糖尿病患者的骨質(zhì)疏松防治

1、糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥防治東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科金 暉 2019.04.15東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院ZHONGDA HOSPITAL SOUTHEAST UNIVERSITYCONTENTS01 糖尿病對骨代謝的影響02 糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥管理目錄21型與2型糖尿病均為骨質(zhì)疏松癥的危險因素Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.Endocr Pract. 2016 Sep;22(9):1111-8.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2017年10卷5期 413-444頁不健康生活方式內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥垂體前葉功能減退癥早絕經(jīng)庫欣綜合征性腺

2、功能減退癥糖尿?。?型及2型）甲狀腺功能亢進(jìn)癥神經(jīng)性厭食雄激素抵抗綜合征高鈣血癥胃腸道疾病血液系統(tǒng)疾病風(fēng)濕免疫性疾病神經(jīng)肌肉疾病其他疾病藥物骨質(zhì)疏松癥的主要危險因素2017 CSOBMR：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南2016 AACE：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷及治療的臨床實(shí)踐指南2014 NOF：骨質(zhì)疏松癥預(yù)防與治療臨床指南相對危險度 2.07(1.83,2.33)2016年一項(xiàng)Meta分析，納入21篇隊列、病例對照研究，6,995,272例患者Fan Y et al, Osteoporos Int 2016;27:219-28糖尿病增加骨折風(fēng)險糖尿病患者髖骨折風(fēng)險為非糖尿病人群的2倍T1DM與骨折的

3、關(guān)聯(lián)更強(qiáng)1型與2型糖尿病患者均處于低骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)薈萃分析結(jié)果顯示：T1DM、T2DM患者的骨形成指標(biāo)（P1NP、OC）、骨吸收指標(biāo)（CTX）水平均顯著低于對照P1NP水平CTX水平T1DMT2DMT1DMT2DMEur J Endocrinol. 2017 Mar;176(3):R137-R157.1型糖尿病骨形成減少、骨密度下降Diabetes Metab Res Rev. 2014 Oct;30(7):531-42.Nat Rev Endocrinol. 2012 Jan 17;8(5):297-305.脊柱髖部股骨頸前臂男性-0.04 (-0.07, -0.01)*-0.02 (-0.0

4、6, 0.02)-0.04 (-0.05, -0.02)*-0.00 (-0.02, 0.02)女性-0.01 (-0.04, 0.01)-0.05 (-0.08, -0.02)*-0.06 (-0.08, -0.03)*-0.01 (-0.02, -0.00)*薈萃分析1中，T1DM患者與對照的骨密度平均差（g/cm2） 骨鈣素 骨鈣素胰島素IAPPPreptin 增殖 分化 抵抗凋亡 骨生成骨密度低骨折風(fēng)險增加 血糖控制成熟的成骨細(xì)胞MSC 睪酮分泌睪丸胰腺細(xì)胞破壞MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；IAPP：胰島淀粉樣多肽RUNX2：RUNT相關(guān)基因家族成員2型糖尿病骨折風(fēng)險增加的多重因素 多種因素導(dǎo)

5、致的骨結(jié)構(gòu)異常對機(jī)械應(yīng)力的對抗下降和跌倒風(fēng)險增加是糖尿病患者骨折風(fēng)險增加的兩大主要原因Eur J Epidemiol. 2012 May; 27(5): 319332.Napoli N et al. Nature Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):208-219.脊柱髖部股骨頸前臂男性0.05 (0.01, 0.07)*0.04 (0.01, 0.08)*0.03 (0.00, 0.05)*-0.01 (-0.04, 0.02)女性0.07 (0.05, 0.09)*0.07 (0.04, 0.11)*0.04 (0.03, 0.06)*0.01 (-0.02, 0.

6、03)薈萃分析1中，T2DM患者與對照的骨密度平均差（g/cm2）1、Diabetes Care. 2005,28(12):2850-5；2、Diabetes Care. 2001,24(7):1198-203；3、J Bone Miner Res. 2015,30(8):1386-93；4、Lancet Diabetes Endocrinol. 2017,5(10):827-838.伴有微血管并發(fā)癥的糖尿病患者骨微結(jié)構(gòu)異常，骨折風(fēng)險增加T1DM1高分辨率外周定量CT：伴微血管病變（MVD）的糖尿病患者的骨微結(jié)構(gòu)異常無微血管并發(fā)癥的DM：骨微結(jié)構(gòu)無異常骨小梁厚度骨小梁間距皮質(zhì)骨厚度皮質(zhì)骨厚度孔

7、隙度T1DM+微血管并發(fā)癥：松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)異常T2DM+微血管并發(fā)癥：皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)異常骨微結(jié)構(gòu)T2DM1 橫截面 松質(zhì)骨 皮質(zhì)骨 橫截面 松質(zhì)骨 皮質(zhì)骨 MVD(+) MVD(-) 對照MVD(+) MVD(-) 對照骨折風(fēng)險人群為基礎(chǔ)的隊列研究：微血管并發(fā)癥增加糖尿病患者骨折風(fēng)險瑞典住院登記研究3 :T1DMBlue Mountains Eye研究4 :T2DMLancet Diabetes Endocrinol. 2017,5(10):827-838. 糖尿病骨病，微血管病變的另一種表現(xiàn)？ROUTE 1骨襯細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞ROUTE 2ROUTE 3周細(xì)胞松質(zhì)骨重建：三條來源皮質(zhì)骨重

8、建：依賴周細(xì)胞胰島素缺乏骨量迅速減少松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨皆受累年變化（%）糖尿病 起始MVD起始健康松質(zhì)骨健康皮質(zhì)骨MVD-松質(zhì)骨MVD-皮質(zhì)骨MVD+松質(zhì)骨MVD+皮質(zhì)骨高胰島素血癥 骨量增加主要累及皮質(zhì)骨年變化（%）胰島素抵抗MVD起始丹麥歐登塞大學(xué)的Shanbhogue等人提出假設(shè)，認(rèn)為糖尿病骨病是微血管病變的骨骼表現(xiàn)；T1DM(左)與T2DM(右)患者骨量隨病程的變化模型：解釋了DM與骨折關(guān)系研究結(jié)論的不一致篩查高危人群（伴MVD），早期治療皮質(zhì)骨重建受MVD影響較大（歲）（歲）CONTENTS01 糖尿病對骨代謝的影響02 糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥管理目錄102018ADA糖尿病指南：糖尿病

9、患者的骨折防治策略與普通人群一致Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S33.骨折風(fēng)險評估生活方式調(diào)整補(bǔ)充鈣與維生素D預(yù)防跌倒控制血糖基礎(chǔ)措施藥物干預(yù)抗骨質(zhì)疏松藥物分類與干預(yù)指征抗骨質(zhì)疏松藥物治療對糖代謝的影響降糖藥物治療對骨代謝的影響骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)防護(hù)篩查與評估生活方式調(diào)整 鈣、維生素D預(yù)防跌倒控制血糖Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2013, 5: 285291.Bone Res. 2016 Mar 22;4:16001.糖尿病患者的骨強(qiáng)度評價方法骨密度（BMD）與FRAX骨小梁

10、分?jǐn)?shù)（TBS）定量CT（QCT）骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物（BTM）骨密度骨質(zhì)量骨強(qiáng)度材料、結(jié)構(gòu)特性幾何特點(diǎn)微結(jié)構(gòu)礦物與膠原微損傷轉(zhuǎn)換率NOF骨質(zhì)疏松防治指南：所有絕經(jīng)后女性與50歲以上男性應(yīng)評估骨質(zhì)疏松風(fēng)險WHO推薦骨折風(fēng)險評估工具FRAXhttp:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=chs中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2017年10卷5期 413-444頁JAMA. 2011 June 1; 305(21): 21842192.適用人群：具有一個或多個臨床危險因素未發(fā)生骨折骨量減少者(骨密度值-1.0 -2.5)只能部分解釋骨強(qiáng)度不足：人種差異危險因素有待進(jìn)一步完善

11、前瞻性隊列研究3：BMD、FRAX評分低估糖尿病患者的骨折風(fēng)險結(jié)構(gòu)良好的松質(zhì)骨示意圖結(jié)構(gòu)變異的松質(zhì)骨示意圖實(shí)驗(yàn)變異函數(shù)像素少、變異度高像素多、變異度低J Bone Miner Res. 2014 Mar;29(3):518-30.J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):475-82.骨小梁評分（trabecular bone score，TBS）評估DXA圖像像素灰度變化的結(jié)構(gòu)指數(shù)反映骨小梁數(shù)目、分布情況，以及連接密度與糖尿病患者HbA1c、HOMA-IR水平呈負(fù)相關(guān)高分辨外周骨定量CT（HR-pQCT）Nat Rev Rheumatol. 2014

12、May;10(5):304-13.松質(zhì)骨皮質(zhì)骨HR-pQCT骨骼三維結(jié)構(gòu)體積骨密度（vBMD）松質(zhì)骨+皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)骨骼力學(xué)特性骨強(qiáng)度：最大應(yīng)力負(fù)荷(failure load)骨硬度：抗變形能力 (Stiffness)微有限元分析松質(zhì)骨參數(shù)骨小梁體積分?jǐn)?shù) BV/TV平均骨小梁數(shù)目 Ct. N平均骨小梁間距 Ct. Sp平均骨小梁厚度 Tb. Th皮質(zhì)骨參數(shù)皮質(zhì)骨面積 Ct. Ar皮質(zhì)骨孔隙度 Ct. Po皮質(zhì)骨厚度 Ct. Th使用高分辨率外周定量CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)，評估非慣用側(cè)脛骨與橈骨，像素大小 82m3

13、 ，檢測3分鐘，放射量4Sv骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)防護(hù)篩查與評估生活方式調(diào)整 鈣、維生素D預(yù)防跌倒控制血糖Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2017年10卷5期 413-444頁均衡膳食富含鈣、維生素D，低鹽每日蛋白質(zhì)：0.8-1.0g/kg體重每天攝入牛奶300ml或相當(dāng)量的奶制品充足日照建議10:00am3:00pm之間暴露上下肢 于日光下530min，每周2次戒煙限酒避免過量飲用咖啡、碳酸飲料優(yōu)骨食譜：牛奶、酸奶、奶酪（低脂/脫脂）、堅果、綠葉蔬菜、魚類、強(qiáng)化食品 2013 NOF指南建議：基礎(chǔ)防護(hù)措施貫穿全程骨質(zhì)疏松的

14、基礎(chǔ)防護(hù)篩查與評估生活方式調(diào)整 鈣、維生素D預(yù)防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建議：基礎(chǔ)防護(hù)措施貫穿全程Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2017年10卷5期 413-444頁飲食中鈣攝入不足時，可予以鈣劑補(bǔ)充單純補(bǔ)鈣不能替代抗骨質(zhì)疏松藥物治療年齡段膳食鈣攝入量（mg/d）1849歲80050歲10001200推薦所有個體從飲食中獲取足量鈣不同鈣劑元素鈣含量骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)防護(hù)篩查與評估生活方式 調(diào)整 鈣、維生素D預(yù)防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建議：基礎(chǔ)防護(hù)措施貫穿全程Osteoporos Int. 2014

15、 Oct;25(10):2359-81.中國骨質(zhì)疏松雜志 2014年9卷9期 5-24頁日光照射皮膚合成是VitD的主要來源年齡段維生素D攝入量（IU/d）65歲40065歲6002000治療適應(yīng)征：血清25OHD 30 nmol/L 血清25OHD 3049.9 nmol/L +高危因素：有骨松病史或高骨折風(fēng)險； 應(yīng)用抗骨吸收藥物治療骨?。?具有VitD缺乏癥癥狀 具有VitD缺乏癥的危險因素 PTH升高 應(yīng)用抗癲癇藥物或激素 吸收不良相關(guān)情況普通個體的血25OHD目標(biāo)值： 5075 nmol/LInt J Mol Sci. 2014 Apr 17;15(4):6569-91.維生素D缺乏可

16、能與肥胖、2型糖尿病相關(guān) 吸收 合成 維生素D肥胖骨質(zhì)疏松糖尿病腎臟 鈣、磷保留腸道 鈣、磷吸收甲狀旁腺 PTH血液循環(huán) 鈣骨骼 骨吸收骨鈣素變化骨骼 骨形成脂肪組織 脂肪儲存中樞神經(jīng)系統(tǒng) 饑餓胰腺細(xì)胞功能損害骨骼肌代謝障礙脂肪組織 脂肪生成、 脂解 胰島素敏感性胰腺 胰島素合成分泌骨骼肌 胰島素敏感性免疫系統(tǒng) 細(xì)胞因子活性免疫系統(tǒng) 慢性低度驗(yàn)證紅線：抑制通路；虛線：尚未研究明確Eur J Endocrinol. 2017 Jan;176(1):R1-R14.J Clin Endocrinol Metab. 2017 Sep 1;102(9):3097-3110.補(bǔ)充維生素D是否改善T2DM糖

17、代謝尚無肯定結(jié)論Krul-Poel et al1 ：納入23項(xiàng)RCT，對比補(bǔ)充維生素D (補(bǔ)充鈣劑)與安慰劑對T2DM患者血糖影響包單程大劑量、每月用藥補(bǔ)充維生素D未改變T2DM患者HbA1cMirhosseini2 ：納入24項(xiàng)RCT，對比每日或每周補(bǔ)充維生素D(補(bǔ)充鈣劑)與安慰劑至少2個月對T2DM患者血糖影響補(bǔ)充維生素D顯著降低T2DM患者HbA1c爭議社區(qū)老年人群是否需要常規(guī)補(bǔ)充鈣與維生素D？社區(qū)居住、能獨(dú)立生活的老年人群不需常規(guī)補(bǔ)充鈣與維生素D指南的相關(guān)推薦適用于病房或者居住在養(yǎng)老機(jī)構(gòu)的的老年人后者由于體力活動少、陽光暴露不足，飲食結(jié)構(gòu)差，能從補(bǔ)充治療中獲益我國居民膳食鈣攝入普遍不足

18、（338mg/d）補(bǔ)充鈣與維生素D：能否降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險尚不明確有助于獲得理想的骨峰值、減緩骨流失、增加肌力、避免摔倒是骨質(zhì)疏松癥治療的基礎(chǔ)措施1、Thomas L. Schwenk, MD reviewing Zhao J-G et al. JAMA 2017 Dec 26.2、/s/paT1sP6hJ7q-TJSeLNo42Q骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)防護(hù)篩查與評估生活方式調(diào)整 鈣、維生素D預(yù)防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建議：基礎(chǔ)防護(hù)措施貫穿全程Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志 2017年10卷5期 413-44

19、4頁糖尿病患者預(yù)防跌倒的措施改善視力預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變檢查視力，佩戴眼鏡居家安全保持環(huán)境光明安裝扶手，去除絆倒隱患必要時使用拐棍或助行器規(guī)律運(yùn)動負(fù)重鍛煉：行走，慢跑，太極拳肌肉力量鍛煉：瑜伽，舞蹈，乒乓球檢查藥物避免對骨代謝有副作用的藥物使用改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)的藥物慢性合并癥篩查、治療糖尿病的血管與神經(jīng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)防護(hù)篩查與評估生活方式調(diào)整 鈣、維生素D預(yù)防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建議：基礎(chǔ)防護(hù)措施貫穿全程N(yùn)apoli N et al. Nature Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):208-219.血糖控制目標(biāo)遵循個體化原則ACCORD研究：強(qiáng)

20、化降糖不影響骨折風(fēng)險觀察性研究：血糖控制不佳與骨折風(fēng)險增高相關(guān)，HbA1c閾值不一UKPDS研究：強(qiáng)化降糖降低微血管合并癥利弊高血糖負(fù)面 影響骨代謝低血糖增加跌倒風(fēng)險年 2018ADA糖尿病指南：糖尿病患者的骨折防治策略與普通人群一致基礎(chǔ)措施藥物干預(yù)骨折風(fēng)險評估生活方式調(diào)整補(bǔ)充鈣與維生素D預(yù)防跌倒控制血糖抗骨質(zhì)疏松藥物分類與干預(yù)指征抗骨質(zhì)疏松藥物治療對糖代謝的影響降糖藥物治療對骨代謝的影響Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S33.2013NOF指南：抗骨質(zhì)疏松藥物分類與干預(yù)指征Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.

21、50歲以上男性、絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松臨床診斷： 髖部或椎體 骨折DXA診斷： 股骨頸、全髖或 腰椎T值-2.5骨量減少 （T值-1-2.5）FRAX：10年髖部骨折概率3%，主要部位骨折概率20%雙磷酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）鍶鹽、維生素K2、活性維生素D 間斷小劑量甲狀旁腺激素（PTH）抑制骨吸收促進(jìn)骨形成研究骨折風(fēng)險2Napoli N.(2014)3Dennison EM(2004)4Ivers RQ.(2001)(肱骨前段骨折)6Schwartz AV(2001)（足骨折）5Melton LJ(2008)1Vestergaard P. (2005) 胰

22、島素治療對骨折風(fēng)險的影響尚無定論胰島素長期治療對骨代謝影響的結(jié)論仍舊缺乏一致性的研究證據(jù)干擾因素：長病程、糖尿病并發(fā)癥、低平衡力、高跌倒風(fēng)險1.Vestergaard P. Diabetologia 2005;48:1292-9; 2. Napoli N, Diabetologia 2014; 57:2057-653.Dennison EM. Diabetologia 2004 47:1963-8;4.Ivers RQ. Diabetes Care 2001:24:1198-203;5.Melton LJ,J Bone Miner Res 2008;23:1334-426. Schwartz

23、AV. J clin Endocrinol Metab 2001; 86:32-8表示升高，表示下降，表示無變化一項(xiàng)丹麥的病例-對照研究，納入2000年間124,655例發(fā)生骨折的病例、373,962例未發(fā)生骨折的患者作為對照，分析糖尿病以及降糖藥物的使用與骨折的相關(guān)性二甲雙胍和磺脲類藥物可能降低糖尿病患者骨折風(fēng)險Vestergaard P. Diabetologia 2005;48:1292-9DDD: defined daily dose：限定的日劑量對3個月大的雌性老鼠進(jìn)行分組，試驗(yàn)組連續(xù)28天使用格列美脲，并對雌鼠的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)格列美脲增加增加骨小梁寬度和骨量Justyna

24、Fronczek-Soko, Effect of glimepiride on the skeletal system of ovariectomized and non-ovariectomized rats, Pharmacological Reports 66 (2014) 412417 *p 0.05; *p 0.01 與NOVX組相比較; ooop 0.001與OVX組相比較格列美脲能夠增加骨小梁寬度和骨量I NOVX: 非卵巢切除組 II NOVX+G：非卵巢切除使用格列美脲組III OVX：卵巢切除對照組 IV OVX+G：卵巢切除使用格列美脲組骨量/體質(zhì)指數(shù)（mg/100g體重

25、）* p 0.05*p 0.01格列美脲能夠促進(jìn)改善高血糖狀態(tài)下成骨細(xì)胞增生格列美脲利于成骨細(xì)胞增生細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：對試驗(yàn)組連續(xù)7天使用格列美脲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格列美脲促進(jìn)改善高血糖狀態(tài)下成骨細(xì)胞增生。對照組 格列美脲 16.5G 16.5G+格列美脲對照組 格列美脲 16.5G 16.5G+格列美脲*G：葡萄糖Pan Maa, Extrapancreatic roles of glimepiride on osteoblasts from rat manibular bone in vitro: Regulation of cytodifferentiation through PI3-kinases/

26、Akt signalling pathway, archives of oral biology 56(2011)307316MTT 測定：一種表示細(xì)胞活性的指標(biāo)ALP活性：根據(jù)其水解上清液中P-硝基苯基磷酸鹽來測定*P 0.05 與對照組比較16.5G 指16.5nM葡萄糖ALP活性（反應(yīng)成骨活性）Diabetes Care,2011 Nov;34(11):2474-6.DPP4I可能降低糖尿病患者的骨折風(fēng)險Meta分析：納入28項(xiàng)研究，共計11,880例DPP-4i與9,175例對照藥治療的糖尿病患者對比安慰劑或者其他治療，DPP-4i與骨折風(fēng)險降低有關(guān)，OR：0.60, 95%CI：0.

27、370.99DPP4i可能通過促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，改善糖尿病大鼠的骨微結(jié)構(gòu)DPP-4i治療糖尿病大鼠6、12周，對比安慰劑組顯著增加OC、降低CTX-1水平；同時顯著減少骨小梁丟失、增加皮質(zhì)骨密度，增加骨強(qiáng)度。Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014 Sep 1;307(5):E447-55DM/SG：糖尿病/西格列汀 DM/V：糖尿病/安慰劑C/V：對照組/安慰劑C/SG：對照組/西格列汀骨小梁數(shù)量（l/mm）（%）皮質(zhì)骨體積（mm3）（%）骨鈣素（ng/ml）最大負(fù)荷應(yīng)力（N）一項(xiàng)基于ACCORD研究的縱向觀察性矩陣分析，評估6,865例2型糖尿病患者在服

28、用TZD期間骨折發(fā)生風(fēng)險，平均隨訪11年（SD：7.8年）TZD治療增加女性患者的非脊柱骨折風(fēng)險，且停藥的患者骨折風(fēng)險有所降低。TZDs增加糖尿病女性骨折風(fēng)險：ACCORD研究J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov; 100(11): 40594066. TZD治療與非脊柱骨折風(fēng)險的關(guān)聯(lián)（HR）TZD停藥與非脊柱骨折風(fēng)險的關(guān)聯(lián)（HR）TZDs干擾骨代謝的可能機(jī)制：激活PPARTZDs可能通過激活PPAR，抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)向成骨細(xì)胞分化和骨形成， 誘導(dǎo)MSC成脂分化，增加骨髓的脂肪含量，并促進(jìn)破造血干細(xì)胞(HSC)向破骨細(xì)胞分化Adil M, Khan RA, Pharmacol Rep.2017 Dec;69(6):1328-1340J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan;101(1):157-66.CANVAS研究：卡格列凈對比安慰劑增加骨折風(fēng)險Canagliflozin的三期臨床研究，主要終點(diǎn)為對比Canagliflozin與安慰劑對患者的心血管影響，骨折數(shù)