物，兩者不宜同時服用，且格列本脲的降糖作用強，易引起低血糖反應(yīng)不適合老年糖尿病患者。合理用藥方案為病人無頭暈昏迷狀況后，改用作用溫和的甲苯磺丁脲緩釋片（50mg，每日1次）并控制飲食，根據(jù)血糖和尿糖調(diào)整用量，直至達(dá)到適當(dāng)?shù)呐R床療效。 分 析第四十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 化學(xué)名為5-甲基-N-2-4-(環(huán)己氨基)羰基氨基磺?；交一?吡嗪甲酰胺(N-2-4-

27、(cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenylethyl-5-methylpyrazine carboxamide)。 白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，幾乎無味。mp.203208。微溶于丙酮、三氯甲烷，難溶于乙醇，不溶于水；在稀的氫氧化鈉溶液中易溶。用于單用飲食控制治療未能達(dá)到良好控制的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病患者。腎功能不良者慎用，老年患者應(yīng)慎用。格列吡嗪（glipizide）第四十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月格列吡嗪體內(nèi)代謝在肝臟中代謝。環(huán)己基的羥基化反應(yīng)生成反式-4-羥基和順式-4-羥基的代謝產(chǎn)物，反式-4-羥基有原藥15%的

28、活性。吡嗪環(huán)的反應(yīng)生成N-乙?；难苌?，無生物活性。第四十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2非磺酰脲類降糖藥在胰島細(xì)胞另有其結(jié)合位點，與磺酰脲類具有相似的機制，作用于胰島細(xì)胞中ATP敏感鉀通道，提高胞內(nèi)Ca2+濃度，增加內(nèi)源胰島素的分泌。體內(nèi)吸收及消除速度快，比磺酰脲類藥物起效快、維持時間短、療效確切，被稱為餐時血糖調(diào)節(jié)劑。促胰島素分泌作用具有血糖依賴性，降低餐后高血糖的作用較強，不易引發(fā)低血糖，安全性和耐受性良好，服用方便。第四十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月那格列奈（nateglinide） D-苯丙氨酸的衍生物，R構(gòu)型有降血糖活性。 用于使用二甲雙胍不能控制或

29、不能耐受的2型糖尿病患者及老年患者。米格列奈（mitiglinide） 早期及輕、重度2型糖尿病患者的一線治療藥物。 具有“體外胰島”之稱，只在需要時提供胰島素。2. 非磺酰脲類降糖藥第四十六張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈（repaglinide）化學(xué)名為(S)-(+)-2-乙氧基-4-2-3-甲基-1-2-（1-哌啶基）苯基丁基氨基-2-氧代乙基苯甲酸（(S)-(+)-2-Ethoxy-4-2-3-methyl-1-2-(1-piperidinyl)phenyl-butylamino-2-oxoethyl-benzoic acid) ，又名諾和龍。白色、無嗅、粉末狀晶體。

30、在三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中微溶。氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，臨床上使用S-（+）-異構(gòu)體。餐前15分鐘服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收，30分鐘起效，半衰期為11.4小時，持續(xù)時間低于4小時，不易引發(fā)低血糖。第四十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈體內(nèi)代謝在肝臟迅速由CYP3A4酶系代謝，得到芳環(huán)、哌啶環(huán)及烷基羥基化產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物無活性，經(jīng)腎臟排泄。第四十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈構(gòu)效關(guān)系乙氧基可增加與K+通路的磺酰脲受體1的親和力和對磺酰脲受體2的選擇性。酰胺基團(tuán)可與磺酰胺受體1的特定基團(tuán)形成氫鍵，增強降

31、血糖活性。第四十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈藥理作用與不良反應(yīng)第一個“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”，可以模仿胰島素的生理性分泌，控制餐后高血糖，不伴有長期的高胰島素血癥。適用于早期、飲食不規(guī)律、老年或有輕度肝腎功能傷的2型糖尿病患者。不含硫原子，對磺酰脲類藥物過敏者可用。與磺酰脲類藥物作用機制相似，合用會加重胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)。肝腎功能不全者慎用，副作用是低血糖癥。不宜與CYP3A4抑制劑和CYP3A4誘導(dǎo)劑同時使用，與二甲雙胍合用有協(xié)同作用。第五十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）胰高血糖素樣肽-1 激動劑腸降血糖素是腸道分泌的一類肽類激素，促進(jìn)胰島素分泌而調(diào)節(jié)血糖，包括

32、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。 GLP-1在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，使胰島細(xì)胞增生；在胃腸道能延緩餐后胃排空，延緩葡萄糖吸收，減輕體重。GLP-1的降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，是2型糖尿病治療的新靶點。 GLP-1易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活，限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。第五十一張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月人工合成的肽類物質(zhì)，第一個GLP-1激動劑。激活GLP-1受體，不易被DPP-4降解?？刂撇秃笱乔也灰滓鸬脱牵山档腕w重。適用于使用雙胍類、磺酰脲類或兩者合用治療效果不佳的2型糖尿病，或用于2

33、型糖尿病患者的單藥治療，不能用于1型糖尿病以及酮癥酸中毒患者的搶救。常見惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛以及消化不良等副作用。與磺酰脲類合用應(yīng)減少磺酰脲類劑量以減少低血糖的發(fā)生，與雙胍類合用劑量無需調(diào)整?？山档涂诜幬镂粘潭群退俣取０请模╡xenatide）第五十二張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月利拉魯肽（liraglutide）是天然GLP-1的長效類似物，以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌，用于2型糖尿病的治療，不推薦作為一線用藥。與磺酰脲類藥聯(lián)用可改善患者的血糖水平。利西拉來（lixisenatide）于2013年在歐洲上市。用于治療只能通過藥物來控制血糖的2型糖尿病患者。GLP-1激

34、動劑第五十三張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）二肽基肽酶-4抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4）是高特異性絲氨酸蛋白酶，以GLP-1和GIP為天然底物，能降解體內(nèi)的GLP-1和GIP。 DPP-4抑制劑結(jié)合DPP-4活化部位，增加患者的GLP-1水平。保護(hù)GLP-1，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，不會誘發(fā)低血糖和增加體重，不良反應(yīng)輕，但有選擇性差等缺點。口服生物利用度高，不受進(jìn)食影響，吸收快，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險低。第五十四張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 維格列汀，給藥2次/日，吸收迅速，無顯著不良反應(yīng) 本品或其與二甲雙胍的復(fù)方制劑用于

35、使用二甲雙胍最大耐受劑量仍不能控制血糖的2型糖尿病患者有肝毒性。 沙格列汀，給藥1次/日， 可降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖水平，與二甲雙胍合用可改善細(xì)胞功能 適于運動、飲食、藥物控制不佳的2型糖尿病患者。DPP-4抑制劑維格列汀第五十五張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月阿格列汀，一日1次具有高選擇性和強靶向特異性，耐受性良好，無劑量限制性毒性用于治療2型糖尿病。 利格列汀，一日1次， 經(jīng)由膽道和胃腸道排泄，飲食對用藥無影響，療效佳，耐受性較好 用于腎功能損傷的2型糖尿病。DPP-4抑制劑 吉格列汀，一日1次吸收快，選擇性高，半衰期短，耐受性好，可增加胰島素的敏感性。第五十六張，P

36、PT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磷酸西他列?。╯itagliptin phosphate）化學(xué)名為7-(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基-5,6,7,8-四氫-3-(三氟甲基)- 1,2,4-三唑并4,3-a吡嗪磷酸鹽（7-(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl-5,6,7,8- tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo4,3-pyrazine-phosphate），又名捷諾維。第五十七張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磷酸西他列汀（sitagli

37、ptin phosphate）白色粉末，半衰期長，為12小時，每日給藥1次。相對吸收速度較快，不受飲食影響，生物利用度為87%。與血漿蛋白的結(jié)合率較低且具有可逆性，在組織中分布較廣。79%經(jīng)腎臟直接排出，其余的經(jīng)代謝后排出。腎功能不全的患者，應(yīng)適當(dāng)減少其用量。第五十八張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月-氨基酸衍生物，第一個批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，不會增加低血糖或胃腸道不良反應(yīng)，沒有明顯的體重變化，于2006年10月上市。適合血糖控制不佳且易發(fā)生低血糖的2型糖尿病的治療，對1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒無效。不良反應(yīng)為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及出血性或壞死性急性胰腺炎。與磺酰脲類藥

38、物合用應(yīng)減少磺酰脲類藥物的劑量。磷酸西他列?。╯itagliptin phosphate）第五十九張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抑制小腸刷狀緣上-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類分解為麥芽糖，接著分解為葡萄糖的速度，及蔗糖分解為葡萄糖的速度，減緩糖的吸收，降低餐后血糖，不增加胰島素分泌，不引起低血糖。對1型和2型糖尿病均有效。化學(xué)結(jié)構(gòu)為多糖或多糖衍生物。與磺酰脲類降糖藥、二甲雙胍或胰島素合用時，可能引起低血糖。一旦出現(xiàn)低血糖癥，應(yīng)口服或靜注葡萄糖治療，不能給予蔗糖、麥芽糖或淀粉。三、-葡萄糖苷酶抑制劑第六十張，PPT共六十七頁，創(chuàng)作于2022年6月阿卡波糖（acarbose）化學(xué)名為O-4,6-雙去氧-4-1S-(1,4 ,5 ,6 )-4,5,6-三羥基-3-(羥甲基)-2-環(huán)己烯-1-基氨基-D-吡喃葡萄糖基-(14)-O- -D-吡喃葡萄糖基-(14)-D-葡萄糖（O