胃癌診治策略

1、胃癌診治3月3日第1頁(yè)北美歐洲亞洲發(fā)病率 70%新發(fā)病例來(lái)自發(fā)展中國(guó)家 約50%來(lái)自東亞地域（主要來(lái)自中國(guó)）好發(fā)部位西方國(guó)家：近端胃癌（近端胃小彎、賁門、胃食管結(jié)合部）亞洲國(guó)家：遠(yuǎn)端胃癌（胃竇、胃體） 胃癌流行病學(xué)存在地域差異第2頁(yè)中國(guó)最新腫瘤登記年報(bào)顯示：胃癌發(fā)病率、死亡率均位居我國(guó)惡性腫瘤前三位中國(guó)腫瘤登記年報(bào)第3頁(yè)分期5年生存率1IA71%IB57%IIA46%IIB33%IIIA20%IIIB14%IIIC9%IV4%各期胃癌5年生存率1,2胃癌預(yù)后The survival rates that follow come from the National Cancer Institut

2、es SEER database 1991-Kulig J, et al. Langenbecks Arch Surg. ;393(1):37-43第4頁(yè)第5頁(yè)胃癌TNM分期-AJCC(第七版)Tis 原位癌：上皮內(nèi)腫瘤，未侵及固有層T1 腫瘤侵及固有層，黏膜肌層或黏膜下層T1a 腫瘤侵及固有層及黏膜肌層；T1b 腫瘤侵及黏膜下層T2 腫瘤侵及固有肌層T3 腫瘤穿透漿膜下結(jié)締組織，而還未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu)T4 腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）或鄰近結(jié)構(gòu)T4a 腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）T4b 腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)Nx 不能確定 N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 1-2個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2 3-6個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)

3、轉(zhuǎn)移N3 7個(gè)或7個(gè)以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cM0，臨床無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；cM1，臨床有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第6頁(yè) 0 期：TisN0M0A 期：T1N0M0B 期：T2N0M0T1N1M0A 期：T3N0M0T2N1M0T1N2M0B 期：T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0A期：T4aN1M0T3N2M0T2N3M0B期：T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0C期：T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0 期：任何T任何NM1胃癌TNM分期-AJCC(第七版)第7頁(yè)胃癌診治療流程轉(zhuǎn)移性胃癌二線/多線治療手術(shù)輔助化療早期胃癌新輔助治療化療/放療手術(shù)復(fù)發(fā)局部進(jìn)展期胃癌一線治療輔助治療化

4、療/放療復(fù)發(fā)死亡治愈胃癌確診患者活檢+病理胃癌疑似患者輔助檢驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)識(shí)物，影像學(xué)檢驗(yàn)，胃鏡85%40%45-60%局部進(jìn)展期胃癌/轉(zhuǎn)移性胃癌經(jīng)化療或靶向治療后可能重新取得手術(shù)機(jī)會(huì)第8頁(yè)胃癌治療模式存在地域差異北美手術(shù)+術(shù)后放化療或單一口服化療歐洲術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療亞洲D(zhuǎn)2根治術(shù)+術(shù)后輔助化療INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC手術(shù)方式不一樣，復(fù)發(fā)率不一樣，治療模式不一樣第9頁(yè)D0/D1手術(shù)D2手術(shù)D2+輔助化療23%31%60%70%亞洲治療模式：取得生存期顯著提升10毀滅腫瘤微病灶徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)5年OS取得連續(xù)延長(zhǎng)David Cunningham,et al. N

5、Engl J Med ; 355:11-20,; Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20; Bang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. 第10頁(yè)D2手術(shù)要求清掃到第2站D1手術(shù)是指切除胃部病灶以及大小網(wǎng)膜（包含賁門左右、大小彎側(cè)、幽門上/下淋巴結(jié)）， D2手術(shù)在D1切除范圍以上還涵蓋橫結(jié)腸左葉以及沿胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈、脾門和脾動(dòng)脈全部淋巴結(jié)。D14d4d4d653D211p12a14v1998a97J

6、GCA, KGCA Guideline第11頁(yè)準(zhǔn)確術(shù)后病理分期需檢出最少15個(gè)淋巴結(jié)，若淋巴結(jié)檢出數(shù)目15個(gè)將會(huì)影響TNM分期準(zhǔn)確性，這種偏倚可能造成后續(xù)治療不足，影響患者預(yù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)15個(gè)顯著影響患者生存預(yù)后Smith DD,et al. J Clin Oncol. Oct 1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1第12頁(yè)更徹底根治性手術(shù)能顯著改進(jìn)患者生存13D0/D1手術(shù)D2手術(shù)愈加徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Dutch研究115年隨訪結(jié)果D2 vs. D1, 延長(zhǎng)15年OS：29%vs21%D2 vs. D1, 降低胃癌相關(guān)死亡率：48%vs37% P=0.01

7、臺(tái)灣研究2 Wu,et al 2006D2 vs. D1 延長(zhǎng)5年生存率: 59.5% vs. 53.6%, P=0.041D2 vs. D1 降低5年復(fù)發(fā)率: 40.3% vs. 50.6% 薈萃分析3結(jié)果T3/T4分期患者，D2較D1手術(shù)有獲益趨勢(shì)保留脾胰臟的改良D2手術(shù)較D1有獲益趨勢(shì)1. Songun I et al. Lancet Oncol ; 2. Wu CW et al. Lancet Oncol ;7:309-15; 3. R. Seevaratnam et al, gastric cancer, 第13頁(yè)D2根治術(shù)地位取得全球共識(shí)NCCN指南推薦改良的D2根治術(shù)(保留脾和胰

8、臟)，建議在大中心開展ESMO指南僅在專業(yè)性較強(qiáng)的大型醫(yī)院，且病人可耐受性大范圍手術(shù)的情況下推薦D2手術(shù)日本胃癌指南分期為cN+或cT2-T4期胃癌均應(yīng)采用D2根治術(shù)中國(guó)衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范腫瘤浸潤(rùn)深度超過(guò)粘膜下層(肌層或以上)，或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但尚未侵犯鄰近器官的，均應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)(D2根治術(shù))第14頁(yè)可切除胃癌輔助治療探索歷程MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)輔助化療META分析手術(shù)為主要伎倆治療,優(yōu)化和探索切除范圍圍手術(shù)期化療提升胃癌術(shù)后生存期亞洲國(guó)家探索D2手術(shù)后輔助化療意義大宗META分析必定術(shù)后輔助化療意義1990術(shù)后同時(shí)放化療較單純手術(shù)延長(zhǎng)生存時(shí)間第15

9、頁(yè)西方經(jīng)典研究取得生存期短,術(shù)后復(fù)發(fā)率高國(guó)家年份治療手術(shù)中位OS 局部復(fù)發(fā)率INT0116美國(guó)術(shù)后5-FU/LV同時(shí)放化療D0/D1/D2: 54%/36%/10%27m vs 36m29% vs 19%MAGIC英國(guó)圍手術(shù)期3+3 ECF化療其它/D1/D2：40%/19%/41%20m vs 24m20.6% vs 14.4%David Cunningham,et al. N Engl J Med ; 355:11-20, Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530第16頁(yè)薈萃分析證實(shí)輔助化療顯著改進(jìn)總生存期The GASTRIC Group.

10、 JAMA ; 303(17):1729-1737. 5年OS單純手術(shù)：49.6%輔助化療：55.3% 5.7%1.0總生存率01234567891000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P0.001輔助化療單純手術(shù)自隨機(jī)時(shí)間 (年)暴露患者輔助化療1,9241,6881,3851,2171080929709526390297243單純手術(shù)1,8571,5681,3001,092952782583407267172138OS37.5%44.9% 7.4%7.8年4.9年N=3838(19項(xiàng)研究)第17頁(yè)D2手術(shù)后輔助化療探索性研究研究名稱發(fā)表年份參加國(guó)家方案AC

11、TS-GC日本D2+S-1單藥CLASSIC韓國(guó)、中國(guó)、臺(tái)灣地域D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今為止僅有2個(gè)胃癌輔助化療III期臨床研究第18頁(yè)3年OSHR = 0.68 0.52-0.87012345050100OS率(%)隨機(jī)分組后年數(shù)3年OSS-180.1% 單純手術(shù) 70.1%Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20全部患者隨機(jī)分組3年RFS012345050100RFS率 (%)(年)HR = 0.62 0.50-0.77p 0.0001分層logrank檢測(cè)3-年 RFS-S-1-72.2%-單純手術(shù)60.1%隨機(jī)

12、分組后年數(shù)ACTS-GC研究證實(shí)D2術(shù)后S1輔助化療能獲益第19頁(yè)XELOX輔助化療能顯著延長(zhǎng)3年DFS和OS觀察組 (n=515) 60%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對(duì)差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組

13、 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. OSITT人群第20頁(yè)胃癌輔助化療指南推薦推薦方案卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于D2術(shù)后患者化療時(shí)機(jī)：一般在術(shù)后3-4周，患者身體狀況基本恢復(fù)適用患者：術(shù)后病理分期為Ib期伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 或Ib期不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而伴有高危因素患者, II、III期患者方案推薦：輔助化療推薦氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的兩藥聯(lián)合方案不能耐受聯(lián)合方案的患者或Ib期患者推薦口服氟尿嘧啶單藥第21頁(yè)TisN0M0 內(nèi)鏡下黏膜切除，隨訪T1N0M0 D2根治術(shù)，隨訪T2N0M0 不伴有高危原因，D2根治術(shù)后，隨訪T

14、2N0M0 伴有高危原因（年紀(jì)50歲；低分化；脈管癌栓；神經(jīng) 癌栓；出血）D2根治術(shù)+XELOX化療8周期，隨訪T3以上或N+ M0 D2根治術(shù)+XELOX化療8周期，隨訪術(shù)后不能到達(dá)R0切除患者，提議行輔助化療+術(shù)后放化療可切除胃癌分期及治療總結(jié)第22頁(yè)晚期胃癌治療第23頁(yè)靶向藥品為晚期胃癌患者帶來(lái)新希望Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol ; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposi

15、um ; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol ; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol ; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med ; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol ; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol ; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. Jan 4;383(99

16、11):31-9. 10. ASCO .Abstract #4003.曲妥珠單抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫盧單抗 (9)阿帕替尼 (10)一線 二線 二線后細(xì)胞毒藥品治療進(jìn)入平臺(tái)期靶向治療第24頁(yè)ToGA：針對(duì)HER2陽(yáng)性人群Bang JY, et al. Lancet ; 376:687-697.*IHC3+和/或FISH+ a由研究者判別來(lái)選擇 3803例患者接收篩選810例 HER2-

17、陽(yáng)性* (22.1%)584例符合全部入組條件HER2-陽(yáng)性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他濱a+ 順鉑 (n=290)5-FU或卡培他濱a + 順鉑+ 曲妥珠單抗(n=294)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強(qiáng)度、止痛劑使用劑量、體重改變、藥代動(dòng)力學(xué)分層原因：局部晚期 vs. 轉(zhuǎn)移性；胃癌 vs. 胃食管結(jié)合部癌；可測(cè)量 vs. 不可測(cè)量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他濱 vs. 5-FU第25頁(yè)Bang JY, et al. Lancet ; 376:687-697.時(shí)間 (月)361.00.80.60.40.20.03632

18、282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亞組OS探索性分析時(shí)間 (月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全組ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提升OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組第26頁(yè)ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

19、PFS和ORR探索性分析HR=0.64 (0.51-0.79)中位PFS時(shí)間，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR, %(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data on file.ToGA試驗(yàn)成功開啟了胃癌精準(zhǔn)治療大門第27頁(yè) REGARD/RAINBOW研究：RamucirumabREGARD研究1：多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照III期研究 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSC撫慰劑 (n=117)撫慰劑+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化 療后進(jìn)展,轉(zhuǎn)移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無(wú)法接收毒性或死亡主

20、要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、隨機(jī)、雙盲、III期研究篩查撫慰劑 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM 8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治療直至PD或不可耐受毒性生存與安全性隨訪主要終點(diǎn)：OS1. Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. ASCO-GI Abstract LBA7.第28頁(yè)REGARD：延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS012345678910111213141516

21、171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分層) =0.0473Ramucirumab撫慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個(gè)月OS12個(gè)月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%時(shí)間 (月)Ramucirumab (n=238)撫慰劑 (n=117)Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5.第29頁(yè)RAINBOW ：延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OSWilke H, et al. AS

22、CO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63個(gè)月PBO+PTX n=335 mOS=7.36個(gè)月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分層Log-rank P=0.0169時(shí)間 (月)晚期胃癌二線治療，OS延長(zhǎng)近2個(gè)月，到達(dá)主要研究終點(diǎn)RAM聯(lián)合PTX組能夠看到連續(xù)生存獲益Ramucirumab是一個(gè)對(duì)胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后有效新藥確立了雷莫盧單抗在晚期胃癌二線治療中地位第30頁(yè)28天為一個(gè)周期，連續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點(diǎn)：

23、總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）阿帕替尼III期研究-NCT01512745ASCO .Abstract #4003隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照III期研究(N=273)(n=92)A：撫慰劑模擬片 PO QD主要入選標(biāo)準(zhǔn) 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析R第31頁(yè)阿帕替尼延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)OS阿帕替尼組mOS較撫慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.