托伐普坦在心衰中的應(yīng)用

1、托伐普坦在心力衰竭中應(yīng)用ICU-第1頁(yè) 已成為二十一世紀(jì)最重要疾病心衰第2頁(yè) Eugene Braunwald ACC Company Logo第3頁(yè) 心力衰竭治療Mechanical ventilationCRRTCardiac asistIABPECMOLVADSCRTICDOther treatmentsHF非藥品治療第4頁(yè)Company Logo心衰合并低鈉血癥？利尿劑利尿效果不佳？第5頁(yè) 托伐普坦-心力衰竭治療又一武器第6頁(yè)人類消除體液潴留探索靜脈放血1500汞制劑排鈉利尿劑1966年呋塞米排水利尿劑2009年托伐普坦Braunwald E. The Management of He

2、art Failure: The Past, the Present, and the Future. Circ Heart Fail. May;1(1):58-62第7頁(yè)不能及時(shí)手術(shù)、傷口不能愈合需要只排水利尿劑折田義正醫(yī)生（大阪大學(xué)聲譽(yù)教授）已故大冢明彥會(huì)長(zhǎng)Bernstein PL & Ellison DH. Semin Nephrol ;31:475-482應(yīng)臨床醫(yī)生需求而誕生蘇麥卡排鈉利尿劑低鈉血癥和腎功效惡化第8頁(yè)血管加壓素(抗利尿激素)名稱：血管加壓素，精氨酸血管加壓素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影響水排泄激素個(gè)氨基酸肽類激素在下丘腦視上核和室旁核合成經(jīng)過(guò)神經(jīng)干輸送到垂

3、體神經(jīng)葉（后葉）中貯存需要時(shí)分泌至血液中垂體前葉第9頁(yè)AVP 受體分型和分布受體類型位置作用拮抗劑作用V1a血管平滑肌細(xì)胞血小板肝細(xì)胞子宮肌層血管收縮心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宮收縮血管放松血糖增高V1b (V3)垂體前葉ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）V2腎臟集合管基底細(xì)胞膜上血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞將水通道蛋白（APQ2 ）插入在頂端膜上開(kāi)啟水通道蛋白（APQ2 ）合成VWF 和第8 因子釋放血管放松阻止水重吸收（排水）血管收縮第10頁(yè)托伐普坦誕生NNHCOCOOHClCH3CH3NNHCOCOCH3N(CH3)2NNOCOO(CH2)3NHCOCH3OPC-21268第1個(gè)V1a-拮抗劑

4、OPC-31260第1個(gè)V2-拮抗劑Yamamura, Y, Science, 252:572-4 (1991)Yamamura, Y, BJP, 105:787-91 (1992)Yamamura, Y, JPET, 287:860-7 (1998)托伐普坦(OPC-41061)最強(qiáng)效V2-拮抗劑第11頁(yè)托伐普坦主要國(guó)家同意時(shí)間和適應(yīng)證國(guó)家批按時(shí)間適應(yīng)證推薦劑量?jī)r(jià)格美國(guó)5月心衰和SIADH造成低鈉血癥15-60mg,qdUSD 375/15mg片(￥2456/15mg片 )歐洲8月因SIADH造成低鈉15-60mg, qd￥660-850/15mg片5月多囊腎病60-120mg,bid日本1

5、0月心源性水腫15mg qd￥118.9/15mg片9月肝硬化水腫7.5mg qd￥78.2/7.5mg片3月多囊腎病60-120mg bid￥180.9/30mg片中國(guó)9月心衰、肝硬化和SIADH造成低鈉血癥15-60mg,qd￥195/15mg片-9-20心源性水腫15mg qd￥99/15mg片(醫(yī)保目錄)第12頁(yè)托伐普坦中國(guó)發(fā)展歷史(I)低 鈉 血 癥341234123412341234123412341.1新藥申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn)批件I期臨床試驗(yàn)阜外醫(yī)院1.1新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)批件臨床試驗(yàn)心臟/SIADH/肝臟1.1新藥申請(qǐng)生產(chǎn)上市批件同意上市第13頁(yè) 托伐普坦中國(guó)發(fā)展歷史(II)心 源

6、性 水 腫34123412341234123412341234123III期臨床試驗(yàn)(心源性水腫患者)7月22日CFDA公布開(kāi)展藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作公告，新適應(yīng)癥同意CFDI現(xiàn)場(chǎng)核查：核查結(jié)果：經(jīng)過(guò)。CFDA現(xiàn)場(chǎng)考評(píng)，核查結(jié)果：經(jīng)過(guò)。臨床申請(qǐng)臨床批件第14頁(yè)托伐普坦相關(guān)文件Using key word Tolvaptan in PubMed Jan.1,總文件數(shù)： 813心臟相關(guān)文件: 396 - 心臟相關(guān)臨床試驗(yàn): 71第15頁(yè)托伐普坦心衰臨床試驗(yàn)分類托伐普坦中期和長(zhǎng)久試驗(yàn) 425天-2年托伐普坦短期臨床試驗(yàn)加用單用 3第16頁(yè)托伐普坦心衰臨床試驗(yàn)總結(jié)神經(jīng)激素抑制利尿作用METEOR

7、ACTIV in CHFEVEREST長(zhǎng)久好趨勢(shì)，對(duì)低鈉、腎功效不好患者有長(zhǎng)久益處 加用 ECLIPSE KAMEDA等增加尿量、降低體重有效改進(jìn)淤血癥狀不影響神經(jīng)激素，不影響腎功效對(duì)高危人群(老年、低血壓、低鈉血癥、低蛋白血癥、腎功效損傷)依然有效，且有額外益處單用VICTORCostello-Boerrigter LCJujo排相同尿時(shí)更少影響腎功效和神經(jīng)激素第17頁(yè)主要討論問(wèn)題何時(shí)使用托伐普坦？多少劑量？ 哪些心衰患者需要長(zhǎng)久使用托伐普坦？怎樣防止高鈉血癥？心血管特殊人群應(yīng)用老年患者兒童患者心臟手術(shù)患者第18頁(yè)1. 何時(shí)使用托伐普坦第19頁(yè)急性心衰隨機(jī)對(duì)照研究加用托伐普坦時(shí)間研究名稱發(fā)表

8、時(shí)間隨機(jī)化時(shí)間主要終點(diǎn)ACTIVE IN CHF入院后96小時(shí)內(nèi)短期：二十四小時(shí)尿量中期：60天心衰惡化率(死亡/住院/額外就診)EVEREST入院后48小時(shí)內(nèi)短期：第7天(或出院時(shí))總體評(píng)分+ 體重長(zhǎng)久：全部原因死亡和心血管死亡/心衰再住院SECRET of CHF入院后36小時(shí)內(nèi) 呼吸困難改進(jìn)TACTICS就診后二十四小時(shí)內(nèi) 呼吸困難改進(jìn)AQUAMARINE就診后6小時(shí)內(nèi) 48小時(shí)尿量不論何時(shí)加用托伐普坦，均會(huì)增加尿量、降低體重，不過(guò)使用時(shí)間對(duì)器官功效改進(jìn)和預(yù)后有差異第20頁(yè)呋塞米靜脈注射1020mg呋塞米靜脈注射1020mg托伐普坦治療 (n=52)托伐普坦7.5mg（每隔12小時(shí)） D

9、ay 1Day 2Day 3呋塞米口服20-80mg呋塞米連續(xù)靜滴mg標(biāo)準(zhǔn)治療 (n=131)呋塞米口服20-80mg呋塞米連續(xù)靜滴40-80mgDay 1Day 2Day 3傾向匹配后 24-48h尿量托伐普坦(n=37例)4000（mL）300010000標(biāo)準(zhǔn)(n=37)37802199271419160-24h 尿量*P=0.007*P=0.004標(biāo)準(zhǔn)(n=37)托伐普坦(n=37)急性腎損傷-惡化（RIFLE 分級(jí) I, F級(jí)）25（%）1510502.721.620*P=0.028標(biāo)準(zhǔn)(n=37)托伐普坦(n=37)Shirakabe, A. et al.: Circ. J., 78

10、(4), 911-921, 重度急性失代償性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦可預(yù)防急性腎損傷惡化并改進(jìn)中期預(yù)后第21頁(yè)RIFLE 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分類血清肌酐標(biāo)準(zhǔn)尿量標(biāo)準(zhǔn)無(wú) AKI血清肌酐較基線增加小于1.5倍危險(xiǎn) (R級(jí))血清肌酐較基線增加大于/等于1.5倍6小時(shí)或以上 0.5 mL/kg/hr損傷 (I級(jí))血清肌酐較基線增加大于/等于2.0倍12小時(shí)或以上 0.5 mL/kg/hr衰竭( F級(jí))血清肌酐較基線增加大于/等于3.0倍或進(jìn)行CRRT(血濾) 二十四小時(shí)或以上 0.3 mL/kg/hr或12小時(shí)無(wú)尿 肌酐基線值CrMDRD 肌酐: 當(dāng)GFR為75 mL/min/1.73m2 時(shí)， 用改良

11、腎臟疾病飲食公式而計(jì)算出肌酐值入院時(shí)統(tǒng)計(jì)最低值 非慢性腎病CKD 慢性腎病 (CKD) 住院期間觀察到最低肌酐值，或者采取CrMDRD肌酐水平作為基線值第22頁(yè)Shirakabe, A. et al.: Circ. J., 78(4), 911-921, 重度急性失代償性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦可預(yù)防急性腎損傷惡化并改進(jìn)中期預(yù)后第23頁(yè)老年急性失代償性心衰早期使用托伐普坦可保護(hù)腎功效第24頁(yè)80歲以上重復(fù)住院心衰患者早期加用托伐普坦更加快消除淤血并降低住院Kinoshita M et al. Heart Vessels. Sep 9.P 0.01P150%)無(wú)反應(yīng)者1400P0.000

12、1(day)早晚12010080604020住院天數(shù)早晚臥床天數(shù)120100806040200P0.0001(day)開(kāi)始康復(fù)時(shí)間6050403020100早晚P0.0001(day)第26頁(yè)盡早使用托伐普坦 縮短住院時(shí)間住院時(shí)間(天)入院后開(kāi)始使用托伐普坦時(shí)間Kiuchi S et al. Heart Vessels. Nov 11.第27頁(yè)為何早期加用托伐普坦能有額外益處？患者病情加重住院，本身說(shuō)明平時(shí)使用袢利尿劑效果欠佳，加用不一樣類型利尿劑是合理標(biāo)準(zhǔn)袢利尿劑固有缺點(diǎn)，加大袢利尿劑劑量無(wú)疑增加相關(guān)不良反應(yīng)腎功效損傷神經(jīng)激素激活電解質(zhì)紊亂托伐普坦更多排細(xì)胞內(nèi)液、消器官淤血，繼而保護(hù)器官功效

13、第28頁(yè)袢利尿劑激活神經(jīng)內(nèi)分泌激素Bayliss, J. et al.: Br. Heart. J., 57(1), 17-22, 1987600 血漿醛固酮水平（pmol/L）1,000200100p=0.000710血漿腎素活性（Ng/mL/hr）502.50.5前（n=12）使用利尿劑后（n=11）p=0.0002平均95%置信區(qū)間NYHA慢性心衰患者，給予呋塞米40阿米洛利，連續(xù)1個(gè)月平均95%置信區(qū)間前（n=12）使用利尿劑后（n=11）第29頁(yè)與撫慰劑相差%* p0.05 與撫慰劑相比; *p0.001撫慰劑相比Costello-Boerrigter et al, AJP 呋塞米降

14、低腎血流 托伐普坦增加腎血流第30頁(yè)Jujo K., et al.: ESC Heart Fail 3(3), 177-188, 呋塞米20 mgX2/天,靜脈5天 n=30卡培立肽0.025 g/kg/分+坎利酸鉀 100 mgX2/天蘇麥卡 7.5 mg/天,口服5天 n=30心功效IV級(jí)，急性失代償心衰患者，60位吸氧隨機(jī)化呋塞米: 3742 mg/day托伐普坦和呋塞米對(duì)急性心衰患者腎功效和神經(jīng)激素影響15,0005,00010,0000mL / 5days呋塞米托伐普坦總尿量0100200300托伐普坦*呋塞米血腎素 (%) -60-202060托伐普坦呋塞米血醛固酮 (%)040-

15、40-10血肌酐(%)02040托伐普坦*呋塞米1030-10eGFR(ml/min/1.73 m2)-5010托伐普坦*呋塞米50WRF腎功效惡化102040(%)托伐普坦*呋塞米30第31頁(yè)最終一張王牌”The last playing card“早期開(kāi)始”Early initiation”袢利尿劑蘇麥卡15mg/天體重袢利尿劑蘇麥卡7.5mg/天袢利尿劑使用量大缺點(diǎn)：腎功效惡化可能低鉀、低鈉血癥可能利尿劑抵抗早期加用蘇麥卡，降低袢利尿劑劑量不易影響腎功效維持血鈉正常病人自我感覺(jué)癥狀早期改進(jìn)住院時(shí)間縮短癥狀改進(jìn)晚癥狀改進(jìn)早尿量托伐普坦使用策略改變第32頁(yè)2. 托伐普坦劑量多少適當(dāng)？第33頁(yè)

16、托伐普坦歐美臨床試驗(yàn)劑量選擇研究發(fā)表時(shí)間托伐普坦劑量服用時(shí)間美國(guó)早期30mg/d45mg/d60mg/d25 天沒(méi)有發(fā)覺(jué)不一樣劑量組間差異30mg似乎愈加好些ACTIV in CHF30mg/d60mg/d90mg/d60 天沒(méi)有發(fā)覺(jué)不一樣劑量組間差異ECLIPSE15mg 30mg 60mg單次口服沒(méi)有發(fā)覺(jué)不一樣劑量組間差異METEOR30mg/d1年尿量增加曾劑量相關(guān)PCWP和RAP無(wú)量效關(guān)系EVEREST30mg/d中位9.9月第34頁(yè)日本III期劑量探索研究尿量增加體重降低Inomata T et al. Cardiovasc Drugs Ther. Dec;25 Suppl 1:S5

17、7-65第35頁(yè)袢利尿劑(如呋塞米) (mg)平均 62.371.3,中位 40 mg托伐普坦 (mg)平均 8.953.80, 中位 7.5 mg1日劑量日本實(shí)際臨床托伐普坦和袢利尿劑劑量第36頁(yè)日本托伐普坦和袢利尿劑使用劑量改變伴隨時(shí)間推移，托伐普坦與合并使用袢利尿劑劑量均下降第37頁(yè)呋塞米劑量40mg以上影響心衰標(biāo)準(zhǔn)治療效果同時(shí)加用RAAS拮抗劑和受體阻滯劑效果Miura M, et a.l: Circ J 80,1396-1403, CHART-2: 10月- , 10,219名患者袢利尿劑 (-) (+)年紀(jì) 68.212.2 70.512.5左室射血分?jǐn)?shù) (%)60.613.6 5

18、3.716.0P for interaction 低劑量 (40mg)102無(wú)阻滯 (n=103)P value單阻滯 (n=352)0.490.20雙阻滯 (n=397)0.240.48三阻滯 (n=195)0.010.04P for trend=0.01高劑量 (40mg)102無(wú)阻滯 (n=95)P value單阻滯 (n=307)0.17雙阻滯 (n=431)0.93三阻滯(n=240)0.87P for trend=0.26Composite endpoint：all-cause death, HF admission, acute MI and stroke第38頁(yè)呋塞米 20mg

19、托伐普坦使用策略蘇麥卡7.5mg第39頁(yè)3. 哪些心衰患者需要 長(zhǎng)久使用托伐普坦？第40頁(yè)Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979Months in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2Placebo

20、TolvaptanSubjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Months in StudyProportion Remaining in Study托伐普坦降低心衰低鈉患者心血管患病率

21、和出院后死亡率第41頁(yè)托伐普坦降低死亡/心衰惡化Log-Rank 檢驗(yàn)托伐普坦與對(duì)照組: p=0.0272無(wú)事件發(fā)生百分比（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天數(shù)0285684112140168196224252280308336364392420Adapted from Udelson et al. J am Coll Cardiol ; 49:2151-9托伐普坦撫慰劑METEOR第42頁(yè)靠近二分之一患者需要2周以上治療停用托伐普坦原因：容量超負(fù)荷癥狀消失不能耐受副反應(yīng)繼續(xù)使用托伐普坦原因：依然有容量超負(fù)荷情況，如：下腔靜脈塌陷指數(shù)50%仍有頸靜脈充盈（JVD）以往因心衰重

22、復(fù)住院Kinugawa K, et al.: Int Heart J, 58(1), 30-35, 日本上市后臨床觀察，標(biāo)準(zhǔn)觀察時(shí)間為14天但醫(yī)生可依據(jù)患者情況延長(zhǎng)用藥時(shí)間第43頁(yè)日本陶生病院心衰患者連續(xù)服用托伐普坦時(shí)間連續(xù)服用1年以上患者：308人（日）2年122人23年76人34年60人45年28人5年以上22人第7年第6年第5年第4年第3年第2年第1年第44頁(yè)1008060402000.0001*基線 (877)1-14 天(877)(%)1008060402000.0001*1-14天 (305)基線 (305)15-30 天(305)0.0013*(%)14 天0.0001*1008

23、06040200基線 (1168)1-14天 (1168)(%)15 天0.0001*1008060402001-14天 (449)基線(449)15-30天(449)0.0001*(%)肺部淤血重度中度輕度無(wú)下肢浮腫Kinugawa K, et al.: Int Heart J, 58(1), 30-35, 重度中度輕度無(wú)第45頁(yè)總1-3 天4-7 天8-14 天15-30 天31 天全部不良反應(yīng)18.12% (607/3349)11.73% (393/3349)4.25% (121/2850)3.32% (70/2106)1.66% (18/1087)0.77% (3/392)口渴8.42

24、%6.81%1.16%0.71%0.28%0.51%高鈉血癥4.39%2.87%1.40%0.38%0.28%0*嚴(yán)重高鈉血癥0.42%0.12%0.32%0.05%00腎功效不全1.22%0.30%0.39%0.71%0.28%0.51%肝功效不全0.87%0.18%0.32%0.52%0.18%0.26%托伐普坦不良反應(yīng)不一樣時(shí)間發(fā)生率藥品不良反應(yīng)發(fā)生在一周內(nèi)* 嚴(yán)重定義：: 住院 (開(kāi)始住院或延長(zhǎng)住院), 危及生命Kinugawa K, et al.: Int Heart J, 58(1), 30-35, 第46頁(yè)急性期(HFrEF和HFpEF) 假如早期使用(住院第1天、3天內(nèi)）早期消

25、除淤血不致腎功效惡化：預(yù)防WRF不激活神經(jīng)體液因子縮短住院時(shí)間、盡早下床預(yù)防ADL(日常生活活動(dòng))評(píng)分降低預(yù)防虛弱慢性期 假如連續(xù)給藥預(yù)防再住院降低排鈉利尿劑劑量預(yù)防腎功效惡化托伐普坦可用于急性和慢性心衰第47頁(yè)4. 怎樣防止高鈉血癥？第48頁(yè)托伐普坦尿鈉排泄和血鈉改變與基線血鈉值關(guān)系Watanabe K, Dohi K, Ito M, et al. J Cardiol. ;60:462-469. Imamura T. Int Heart J ; 55(2) : 131-137第49頁(yè) 糾正低鈉血癥 維持正常血鈉Kinugawa K et al. Efficacy and Safety of

26、Tolvaptan in Heart Failure Patients With Volume Overload.Circ J. ;78(4):844-52. 第50頁(yè)發(fā)生高鈉血癥危險(xiǎn)原因預(yù)測(cè)原因OR95% CIP 值基線血鈉 142.0mEq/L6.343.1613.230.0001起始劑量高3.191.586.670.0011基線血鉀 3.8mEq/L2.241.114.500.0256* 使用多元回歸模型80歲以上老人發(fā)生率略高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義二十四小時(shí)內(nèi)不限水第51頁(yè)5. 心血管特殊人群中應(yīng)用老年患者兒童患者心臟手術(shù)患者第52頁(yè)Lower limb edemaU-80Aged*P=0.

27、0159P=0.47301009080706050403020100%下肢浮腫0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 DayPulmonary congestionU-80Aged*P=0.0258P=0.51221009080706050403020100%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day肺充血1009080706050403020100%Dyspnea頸靜脈擴(kuò)張U-80AgedP=0.1284P=0.38790 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day10090807060504030

28、20100%P=1.0000*P=0.0134U-80AgedJugular venous distention0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day1009080706050403020100%*P=0.0029*P=0.0004U-80AgedHepatomegaly0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day肝腫大80歲以下80歲以上呼吸困難80歲以上/以下 患者效果相同一樣改進(jìn)相關(guān)充血癥狀第53頁(yè)80歲以上患者高鈉血癥百分比較高高鈉血癥天天攝水量口渴第54頁(yè)老年患者產(chǎn)生高鈉原因和對(duì)策55老年人身體總水份降低口渴感減弱

29、、吞咽困難，水分?jǐn)z取量降低，腎臟儲(chǔ)鈉儲(chǔ)水功效降低。對(duì)策： 低劑量開(kāi)始使用管理好出入液親密觀察患者容量和電解質(zhì)情況第55頁(yè)上市后對(duì)于兒童研究美國(guó)研究了28個(gè)(1月12歲，中位2歲)心衰伴低鈉兒童使用蘇麥卡，證實(shí)有效和安全，劑量0.3 mg/kg (range 0.11.3 mg/kg)Regen RB et al.Tolvaptan Increases Serum Sodium in Pediatric Patients With Heart Failure.Pediatr Cardiol. 2013 Mar 5.今后多個(gè)病例20報(bào)道心衰伴乳糜胸新生兒使用托伐普坦安全有效性日本兒科循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)學(xué)會(huì)對(duì)全部?jī)和±{(diào)研和分析，從學(xué)