胃癌診治策略

1、胃癌診治3月3日第1頁北美歐洲亞洲發(fā)病率 70%新發(fā)病例來自發(fā)展中國家 約50%來自東亞地域（主要來自中國）好發(fā)部位西方國家：近端胃癌（近端胃小彎、賁門、胃食管結合部）亞洲國家：遠端胃癌（胃竇、胃體） 胃癌流行病學存在地域差異第2頁中國最新腫瘤登記年報顯示：胃癌發(fā)病率、死亡率均位居我國惡性腫瘤前三位中國腫瘤登記年報第3頁分期5年生存率1IA71%IB57%IIA46%IIB33%IIIA20%IIIB14%IIIC9%IV4%各期胃癌5年生存率1,2胃癌預后The survival rates that follow come from the National Cancer Institut

2、es SEER database 1991-Kulig J, et al. Langenbecks Arch Surg. ;393(1):37-43第4頁第5頁胃癌TNM分期-AJCC(第七版)Tis 原位癌：上皮內(nèi)腫瘤，未侵及固有層T1 腫瘤侵及固有層，黏膜肌層或黏膜下層T1a 腫瘤侵及固有層及黏膜肌層；T1b 腫瘤侵及黏膜下層T2 腫瘤侵及固有肌層T3 腫瘤穿透漿膜下結締組織，而還未侵犯臟層腹膜或鄰近結構T4 腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）或鄰近結構T4a 腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）T4b 腫瘤侵犯鄰近結構Nx 不能確定 N0 無區(qū)域淋巴結轉移N1 1-2個區(qū)域淋巴結轉移 N2 3-6個區(qū)域淋巴結

3、轉移N3 7個或7個以上區(qū)域淋巴結轉移cM0，臨床無遠處轉移；cM1，臨床有遠處轉移第6頁 0 期：TisN0M0A 期：T1N0M0B 期：T2N0M0T1N1M0A 期：T3N0M0T2N1M0T1N2M0B 期：T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0A期：T4aN1M0T3N2M0T2N3M0B期：T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0C期：T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0 期：任何T任何NM1胃癌TNM分期-AJCC(第七版)第7頁胃癌診治療流程轉移性胃癌二線/多線治療手術輔助化療早期胃癌新輔助治療化療/放療手術復發(fā)局部進展期胃癌一線治療輔助治療化

4、療/放療復發(fā)死亡治愈胃癌確診患者活檢+病理胃癌疑似患者輔助檢驗腫瘤標識物，影像學檢驗，胃鏡85%40%45-60%局部進展期胃癌/轉移性胃癌經(jīng)化療或靶向治療后可能重新取得手術機會第8頁胃癌治療模式存在地域差異北美手術+術后放化療或單一口服化療歐洲術前化療+手術+術后化療亞洲D2根治術+術后輔助化療INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC手術方式不一樣，復發(fā)率不一樣，治療模式不一樣第9頁D0/D1手術D2手術D2+輔助化療23%31%60%70%亞洲治療模式：取得生存期顯著提升10毀滅腫瘤微病灶徹底清掃轉移淋巴結5年OS取得連續(xù)延長David Cunningham,et al. N

5、Engl J Med ; 355:11-20,; Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20; Bang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. 第10頁D2手術要求清掃到第2站D1手術是指切除胃部病灶以及大小網(wǎng)膜（包含賁門左右、大小彎側、幽門上/下淋巴結）， D2手術在D1切除范圍以上還涵蓋橫結腸左葉以及沿胃左動脈、肝總動脈、腹腔動脈、脾門和脾動脈全部淋巴結。D14d4d4d653D211p12a14v1998a97J

6、GCA, KGCA Guideline第11頁準確術后病理分期需檢出最少15個淋巴結，若淋巴結檢出數(shù)目15個將會影響TNM分期準確性，這種偏倚可能造成后續(xù)治療不足，影響患者預后淋巴結檢出數(shù)15個顯著影響患者生存預后Smith DD,et al. J Clin Oncol. Oct 1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1第12頁更徹底根治性手術能顯著改進患者生存13D0/D1手術D2手術愈加徹底清掃轉移淋巴結Dutch研究115年隨訪結果D2 vs. D1, 延長15年OS：29%vs21%D2 vs. D1, 降低胃癌相關死亡率：48%vs37% P=0.01

7、臺灣研究2 Wu,et al 2006D2 vs. D1 延長5年生存率: 59.5% vs. 53.6%, P=0.041D2 vs. D1 降低5年復發(fā)率: 40.3% vs. 50.6% 薈萃分析3結果T3/T4分期患者，D2較D1手術有獲益趨勢保留脾胰臟的改良D2手術較D1有獲益趨勢1. Songun I et al. Lancet Oncol ; 2. Wu CW et al. Lancet Oncol ;7:309-15; 3. R. Seevaratnam et al, gastric cancer, 第13頁D2根治術地位取得全球共識NCCN指南推薦改良的D2根治術(保留脾和胰

8、臟)，建議在大中心開展ESMO指南僅在專業(yè)性較強的大型醫(yī)院，且病人可耐受性大范圍手術的情況下推薦D2手術日本胃癌指南分期為cN+或cT2-T4期胃癌均應采用D2根治術中國衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范腫瘤浸潤深度超過粘膜下層(肌層或以上)，或伴有淋巴結轉移但尚未侵犯鄰近器官的，均應行標準手術(D2根治術)第14頁可切除胃癌輔助治療探索歷程MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)輔助化療META分析手術為主要伎倆治療,優(yōu)化和探索切除范圍圍手術期化療提升胃癌術后生存期亞洲國家探索D2手術后輔助化療意義大宗META分析必定術后輔助化療意義1990術后同時放化療較單純手術延長生存時間第15

9、頁西方經(jīng)典研究取得生存期短,術后復發(fā)率高國家年份治療手術中位OS 局部復發(fā)率INT0116美國術后5-FU/LV同時放化療D0/D1/D2: 54%/36%/10%27m vs 36m29% vs 19%MAGIC英國圍手術期3+3 ECF化療其它/D1/D2：40%/19%/41%20m vs 24m20.6% vs 14.4%David Cunningham,et al. N Engl J Med ; 355:11-20, Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530第16頁薈萃分析證實輔助化療顯著改進總生存期The GASTRIC Group.

10、 JAMA ; 303(17):1729-1737. 5年OS單純手術：49.6%輔助化療：55.3% 5.7%1.0總生存率01234567891000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P0.001輔助化療單純手術自隨機時間 (年)暴露患者輔助化療1,9241,6881,3851,2171080929709526390297243單純手術1,8571,5681,3001,092952782583407267172138OS37.5%44.9% 7.4%7.8年4.9年N=3838(19項研究)第17頁D2手術后輔助化療探索性研究研究名稱發(fā)表年份參加國家方案AC

11、TS-GC日本D2+S-1單藥CLASSIC韓國、中國、臺灣地域D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今為止僅有2個胃癌輔助化療III期臨床研究第18頁3年OSHR = 0.68 0.52-0.87012345050100OS率(%)隨機分組后年數(shù)3年OSS-180.1% 單純手術 70.1%Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20全部患者隨機分組3年RFS012345050100RFS率 (%)(年)HR = 0.62 0.50-0.77p 0.0001分層logrank檢測3-年 RFS-S-1-72.2%-單純手術60.1%隨機

12、分組后年數(shù)ACTS-GC研究證實D2術后S1輔助化療能獲益第19頁XELOX輔助化療能顯著延長3年DFS和OS觀察組 (n=515) 60%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組

13、 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. OSITT人群第20頁胃癌輔助化療指南推薦推薦方案卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于D2術后患者化療時機：一般在術后3-4周，患者身體狀況基本恢復適用患者：術后病理分期為Ib期伴淋巴結轉移, 或Ib期不伴有淋巴結轉移而伴有高危因素患者, II、III期患者方案推薦：輔助化療推薦氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的兩藥聯(lián)合方案不能耐受聯(lián)合方案的患者或Ib期患者推薦口服氟尿嘧啶單藥第21頁TisN0M0 內(nèi)鏡下黏膜切除，隨訪T1N0M0 D2根治術，隨訪T2N0M0 不伴有高危原因，D2根治術后，隨訪T

14、2N0M0 伴有高危原因（年紀50歲；低分化；脈管癌栓；神經(jīng) 癌栓；出血）D2根治術+XELOX化療8周期，隨訪T3以上或N+ M0 D2根治術+XELOX化療8周期，隨訪術后不能到達R0切除患者，提議行輔助化療+術后放化療可切除胃癌分期及治療總結第22頁晚期胃癌治療第23頁靶向藥品為晚期胃癌患者帶來新希望Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol ; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposi

15、um ; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol ; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol ; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med ; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol ; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol ; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. Jan 4;383(99

16、11):31-9. 10. ASCO .Abstract #4003.曲妥珠單抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫盧單抗 (9)阿帕替尼 (10)一線 二線 二線后細胞毒藥品治療進入平臺期靶向治療第24頁ToGA：針對HER2陽性人群Bang JY, et al. Lancet ; 376:687-697.*IHC3+和/或FISH+ a由研究者判別來選擇 3803例患者接收篩選810例 HER2-

17、陽性* (22.1%)584例符合全部入組條件HER2-陽性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他濱a+ 順鉑 (n=290)5-FU或卡培他濱a + 順鉑+ 曲妥珠單抗(n=294)主要終點：OS次要終點：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強度、止痛劑使用劑量、體重改變、藥代動力學分層原因：局部晚期 vs. 轉移性；胃癌 vs. 胃食管結合部癌；可測量 vs. 不可測量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他濱 vs. 5-FU第25頁Bang JY, et al. Lancet ; 376:687-697.時間 (月)361.00.80.60.40.20.03632

18、282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亞組OS探索性分析時間 (月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全組ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提升OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組第26頁ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

19、PFS和ORR探索性分析HR=0.64 (0.51-0.79)中位PFS時間，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR, %(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data on file.ToGA試驗成功開啟了胃癌精準治療大門第27頁 REGARD/RAINBOW研究：RamucirumabREGARD研究1：多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照III期研究 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSC撫慰劑 (n=117)撫慰劑+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化 療后進展,轉移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病進展、出現(xiàn)無法接收毒性或死亡主

20、要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、隨機、雙盲、III期研究篩查撫慰劑 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM 8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治療直至PD或不可耐受毒性生存與安全性隨訪主要終點：OS1. Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. ASCO-GI Abstract LBA7.第28頁REGARD：延長主要研究終點OS012345678910111213141516

21、171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分層) =0.0473Ramucirumab撫慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個月OS12個月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%時間 (月)Ramucirumab (n=238)撫慰劑 (n=117)Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5.第29頁RAINBOW ：延長主要研究終點OSWilke H, et al. AS

22、CO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63個月PBO+PTX n=335 mOS=7.36個月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分層Log-rank P=0.0169時間 (月)晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，到達主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組能夠看到連續(xù)生存獲益Ramucirumab是一個對胃癌和胃食管結合部癌一線治療失敗后有效新藥確立了雷莫盧單抗在晚期胃癌二線治療中地位第30頁28天為一個周期，連續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或毒性反應不可難受主要終點：

23、總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL）阿帕替尼III期研究-NCT01512745ASCO .Abstract #4003隨機、雙盲、撫慰劑對照III期研究(N=273)(n=92)A：撫慰劑模擬片 PO QD主要入選標準 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進展或符合終止標準隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析R第31頁阿帕替尼延長主要研究終點OS阿帕替尼組mOS較撫慰劑組延長1.8個月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.