血液系統(tǒng)疾病的肝臟表現(xiàn)

1、血液系統(tǒng)疾病的肝臟表現(xiàn)血液系統(tǒng)疾病常累及肝臟，并導(dǎo)致黃疸、肝脾腫大、肝占位、門靜脈或肝靜脈血栓形成等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭。肝臟生化學(xué)指標(biāo)異常包括轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、球蛋白特別是免疫球蛋白升高等。本文將簡要總結(jié)血液系統(tǒng)疾病累及肝臟的常見臨床特征，以期對提高此類疾病的認(rèn)識和診療水平有所幫助。一、以黃疸（非結(jié)合型膽紅素增高為主）為主要表現(xiàn)的血液疾病溶血可主要發(fā)生在血管內(nèi)（紅細(xì)胞在血管中破壞，多為急性溶血）或血管外（紅細(xì)胞在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中破壞，多為慢性溶血）。紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致非結(jié)合型膽紅素增多，一旦超過肝細(xì)胞攝取、結(jié)合與排泌功能，即可引起溶血性黃疸。急性溶血時，還可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、黃疸和血

2、紅蛋白尿。慢性溶血，可伴有貧血、脾大，約半數(shù)患者可出現(xiàn)膽色素性結(jié)石。溶血的主要病因包括：IgG抗體（溫型）介導(dǎo)的自身免疫性溶血（原發(fā)性自身免疫性溶血，與其他自身免疫性疾病、免疫缺陷、淋巴增殖性疾病及實體瘤相關(guān)的溶血，以及藥物誘導(dǎo)的溶血等），IgM抗體（冷型）介導(dǎo)的自身免疫性溶血（冷凝集素病，以及肺炎支原體或EB病毒感染后），遺傳性紅細(xì)胞膜異常（如球形、橢圓形、棘形或口形紅細(xì)胞增多癥等），獲得性紅細(xì)胞膜異常如陣發(fā)性睡眠型血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）和毛細(xì)胞性貧血等，血紅蛋白異常（地中海貧血、鐮狀紅細(xì)胞貧血等），紅細(xì)胞酶的異常（葡萄糖

3、6磷酸脫氫酶缺乏等），微血管病性溶血（彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、妊娠HELLP綜合征等），以及某些病原體感染（瘧疾、巴貝蟲病及巴爾通體感染）。溶血性疾病導(dǎo)致黃疸的特點明顯，即非結(jié)合型膽紅素升高，伴外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞升高和乳酸脫氫酶升高，多不伴丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）或-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma glutamyl transpeptidase，GGT）異常。以上各種疾病的診斷需要結(jié)合病史、體征、外周血細(xì)胞形態(tài)、骨髓細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)檢查，以及有針對的酶學(xué)、免疫學(xué)及病原學(xué)檢查，

4、必要時進行流式細(xì)胞術(shù)及基因檢測。溶血性疾病需要與以非結(jié)合型膽紅素升高為主的先天性非溶血性黃疸相鑒別（Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征），其特點是非結(jié)合型膽紅素增高，無貧血表現(xiàn)、不伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增高、無紅細(xì)胞形態(tài)及功能異常。另外，暴發(fā)性Wilson病患者常出現(xiàn)Coombs試驗陰性的溶血性貧血，其肝臟生化學(xué)特點是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）ALT2.2，總膽紅素（total bilirubin，TBil）ALP4，伴有凝血酶原時間明顯延長。二、以單克隆性高免疫球蛋白血癥為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病在臨床上，血清球蛋白增高多因免疫球

5、蛋白增高所致。多克隆性免疫球蛋白升高主要見于自身免疫性肝病等，而單克隆性免疫球蛋白增高，主要見于以下血液系統(tǒng)疾病。1.多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）：MM是一種來自生發(fā)中心的克隆性B細(xì)胞疾病，導(dǎo)致單克隆性免疫球蛋白異常增高，并出現(xiàn)高鈣血癥、貧血、骨痛和腎臟損害等一系列異常表現(xiàn)。血清蛋白電泳可見M蛋白，血、尿中可見游離輕鏈異常增高，免疫固定電泳可見異常的單克隆免疫球蛋白；骨髓中可見大量異常增殖的漿細(xì)胞；影像學(xué)檢查可見明顯骨質(zhì)破壞呈穿鑿樣。約58%的MM患者在病程中可出現(xiàn)肝脾腫大，并伴有腹水、門靜脈高壓等表現(xiàn)。2.華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglob

6、ulinemia，WM）和B細(xì)胞淋巴瘤：WM是一種少見的以血清中出現(xiàn)單克隆IgM為主要特征的惰性淋巴細(xì)胞腫瘤，其發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)有高度異質(zhì)性。部分B細(xì)胞淋巴瘤患者也會出現(xiàn)異常增高的單克隆性球蛋白血癥。腫瘤細(xì)胞累及肝脾等臟器，會導(dǎo)致肝脾腫大；本病的確診需要通過免疫組織化學(xué)染色或流式細(xì)胞術(shù)檢測，或包括MYD88 L265P在內(nèi)的基因突變檢測。3.原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性：淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積所導(dǎo)致的組織和器官損傷，可累及腎臟、心臟、肝臟、皮膚軟組織、外周神經(jīng)、肺、腺體、血管等多種器官和組織。累及肝臟時，可有肝臟體積增大、ALP升高，病理檢查可見剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì)呈線樣沉積于

7、竇周隙，導(dǎo)致肝細(xì)胞萎縮及竇性門靜脈高壓，少數(shù)沉積于匯管區(qū)及血管壁內(nèi)。分為原發(fā)系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性和繼發(fā)淀粉樣變性，前者可見血清免疫球蛋白升高，免疫電泳可見M條帶，累及肝臟時免疫組織化學(xué)染色可見或輕鏈染色陽性。三、以肝脾腫大（浸潤性）為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病1.淋巴細(xì)胞白血?。涸诩毙粤馨图?xì)胞白血病，腫瘤細(xì)胞常浸潤肝臟并引起肝臟腫大和肝功能異常，但臨床上通常無相關(guān)癥狀或癥狀輕微。有研究顯示，95%以上的急性淋巴細(xì)胞白血病患者有肝臟浸潤，且腫瘤細(xì)胞浸潤多局限于匯管區(qū)。大量白血病細(xì)胞浸潤肝臟時，可導(dǎo)致急性肝衰竭。在慢性淋巴細(xì)胞白血病，可出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和骨髓衰竭，晚期可有肝臟功能明顯受損

8、。2.淋巴瘤：淋巴瘤是一類起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，可發(fā)生在身體的任何部位。其臨床表現(xiàn)多樣，主要包括無痛性淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，可伴發(fā)熱、盜汗及消瘦等全身表現(xiàn)。淋巴瘤引起的繼發(fā)性肝臟受累較為常見，可發(fā)生于約50%的非霍奇金淋巴瘤和20%的霍奇金淋巴瘤患者。臨床表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、肝大、轉(zhuǎn)氨酶和ALP中度升高。約90%肝臟的淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤是一種特殊的侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤，淋巴結(jié)腫大主要見于脾門周圍，伴有三系細(xì)胞減少。原發(fā)性肝淋巴瘤是指局限于肝臟和肝周淋巴結(jié)的淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例小于1%?；颊叱Ｓ蠥LP、膽紅素和乳酸脫氫酶升高，

9、影像學(xué)上多表現(xiàn)為孤立性腫塊。本病需要肝活檢及免疫組織化學(xué)染色來明確診斷。3.噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）：HLH是一種以巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞過度激活為特征的炎癥性疾病，嚴(yán)重者可危及生命。HLH可見于各年齡組人群，不僅發(fā)生在遺傳易感性免疫缺陷患者，也越來越多地見于自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤或免疫抑制患者。臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大，外周血細(xì)胞進行性減少，伴有轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血酶原活動度下降，最后可發(fā)生肝衰竭。比較有特征的實驗室檢查包括甘油三酯、鐵蛋白及可溶性白細(xì)胞介素2受體水平升高，纖維蛋白原水平及

10、自然殺傷細(xì)胞活性降低。在骨髓、肝脾或者腫大的淋巴結(jié)中見到明顯噬血現(xiàn)象是診斷本病的重要條件，但確診需要結(jié)合病史、體征、其他實驗室檢查，以及有針對性的免疫學(xué)及相關(guān)細(xì)胞因子檢測。4.朗格漢斯細(xì)胞組織增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）：LCH是病因未明的少見炎癥性腫瘤疾病，可能與體細(xì)胞MAPK/ERK通路基因突變有關(guān)。可累及皮膚、骨骼及肝臟等任何器官，肝臟受累時可表現(xiàn)為反復(fù)的ALP增高、黃疸、肝大和肝占位。其確診主要依靠病理學(xué)檢查，免疫組織化學(xué)染色CD1a、S-100和Langerin陽性。四、以門靜脈和肝靜脈系統(tǒng)血栓形成為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病易栓癥是指由于

11、凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素，所導(dǎo)致的高血栓栓塞傾向（主要為靜脈血栓栓塞癥）。遺傳性易栓癥主要包括抗凝蛋白缺陷（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺陷等）、凝血因子缺陷（活化蛋白C抵抗癥、凝血酶原G20210A突變及異常纖維蛋白原血癥等）及纖溶蛋白缺陷等。獲得性易栓癥包括獲得性易栓疾病抗磷脂綜合征、腫瘤性疾病、骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等、獲得性易栓因素（手術(shù)、產(chǎn)期制動、高齡及妊娠等）。易栓癥累及肝臟時，主要表現(xiàn)為門靜脈系統(tǒng)和/或腔靜脈系統(tǒng)血栓，前者包括急性血栓、慢性血栓、門靜脈海

12、綿樣變性；后者包括布-加綜合征。因此，在臨床遇到門靜脈或肝靜脈系統(tǒng)血栓形成的病例，應(yīng)仔細(xì)尋找其潛在病因，在鑒別診斷時應(yīng)考慮到能夠?qū)е乱姿òY的各種病因。1.抗磷脂綜合征：抗磷脂綜合征一種以動靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)以及抗磷脂抗體陽性為主要特征的非炎性自身免疫性疾病。本病累及肝臟時，可引起肝靜脈或門靜脈血栓形成，表現(xiàn)為布-加綜合征、肝竇阻塞綜合癥（靜小脈阻塞?。?，并導(dǎo)致門靜脈高壓和肝硬化的表現(xiàn)。2. MPN：MPN也稱慢性骨髓增殖性疾?。╩yeloproliferative diseases，MPD）是由于體細(xì)胞（造血干細(xì)胞）基因突變（JAK2-V617F）所導(dǎo)致的定向造血干細(xì)胞克隆性、骨髓增殖性

13、疾病，以骨髓過度造血為特征。主要包括慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）、真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）及原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocytosis，ET）等。其突出臨床表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，并可有發(fā)熱、盜汗、乏力及惡液質(zhì)等全身表現(xiàn)。CML外周血有白細(xì)胞明顯升高，ALP降低，血小板增多?；颊叱Ｓ衅⒋?，而肝大較少見。PMF是克隆性干細(xì)胞疾病，以骨髓組織過度纖維化、造血功能衰竭及髓外造血所致肝脾腫大為特征。老年人多見，診斷時多無癥

14、狀，但可有進行性疲勞、呼吸困難，或因脾大、脾梗死所致的飽腹感。在疾病早期，紅細(xì)胞和小板計數(shù)可正常甚至升高；而在晚期骨髓造血嚴(yán)重受損時，可見全血細(xì)胞明顯減少。髓外造血可導(dǎo)致90%患者脾大，40%70%患者肝大，且部分患者在脾切除后出現(xiàn)肝進行性增大。PV早期以紅細(xì)胞及全血細(xì)胞增多為主，而ET以血小板異常升高為主，部分患者有肝脾腫大。二者均可伴發(fā)骨髓纖維化，因骨髓造血組織減少、髓外造血而出現(xiàn)嚴(yán)重肝脾腫大。3. PNH：PNH是由于體細(xì)胞基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞膜上的錨蛋白（CD55/CD59）缺失或者減低，因而對補體等免疫攻擊因素更敏感而發(fā)生血管內(nèi)溶血，因在夜間睡眠時尿液濃縮，故晨起排醬油色尿（血紅蛋白尿

15、）更明顯。外周血可顯示三系細(xì)胞特別是紅細(xì)胞減少、乳酸脫氫酶升高，部分患者出現(xiàn)腎功能不全、頑固性心衰以及靜脈血栓形成。PNH血栓形成通常發(fā)生在顱內(nèi)、肝靜脈或門靜脈。本病的診斷主要依靠流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞缺乏CD55/CD59。五、引起肝臟過度鐵沉積的血液系統(tǒng)疾病血色病（hemochromatosis，HC）主要指原發(fā)性血色病，是鐵代謝相關(guān)基因突變所導(dǎo)致的遺傳性疾病。由于鐵負(fù)荷過重而蓄積在肝臟、心臟、胰腺及其他器官，并導(dǎo)致其損傷的全身性疾病。在白種人群中，HC的主要遺傳缺陷是血色病基因（HFE）發(fā)生C282Y純合突變，進而引起食物中鐵被過度吸收。而在亞洲人群中，基因突變類型明顯不同。鐵過載首先累及

16、肝臟，在磁共振成像主要表現(xiàn)為T2加權(quán)相上的“黑肝征”，然后累及胰腺、心肌，最后累及關(guān)節(jié)，因而其臨床表現(xiàn)多樣。血清鐵蛋白明顯升高、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高、磁共振成像顯示肝臟鐵過載、肝臟病理顯示肝細(xì)胞內(nèi)鐵染色陽性，是診斷本病的重要依據(jù)；基因診斷對于在確診病例的親屬中早期發(fā)現(xiàn)本病具有重要意義。繼發(fā)性血色病主要是由于長期大量輸血所致。通常認(rèn)為輸血累計超過10 000 ml即可導(dǎo)致繼發(fā)性血色病。以無效造血為表現(xiàn)的地中海貧血、骨髓增生異常綜合征、鐵幼粒細(xì)胞性貧血等疾病，也可導(dǎo)致鐵過載。六、以卟啉代謝異常為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病卟啉病是在血紅素合成過程中，由于缺乏某種酶而引起的卟啉代謝障礙性疾病，大多呈常染色體

17、顯性遺傳，但外顯度較低，很多人攜帶變異的基因但不發(fā)病。骨髓和肝臟是血紅素合成的主要部位，因此卟啉病可分為紅細(xì)胞性和肝臟性。卟啉病的診斷主要依靠在尿、糞和血中發(fā)現(xiàn)卟啉及卟啉前體增加。1.肝性卟啉病：急性肝卟啉病以急性發(fā)作性神經(jīng)癥狀為主，又可分為急性間歇性卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病和氨基乙酰丙酸脫羧酶卟啉病。其中以急性間歇性卟啉病最常見，由于肝臟中的毒性血紅素前體生成過多，而導(dǎo)致急性劇烈腹痛發(fā)作及一系列神經(jīng)精神癥狀，長期可進展為肝細(xì)胞癌、高血壓和腎衰竭。遺傳性糞卟啉病應(yīng)注意與同樣有卟啉或原卟啉增加的重金屬，特別是鉛中毒所致的繼發(fā)性卟啉病相鑒別。慢性肝卟啉病又可分為遲發(fā)型皮膚性卟啉病和肝紅

18、細(xì)胞生成性卟啉病。遲發(fā)型皮膚性卟啉病是最常見的類型，是由于尿卟啉原脫羧酶功能缺陷所致，而鐵過載、飲酒、吸煙、丙型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染、應(yīng)用雌激素等是常見誘因。主要表現(xiàn)為暴露部位的皮膚損害，陽光照射后出現(xiàn)23 cm的水皰，結(jié)痂愈合后色素沉著呈紫褐色。肝組織中常有鐵沉積、脂肪變、門靜脈和/或小葉炎癥和門周纖維化等非特異性改變，肝臟生化學(xué)檢測常有輕度異常，但有部分患者可進展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。2.紅細(xì)胞性卟啉?。杭t細(xì)胞性卟啉病主要包括先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病、紅細(xì)胞生成性原卟啉病及X-連鎖原卟啉病。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病是由尿卟啉原合成酶缺陷所致的罕見常染色體隱性遺傳病，多在嬰兒期發(fā)病，少數(shù)病例在中老年起病。溶血性貧血常見，可有肝脾腫大。紅細(xì)胞生成性原卟啉病