抗菌藥的藥理學(xué)特點及其合理應(yīng)用

1、合理應(yīng)用抗菌藥多面考慮： 療效；毒性；抗藥性具體化： 感染；選擇藥物；用法用量現(xiàn)狀： 不合理性；合理性合理性的基礎(chǔ)： 藥理學(xué)特點藥 理 學(xué) PHARMACOLOGY研究藥物與機體（包括體內(nèi)的病原體）的相互作用藥物對機體的作用藥效學(xué)機體對藥物的作用藥代動力學(xué)藥理學(xué)特點即藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點藥理學(xué)特點是合理用藥的基礎(chǔ)因病、因人選擇藥物 主要以藥效學(xué)為基礎(chǔ)因人、因病、因藥制訂給藥方案（給藥途徑、用藥劑量、給藥間隔時間或一日給藥次數(shù)、采用劑型） 主要以藥代動力學(xué)為基礎(chǔ)藥效學(xué)PHARMACODYNAMICS（PD）機體對藥物的反應(yīng)藥物的效應(yīng)（EFFECT）藥物的作用（ACTION）作用機制（MECHA

2、NISM）藥量與效應(yīng)的關(guān)系（量效曲線，DOSE-EFFECT CURVE）藥效學(xué)PHARMACODYNAMICS（PD）從量效曲線可獲得參數(shù) 最小有效量或濃度（MED，MEC） 最大效應(yīng)（效能） 半數(shù)有效量（ED50） 半數(shù)致死量（LD50）藥效學(xué)PHARMACODYNAMICS（PD） 藥物代謝動力學(xué)（藥代動力學(xué)）（PHARMCOKINETICS，PK）研究藥物的體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化動態(tài)變化的規(guī)律 藥物代謝動力學(xué)（PK）藥物的體內(nèi)過程（ADME）： 吸收（A） 分布（D） 代謝（M） 排泄（E）藥物代謝動力學(xué)（PK）藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化 用藥后血藥濃度（C）隨時間（t）的移行而發(fā)

3、生變化 時量（C-t）曲線（關(guān)系） 藥物代謝動力學(xué) （PK）時量曲線單次給藥 藥物代謝動力學(xué) （PK）時量曲線多次給藥藥物代謝動力學(xué)（PK）血藥濃度變化的規(guī)律（理論） 藥物在體內(nèi)的運動轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)運（吸收、分布、排泄）跨膜運動 轉(zhuǎn)化（代謝）化學(xué)反應(yīng) 運動的速度（動力學(xué)，速度論） 自藥物的時量曲線求得各種參數(shù)藥物代謝動力學(xué)（PK）從單次給藥的時量曲線可獲得的參數(shù) 血藥濃度（C）峰濃度（Cmax）達峰濃度時間（Tmax）消除速率和消除 速率常數(shù)（kel） 單位： /小時 （或小時-1，h-1）表觀分布容積（Vd） 藥物代謝動力學(xué)（PK）單次給藥參數(shù)（續(xù)） 半衰期（t1/2 ） t1/2=0.69

4、3/k k=0.693/ t1/2 藥物代謝動力學(xué) （PK）從多次給藥的時量曲線可獲得的參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 峰值（Cssmax）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 谷值（Cssmin） 藥物代謝動力學(xué) （PK）多次給藥參數(shù)（續(xù)） 大多數(shù)藥物按恒量、恒速恒定的間 隔時間（），如t1/2的時間或加 以調(diào)整給藥經(jīng)過56個t1/2的時間， 可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥物代謝動力學(xué)（P K ）運用制訂給藥方案 協(xié)調(diào)劑量-給藥速度（間隔時間）-血藥濃度，達到 “形成-保持有效濃度” 的目的關(guān)鍵入=出 群體給藥方案新藥研究；臨床實踐 個體給藥方案個體化藥物代謝動力學(xué)（P K ）參考書： 1陳

5、新謙等主編：新編藥物學(xué)（第15版），第513 頁，人民衛(wèi)生出版社，2003 2. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)第10版，附錄II 參數(shù)表抗 菌 藥 的 藥 理 學(xué) 特 點 三因素及其相互關(guān)系 抗微生物藥物微生物藥效學(xué)抑菌或殺菌作用濃度： 最低抑菌濃度（MIC， MIC50， MIC90 ） 最低殺菌濃度（MBC）抗突變作用及濃度 后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）定義：微生物與抗微生物藥物短暫接觸，當(dāng)抗微生物藥物被清除后，微生物受到持續(xù)抑制的效應(yīng) 大多數(shù)

6、抗菌藥對其敏感的G 球菌均 有不同程度后效應(yīng) -內(nèi)酰胺類對G 桿菌無或很短的后效作用； 青霉烯類（penams）對G 桿菌有后效作用， 特別是綠膿桿菌，可長達幾小時； 氨基糖苷類、喹諾酮類對G 桿菌的后效應(yīng)比較滿意后效應(yīng)：體內(nèi) 體外 機制抗微生物藥物微生物藥效學(xué)-內(nèi)酰胺類PAE-內(nèi)酰胺類藥物對G菌和G 菌的體內(nèi)PAE藥物受試菌金葡菌大腸埃希菌肺炎克雷伯桿菌氨芐西林0青霉素G1.4奈夫西林3.0頭孢孟多3.9-0.6頭孢唑啉1.24.5-0.30.70.30.4頭孢哌酮4.6-0.5藥物受試菌金葡菌大腸埃希菌肺炎克雷伯桿菌銅綠假單孢菌青霉素G+/+-0氨芐西林+/+/+/+0雙氯西林+-0甲氧西

7、林+-替卡西林-0-+哌拉西林+頭孢噻吩+/+/+0頭孢孟多+-頭孢噻肟+頭孢哌酮+-+頭孢他啶-+-內(nèi)酰胺類PAE-內(nèi)酰胺類藥物對常見G菌和G 菌的體外PAE注：+PAEMIC）微生物藥物抗微生物 藥動學(xué)（PK）* Animals infected with S. pneumoniaeTime above MIC (% of dosing interval)cephalosporinspenicillins100020406080100020406080Mortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis

8、 1996;25:213217微生物藥物抗微生物 藥動學(xué)（PK）頭孢類超過MIC時間微生物藥物抗微生物藥動學(xué)（PK）五種抗菌藥物對常見院內(nèi)感染細菌的TMIC(%)細菌頭孢匹肟頭孢他叮哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦依米吡南1g:q12h2g:q12h1g:q8h2g:q8h3g:q4h4g:q6h3.375g:q6h4.5g:q6h0.5g:q6h 大腸桿菌100100100100004539100肺炎克雷伯菌100100100100004034100粘質(zhì)沙雷菌100100557800312860弗勞地檸檬酸菌93100060091288產(chǎn)氣腸桿菌10010002000457陰溝腸桿菌7294000

9、00065銅綠假單孢菌1639113500036金葡菌76983659007662100藥物代謝動力學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用（Cmax） / MIC AUC/ MIC 抑制系數(shù)（inhibition quotient，IQ） 穩(wěn)態(tài)血藥濃度峰值（Cssmax） / MIC90 IQ = 4，為佳再大，藥效也不再增強 安全系數(shù)最小毒性濃度/ Cssmax 藥物代謝動力學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用濃度依賴性 抗菌藥每日給藥次數(shù)問題（雖然與k或t1/2關(guān)系不大，但還應(yīng)考慮其他因素）：A氨基糖苷類：隨機試（3000例），每 日單次用藥比多次用藥相比：療效不 變，腎毒性危險性減少，不增加耳毒 性，藥費降低。B喹諾酮類

10、：每日一次給藥的血藥峰濃度 較高，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故還有爭論， 暫仍多次給藥藥動學(xué)與抗菌藥的合理應(yīng)用部分內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的“超MIC時間” 肺炎鏈球菌 嗜血流桿菌 卡他莫 MIC90 T MIC MIC9T MIC MIC90 T MIC 阿莫西林/克拉維酸（500/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 94阿莫西林/克拉維酸（875/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 78 阿莫西林（500mg，TID） 2 41 8 - 8 -頭孢克羅（500mg，TID） 64 - 16 - 2 31 頭孢呋辛（500mg，BID） 8 - 4 3 2 29頭孢克圬（400mg，QD） 32 - 0.12 98 0.25 32紅霉素（500mg，