結(jié)締組織病與肝損傷

1、結(jié)締組織病與肝損傷結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是免疫介導的慢性炎癥性疾病，可累及多個器官或系統(tǒng)。肝臟不僅具有重要的代謝功能，同時也參與免疫應答和維持對自身分子的免疫耐受。從某種意義上來說，肝臟既是免疫器官，也是自身免疫反應的攻擊目標之一。通常將由免疫介導的、主要累及肝臟、并有特定臨床表現(xiàn)和診斷標準的疾病稱為自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD），主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化

2、性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及IgG4相關性膽管炎（IgG-related cholangitis，IRC）等。CTD和ALD的相互關系比較復雜，可以是兩類疾病共存（例如，干燥綜合征合并PBC），也可是CTD累及肝臟例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）所致肝損傷，或CTD合并其他自身抗體陽性（如SLE合并抗線粒體抗體陽性），或ALD合并其他自身抗體陽性例如，AIH合并抗雙鏈DNA抗體（anti-double strand DNA antibody，抗dsDNA抗體）陽性。另外，治療CTD的藥物

3、也可導致肝損傷。本文將簡要介紹CTD與肝臟的關系，以期為臨床醫(yī)生的日常診療實踐提供參考。一、可累及肝臟的常見CTD約43%的CTD患者會出現(xiàn)肝臟生化學指標異常，其主要原因包括：合并其他肝臟疾病、CTD累及肝臟、治療藥物所致肝損傷、以及免疫抑制劑相關的非嗜肝病毒感染以及病毒性肝炎激活。其中，CTD累及肝臟的表現(xiàn)多樣，從輕度肝功能異常到肝硬化、肝功能衰竭都可以出現(xiàn)（表1）。但是，除了成人斯蒂爾?。⊿till disease，Still病）外，肝臟損傷并未納入其他CTD的診斷標準中。表1常見結(jié)締組織病累及肝臟的特點結(jié)締組織病種類肝臟損傷臨床表現(xiàn)及肝臟生化學指標異常特點系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝細胞損傷型（轉(zhuǎn)氨

4、酶升高）為主，可有肝腫大、脾腫大、腹水、門靜脈肝竇血管疾病及布-加綜合征表現(xiàn)成人Still病肝細胞損傷型，黃疸、肝腫大、脾腫大類風濕關節(jié)炎膽汁淤積型肝損傷為主，-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高系統(tǒng)性硬化癥膽汁淤積型肝損傷為主，-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高原發(fā)性干燥綜合征膽汁淤積型肝損傷為主，也可有ALT、AST升高，可見門靜脈高壓、脾腫大、食管胃底靜脈曲張結(jié)節(jié)性多動脈炎肝腫大、黃疸、膽汁淤積抗磷脂綜合征腹痛、腹水和臟腫大、門靜脈血栓形成、布-加綜合征Felty綜合征門靜脈高壓、脾腫大、食管胃底靜脈曲張注：Felty綜合征：費爾蒂綜合征；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶1. SLE累及肝臟：盡管肝臟不是SL

5、E的主要受累器官，但是20%70%的SLE患者在疾病進程中可出現(xiàn)肝臟損傷。SLE肝臟損傷的表現(xiàn)包括以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高為主的肝功能異常，以及肝腫大、脾腫大、腹水等。此外，布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、門靜脈肝竇血管疾病、以及罕見的肝臟梗死也可見于SLE患者。SLE相關性肝炎，也被稱為狼瘡性肝炎（lupus hepatitis），是SLE累及肝臟所致的輕度肝功能異常（需排除自身病毒性肝炎等其他疾病所致肝功能異常）。其發(fā)病機制尚不清楚，可能與免疫復合物在肝內(nèi)沉積以及血管炎有關。通常表現(xiàn)為輕度、無癥狀ALT和/或AST升高，與SL

6、E復發(fā)及活動相關；偶有狼瘡性肝炎導致肝功能衰竭或肝硬化等嚴重并發(fā)癥的個案報道。狼瘡性肝炎的診斷需要除外其他繼發(fā)肝損傷的原因，尤其是需要與最初曾被稱為“狼瘡樣肝炎”（lupoid hepatitis）的AIH相鑒別（表2）。表2狼瘡性肝炎與AIH的鑒別要點狼瘡性肝炎AIH生化學特點轉(zhuǎn)氨酶常輕中度升高轉(zhuǎn)氨酶升高更明顯特異性抗體抗Sm抗體、抗雙鏈DNA抗體或抗核糖體P蛋白抗體陽性更支持SLE抗SLA、抗LKM-1、抗LC-1或ASMA陽性更支持AIH病理表現(xiàn)小葉內(nèi)炎癥為主，偶有匯管區(qū)炎癥，淋巴細胞浸潤較少，補體C1q染色陽性高度提示狼瘡性肝炎。界面性肝炎、匯管區(qū)及其周圍淋巴細胞-漿細胞浸潤以及肝小葉

7、內(nèi)玫瑰花環(huán)樣結(jié)構(gòu)；橋接性纖維化、全小葉/多小葉壞死和肝硬化更提示AIH預后預后多良好，較少發(fā)展為終末期肝病如不及時治療，較易發(fā)展為終末期肝病注：AIH：自身免疫性肝炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗SLA：抗可溶性肝抗原抗體；抗LKM-1：抗肝腎微粒體抗體-1型；抗LC-1：抗肝細胞溶質(zhì)抗原-1型；ASMA：抗平滑肌抗體2. 類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）累及肝臟：RA可累及關節(jié)外器官（如肺、心臟、腎臟和造血系統(tǒng)），但是肝臟損傷是否為RA的關節(jié)外表現(xiàn)尚存在爭議。Rigby等認為，肝臟損傷通常不是RA的肝臟表現(xiàn)。然而，有研究者認為，不明原因的轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和/或堿性磷

8、酸酶、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，可以是RA累及肝臟的表現(xiàn)。目前，RA所致肝損傷的機制尚不完全清楚。3. 費爾蒂綜合征（Felty syndrome，F(xiàn)elty綜合征）的肝臟表現(xiàn)：Felty綜合征是指中性粒細胞減少癥、脾腫大和類風濕性關節(jié)炎三聯(lián)癥。Felty綜合征在RA患者中的發(fā)生率小于1%。約20%的Felty綜合征患者會出現(xiàn)門靜脈高壓和/或食管胃底靜脈曲張出血，其發(fā)生機制可能與結(jié)節(jié)性再生性增生有關。此外，脾腫大、脾靜脈血流增加可能也是門靜脈高壓的原因之一。目前尚無Felty綜合征患者食管胃底靜脈曲張的標準治療流程。有個案報道提示，脾切除術可能有助于減輕門靜脈高壓。內(nèi)鏡檢查和治療可以預防其嚴重并發(fā)癥

9、，但尚缺乏有關經(jīng)內(nèi)鏡治療患者的長期隨訪資料。4. 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）累及肝臟：APS是一種自身免疫綜合征，其特點為抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）持續(xù)陽性，并出現(xiàn)靜脈或動脈血栓形成和/或病理性妊娠。APS可為原發(fā)性，也可繼發(fā)于SLE或其他自身免疫性疾病。其肝臟病理改變主要是肝臟流入和流出血管及肝內(nèi)小血管血栓形成，臨床可表現(xiàn)為門靜脈血栓形成、肝靜脈血栓形成（BCS）、肝小靜脈閉塞性疾病（肝竇阻塞綜合征）及肝動脈血栓形成（肝梗死）。BCS可以是APS所致的腹部表現(xiàn)，約5%的BCS患者與APS相關。aPL

10、在BCS發(fā)病中的作用尚不清楚，有研究者認為該自身抗體的產(chǎn)生是肝損傷的繼發(fā)現(xiàn)象；然而，有研究顯示，在BCS出現(xiàn)前就已在APS患者中檢測到aPL。應注意，BCS有可能是APS的第一個臨床表現(xiàn)，故在肝靜脈血栓形成的病因鑒別診斷中應考慮到APS。由于肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血液供應，肝梗死罕見，但文獻中有aPL陽性患者發(fā)生肝梗死的個例報道。此外，aPL陽性者的肝動脈血栓形成，也是導致肝移植術后移植物功能喪失和患者病死的重要原因。目前，關于肝移植前是否需常規(guī)篩查aPL，尚無一致意見。二、CTD合并ALDCTD可以合并多種原發(fā)性肝臟疾病，尤其是AIH、PBC及PSC等ALD（表3）。這些疾病的診斷和治療可

11、參考相應的國內(nèi)外指南，此處不再贅述。表3結(jié)締組織病并合并自身免疫性肝病的發(fā)生率（%）疾病類型PBCAIHPSC系統(tǒng)性紅斑狼瘡2.454.910個案報道類風濕性關節(jié)炎11024個案報道原發(fā)性干燥綜合征3.538.4621個案報道注：PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；AIH：自身免疫性肝炎；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎三、CTD或ALD患者出現(xiàn)其他自身抗體陽性在臨床上，部分CTD患者往往同時有ALD相關抗體陽性。但這并不一定意味著同時存在兩種疾病，在診治過程中需注意鑒別診斷。例如，一項多中心研究顯示，22%的原發(fā)性干燥綜合征患者、17%的SLE患者、10%的RA患者和8%的硬皮病患者血清中存在PBC的特異

12、性抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）。但是，此時需結(jié)合生化學指標及肝臟病理學檢查，而不能僅憑AMA陽性就診斷為PBC。另外，由于SLE本身就存在自身抗體陽性及免疫球蛋白升高，如果使用AIH評分系統(tǒng)，則達到AIH可能診斷的比例會很高。近期有研究回顧了287例SLE患者，在沒有肝組織活檢的情況下，40例（13.9%）達到了AIH簡化標準的可能診斷，但是經(jīng)肝組織病理學檢查確診為AIH的只有8例（2.8%）。同樣的，一些ALD患者也可能同時存在抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等CTD相關抗體陽性。但是，如果沒有相應肝外器官受累的其他臨床和實驗室

13、檢查證據(jù)，則不足以診斷為合并CTD。四、治療CTD藥物所致的肝損傷治療CTD的藥物包括非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)的改善病情的抗風濕藥（如甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺等）以及生物制劑如針對白細胞介素1（interleukin 1，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子、IL-17和1CD20的單克隆抗體，B淋巴細胞刺激因子，JAK小分子抑制劑等。因篇幅所限，本文僅將部分常用相關藥物的肝損傷特點及預后列于表4。表4常用風濕免疫性疾病藥物所致肝損傷的特點藥物肝損傷特點預后非甾體抗炎藥肝細胞損傷型或者膽汁淤積型停藥后肝損傷通?？赡婕装钡手靖巍⒏卫w維化、肝硬化、門靜脈高壓肝損傷發(fā)生及嚴重程度與使用劑量及時長相關

14、來氟米特膽汁淤積型、肝細胞損傷型，HBsAg陽性者HBV再激活通常發(fā)生在用藥16個月，一過性輕度肝功能異常，重度肝損傷發(fā)生率低環(huán)磷酰胺肝細胞損傷型、肝竇阻塞綜合征、急性肝衰竭肝損傷多為自限性，多在停藥后13個月內(nèi)恢復。硫唑嘌呤轉(zhuǎn)氨酶輕度、一過性升高；膽汁淤積型肝損傷；肝竇阻塞綜合征或結(jié)節(jié)性再生性增生。急性膽汁淤積和慢性結(jié)節(jié)再生在停藥后都有所改善，但也有進展為肝衰竭的報道。長期治療時，肝細胞癌、肝脾T細胞淋巴瘤風險增加。柳氮磺胺吡啶可導致藥物過敏或超敏特征的特異性肝損傷。損傷的類型通常是混合型，但也可能是膽汁淤積型或肝細胞損傷型大多數(shù)在停藥后28周恢復，但也有慢性肝損傷伴膽管消失綜合征的病例報道

15、。英夫利昔單抗（抗腫瘤壞死因子）可以導致至少四種類型的肝損傷：（1）肝細胞損傷型；（2）膽汁淤積型；（2）AIH樣損傷；（4）HBV再激活（HBsAg陽性或抗-HBc陽性者）肝損傷通常輕微，停藥后快速逆轉(zhuǎn)。然而，如果HBV再激活或誘發(fā)AIH，有致死案例報道利妥昔單抗（抗CD20）10%15%的患者會出現(xiàn)輕到中度轉(zhuǎn)氨酶升高；HBV再激活；激活其他病毒感染，導致非嗜肝病毒感染，如腺病毒等轉(zhuǎn)氨酶升高通常為自限性；HBV再激活可導致嚴重急性肝損傷，甚至肝功能衰竭托法替尼（JAK抑制劑）輕度一過性肝損傷，轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常上限值的發(fā)生率約1%2%停藥后快速恢復，部分患者為一過性損害，繼續(xù)用藥仍然能恢復正

16、常。注：HBV:乙型肝炎病毒；AIH:自身免疫性肝炎五、CTD合并病毒性肝炎病毒感染可以是自身免疫性疾病的誘發(fā)和驅(qū)動性因素。而接受免疫抑制劑治療的CTD患者，也更易發(fā)生病毒感染如巨細胞病毒、人類皰疹病毒4（EB病毒）及單純皰疹病毒等，并造成肝功能異常。有報道顯示SLE患者中丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染發(fā)生率高于健康對照人群。糖皮質(zhì)激素治療可能并不影響HCV感染的病程，但曾用于治療HCV的干擾素會導致SLE疾病活動。然而，目前已廣泛使用的直接抗病毒藥物（direct acting agents，DAAs），可以減少SLE疾病活動的風險。值得關注的是，在SLE患者中，存在丙型肝炎抗體假陽性的可能。另外，HCV感染也可以引發(fā)自身抗體陽性、免疫球蛋白升高等類似SLE的表現(xiàn)，二者需要仔細鑒別。冷球蛋白血癥血管炎