藥物的代謝概述

1、第一節(jié) 概 述 一、定義 代謝又稱生物轉化(biotransformation),藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學反應，導致藥物化學結構上的轉變，這就是藥物的代謝。 代謝產(chǎn)物通常極性二、代謝的臨床意義代謝使藥物失活，如普魯卡因水解成無效物代謝使藥物活性，如氯丙嗪去甲氯丙嗪代謝使藥物活性，如非拉西丁對乙酰氨基酚代謝使藥理作用激活，如前體藥物活性成分代謝產(chǎn)生毒性代謝物，如異煙肼乙酰肼第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位一、藥物代謝酶系統(tǒng) 微粒體酶系 藥物代謝酶 非微粒體酶系(一) 微粒體藥物代謝酶系存在于肝細胞或其他細胞(如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質細胞等)的內(nèi)質網(wǎng)的親脂性

2、膜上。最重要的酶系：肝微粒體混合功能氧化酶系。特點：特異性不強，催化反應需O2和NADPH，酶的活性可被誘導或抑制 RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O(二) 非微粒體酶系存在于肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織。通常凡結構類似于體內(nèi)內(nèi)源性物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝。二、藥物代謝的部位代謝最重要器官為肝臟，其次是胃腸道。有些代謝反應也可在血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其它組織進行。常見的藥物代謝酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸轉移酶、醇脫氫酶、單胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各種功能基的轉移酶三、首過效應與肝提取率藥物在肝中減少的

3、比例可用肝提取率描述：CA：進入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：01 ER高的藥物，受肝血流量影響大；ER低的藥物，則受血漿蛋白結合率影響大。肝清除率(Clh)：指單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含藥物被肝臟清除掉。單位：ml/min或L/h。Q：肝血流量第三節(jié) 藥物代謝反應的類型藥物代謝反應通常分為兩大類：第一相反應 包括氧化、還原和水解反應 代謝脂溶性藥物 生成極性基團第二相反應 即結合反應 極性基團體內(nèi)內(nèi)源性物質 結合物一、氧化 藥物氧化的途徑多種多樣，包括：飽和烴、芳香烴氧化；O，S，N-脫烴；醇、醛類氧化等CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-RAr-H Ar-O

4、H R-S-R R-SH R-CH-NH2 R-C=OR RR-CH2-OH RCHO RCOOH二、還原類型反應式偶氮還原R-N=N-R R-NH2 + R-NH2硝基還原R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2羰基還原R-CHO R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R R-CH2-CH2-R二硫化物還原R-S-S-R R-SH R-SHS-氧化物還原R-SO-R R-S-R三、水解類型反應式例子酯水解R-COOR R-COOH + ROH普魯卡因酰胺水解R-CONH2 RCOOH + NH3水楊酰胺酰肼水解RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2異煙肼腈水解R-CN RCO

5、OH + NH3四、結合反應1、葡萄糖酸結合 哺乳類動物最重要的結合反應2、硫酸結合 形成硫酸酯，對藥物代謝的重要性不如前者。3、甘氨酸結合 羧酸甘氨酸 結合物4、乙?；?凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發(fā)生此反應。需乙?；竻⑴c5、甲基化酚、胺、巰基化合物 甲基化 極性小、水溶性第四節(jié) 影響藥物代謝的因素一、給藥途徑對藥物代謝的影響原因：與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局 部器官和組織的血流量有關。其中 “首過效應”是導致藥物體內(nèi)代謝差異 的主要原因。例：普萘洛爾二、給藥劑量和劑型對藥物代謝的影響1、劑量對代謝的影響 機體對藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。代謝存在

6、飽和現(xiàn)象。注意：劑量過大時出現(xiàn)中毒反應口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結合物的血漿濃度2、劑型對代謝的影響 對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大口服不同劑型水楊酰胺1 g 后硫酸結合物的尿中排泄量劑 型硫酸結合物 (劑量%)溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73.0三、藥物的光學異構特性對藥物代謝的影響原因：體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇 性，導致不同異構體顯示明顯的代 謝差異。例：美芬妥英 S 型 R型 CNS消除t 1/2: 2.13 h 76 h 血中比例： 75% 25%四、酶抑制和誘導作用對藥物代謝的影響酶抑制劑(inhibitor)：使代謝減慢的物質。酶誘導劑(inducer)

7、：使代謝加快的物質。注意：重復給藥和合并用藥后，藥物對代 謝酶的抑制和促進作用。(一) 酶抑制作用不可逆抑制劑+P450活性部位結合阻止其與O結合而失活藥物：乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通等可逆藥物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：藥物的毒副作用可能增加。(二) 酶誘導作用例1：苯妥英鈉可促進苯妥英鈉、華法林、 氫化可的松、地高辛等多種藥物的代謝。例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶誘導可導致藥物臨床療效降低， 產(chǎn)生耐受性。五、生理因素對藥物代謝的影響(一) 年齡胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的20% 40%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。老

8、年人：血流量，肝腎功能，致使藥物代謝 。(二) 性別 雌雄大鼠對某些藥物的反應性有顯著差異，一般，雄性大鼠的代謝活性比雌性高。 其他動物代謝活性的性別差異報道很少。(三) 種族和個體差異例：異煙肼：白種人常出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，亞洲人少見。 原因：不同種族的人肝中N-乙酰轉移 酶的活性存在差異(四) 飲食1、糖、蛋白質和脂肪的影響 磷脂和蛋白質對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質缺乏肝細胞分化減慢，代謝酶活性2、金屬元素的影響 鈣、磷、鋅等缺乏細胞色素P450減少3、維生素的影響 僅在嚴重缺乏時才表現(xiàn)出第五節(jié) 藥物代謝和制劑設計一、前體藥物類制劑的設計前體藥物 活性成分 產(chǎn)生療效例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (雙喃氟啶，脂溶性)代謝二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設計原理：通過增大給藥劑量或利用某種制劑 技術，造成代謝部位局部高濃度， 使藥酶飽和來降低代謝速度，增加 藥物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴腸溶性泡騰片左旋多巴泡騰片和普通膠囊在人體