造影劑腎病CIN新進(jìn)展

1、歷史背景 1955年 Alwall尿路造影導(dǎo)致腎功能衰竭； 1978年 Swartz RD 血管造影后誘發(fā)腎功能衰竭； 目前為止， CIN在藥物性急性腎功能衰竭中，僅 次于氨基糖甙類抗生素，居第二位；并已成為繼手 術(shù)、低血壓之后，院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的 第三位原因。定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)造影劑腎病指應(yīng)用造影劑后新發(fā)生的、未發(fā)現(xiàn)其他原因的腎功能障礙或者原有的腎功能障礙加重血肌酐(SCr)升高25或者絕對(duì)值升高0.5 mg/dL（ 44.2mol/L ）。Thomsen HS. Guidelines for contrastmedia from the europe. an society of ur

2、ogenital, radiology J . Am J Roentgenol, 2003, 181 (6) :146321471. 歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)一般在用造影劑后2448小時(shí)發(fā)生，57天后SCr 達(dá)到高峰，710天內(nèi)可恢復(fù)正常。其發(fā)生率在普通人群中不足1，但在進(jìn)行CT檢查的腎功能損害患者中造影劑腎病的發(fā)生率可高達(dá)2。在腎功能不全行PCI治療的患者中，造影劑腎病的發(fā)生率約1137，既有腎功能不全又有糖尿病的患者造影劑腎病的發(fā)生率高達(dá)50。Thomsen HS. Guidelines for contrastmedia from the europe. an society of urog

3、enital, radiology J . Am J Roentgenol, 2003, 181 (6) :146321471. 歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)臨床特點(diǎn)非少尿型急性腎衰 CIN的臨床表現(xiàn)多為輕型或亞臨床型,易被忽略可表現(xiàn)為一過性尿檢異常： 輕度蛋白尿、顆粒管型、腎小管上皮細(xì)胞管型等及尿酶升高、尿滲透壓下降、尿糖、尿鈉排泄增加等。 多數(shù)患者腎功能可于710d恢復(fù)；部分患者需短暫透析維持, 其發(fā)生率不超過2.6%；其中25%30%的患者可留有腎功能損害后遺癥, 10%的患者需長(zhǎng)期透析治療。 病理特征 基本病理改變是腎小管壞死，位于腎髓質(zhì)的髓袢和集合管病變尤為嚴(yán)重，腎間質(zhì)彌漫水腫，腎小球病變并

4、不明顯。 臨床轉(zhuǎn)歸Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, and relationship to mortality. Am J Med. Conclusion: The occurrence of ARFD after coronary intervention is rare (1.2mg/dl時(shí)，造影劑腎病的危險(xiǎn)性增加，Scr=2mg/dl時(shí)，20%患者發(fā)生造影劑腎病，而無危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生率僅為3%。 Baseline renal function screening. CIN

5、Consensus Working Panel. Am J Cardiol.Predictingangiography-inducedacuterenalfunctionimpairment:Clinicalriskmodel. AJR 原有腎功能損害 Cochran等人的臨床研究也證明有基礎(chǔ)腎病的患者發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性是其他人的6.6倍。 糖尿病Impact of diabetic and pre-diabetic state on development of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney dise

6、ase. Nephrol Dial Transplant. 2007, 22:819-826. 造影劑腎毒性作用的機(jī)制包括三方面：造影劑的直接化學(xué)毒性（離子性及含碘物質(zhì)）、滲透毒性及組分中與黏度相關(guān)的毒性。其中滲透壓及黏度是導(dǎo)致造影劑腎病發(fā)生的重要因素。 滲透壓與黏度，哪個(gè)更重要？ 滲透壓導(dǎo)致腎損害的可能機(jī)制 在應(yīng)用造影劑后，腎血管首先短暫擴(kuò)張20分鐘，然后痙攣性收縮4小時(shí)甚至更長(zhǎng)。導(dǎo)致腎臟血流出現(xiàn)盜血效應(yīng)，即血流從相對(duì)缺氧的腎髓質(zhì)流向腎皮質(zhì)，從而加重腎髓質(zhì)缺血，使氧供減少；另一方面，通過其滲透性利尿作用，增加髓外鈉的吸收和運(yùn)送，提高腎髓質(zhì)的代謝量與氧需求量，進(jìn)一步加重髓質(zhì)缺血缺氧損傷。研究表

7、明，在此過程中導(dǎo)致血管收縮的腺苷、內(nèi)皮素與自由基有所增加，而舒張血管的一氧化氮及前列腺素則相應(yīng)減少。 目前認(rèn)為，高滲造影劑對(duì)高危（原有腎功能不全、糖尿病、高齡等）患者的腎損害較低滲或等滲造影劑更大。 滲透壓與黏度，哪個(gè)更重要？黏度導(dǎo)致腎損害的可能機(jī)制 在正常情況下，腎小管內(nèi)液體黏度低于血漿，使用高黏度造影劑后，集合小管內(nèi)流體阻力及腎小管內(nèi)壓力會(huì)增加，造成腎小球?yàn)V過率及髓質(zhì)血流減少。造影劑甚至可能導(dǎo)致小管堵塞，從而影響腎臟濾過功能。有研究表明，使用等滲造影劑的黏度比高滲和低滲造影劑對(duì)溫度的依賴性大。在14時(shí)，等滲造影劑黏度是高滲或低滲造影劑的2倍，而三者在37時(shí)的差別不明顯。關(guān)于低滲、等滲造影劑

8、的臨床試驗(yàn)的不一致結(jié)論似乎也提示，造影劑腎損害除了考慮滲透壓外，黏度也是不容忽視的因素之一。 造影劑腎毒性作用的機(jī)制繼發(fā)的氧化應(yīng)激、炎癥等也在造影劑腎病中扮演了一定的角色 。此外，脫落的腎小管上皮細(xì)胞和一些細(xì)胞碎片在管腔內(nèi)與蛋白質(zhì)及其他一些基質(zhì)形成管型，可阻塞腎小管，腎小球?yàn)V液不能排出管腔，使囊內(nèi)壓增加，濾液反漏入腎小管，造成腎間質(zhì)水腫，加重髓質(zhì)缺血及腎小管的損傷 危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層（主要危險(xiǎn)標(biāo)志）腎功能損害 (eGFR60 mL/min/1.73m2)高齡 糖尿病 (注： eGFR60 mL/min/1.73m2區(qū)別于腎功正常)心衰 (僅針對(duì)心導(dǎo)管檢查患者)圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(低血壓、I

9、ABP、藥物) 貧血（HCT降低）肝功能 （肝腎聯(lián)合損害）累加危險(xiǎn) 2008造影劑腎病中國(guó)專家共識(shí)危險(xiǎn)標(biāo)志危險(xiǎn)評(píng)分低血壓：收縮壓75歲；4分 貧血：男性血細(xì)胞比容39% ，女性血細(xì)胞比容36%，3分糖尿?。?分 造影劑劑量1分/100m1腎小球?yàn)V過率 2分；4分；6分 Mehran R, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induce nephropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial validation. JACC.

10、2004. 結(jié)果評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)積分總分CIN發(fā)生率67.5%61014%111626%1657%預(yù)防和治療避免使用腎毒性藥物造影劑的選擇水化治療抗氧化劑血管擴(kuò)張劑他汀類藥物腺苷拮抗劑伊洛前列素血液透析和血液濾過一、避免使用腎毒性藥物部分藥物可使發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性增加。建議造影前停用此類藥物。非甾體類抗炎藥：可抑制舒血管前列腺素產(chǎn)生引起急性腎衰竭,造影劑可加重其腎損害。雙嘧達(dá)莫：其可以提高腺苷水平，進(jìn)而增強(qiáng)造影劑對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)影響。環(huán)孢素和他克莫司：可通過氧自由基損害腎臟。氨基糖苷類抗生素：可引起腎小管間質(zhì)損害。萬古霉素：腎毒性較強(qiáng)。兩性霉素B：能收縮腎血管及損傷腎小管。二甲雙胍：造影術(shù)后可引起2型

11、糖尿病患者乳酸酸中毒和急性腎衰竭。含馬兜鈴酸的中草藥：雖然沒有直接證據(jù)表明這一觀點(diǎn),但所有的心臟介入、影像科和腎臟科的醫(yī)師均認(rèn)同這一點(diǎn)。根據(jù)滲透壓的不同可分為三類：（1）高滲造影劑：其滲透壓為血漿滲透壓的57倍。代表藥物為離子型有機(jī)碘造影劑，如泛影葡胺。（2）低滲造影劑：其滲透壓約為血漿滲透壓的2倍。代表藥物為非離子型單體有機(jī)碘造影劑碘海醇，如歐乃派克。（3）等滲造影劑：其任何臨床濃度都幾乎與血漿等滲，代表藥物為非離子型二聚體有機(jī)碘造影劑碘克沙醇如威視派克。 二、造影劑的選擇VALOR 研究比較等滲造影劑和低滲造影劑對(duì)腎功能的影響，229例腎功能不全的行CAG患者，隨機(jī)分為低滲造影劑碘海醇組和

12、等滲造影劑碘克沙醇組，結(jié)果在冠狀動(dòng)脈造影后，CIN發(fā)生率兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,合并糖尿病患者統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更明顯。Sharma SK等研究認(rèn)為，盡管均應(yīng)用滲量濃度相似的低滲造影劑，但應(yīng)用碘海醇組的CIN發(fā)病率明顯高于應(yīng)用碘帕醇組，其原因可能因?yàn)榍罢唣ざ纫哂诤笳?。因?臨床上除了要關(guān)注各造影劑的滲量濃度外，還要選擇黏度較低的造影劑，有助于減少造影劑的腎毒性。減少造影劑劑量可降低CIN的發(fā)生率。造影劑的用量推薦最大造影劑用量=5ml體重（Kg）基礎(chǔ)血清肌酐（mg/dl） 造影劑的用量是造影劑腎病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。術(shù)后血清肌酐的升高與造影劑的用量有顯著關(guān)系。如果造影劑用量小于ml/kg時(shí)，造影劑腎病發(fā)生

13、較少。階段性措施 72小時(shí)內(nèi)應(yīng)用造影劑累計(jì)量是造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)不同時(shí)間血清肌酐水平變化的研究顯示，造影劑對(duì)腎功能的影響持續(xù)至少10天?；A(chǔ)腎功能水平?jīng)Q定了肌酐升高的程度。所以他們建議允許兩次造影間隔時(shí)間最好為2周。三、水化水化是使用最早、目前被廣泛接受的有效減少造影劑腎病發(fā)生率的方法。補(bǔ)液方法: 0.9%氯化鈉注射液分別于造影前后各12h，以1.01.5ml/（kgh）的滴速各維持12h, 保持尿量75125ml/h。對(duì)左心功能不全患者尤其要注意補(bǔ)液量及尿量，以防加重心衰。水化防治CIN 的可能機(jī)制造影前靜脈補(bǔ)液可以糾正亞臨床脫水，造影后補(bǔ)液可以減輕造影劑引起的滲透性利尿水化

14、能對(duì)抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)，減輕球管反饋，降低造影劑在血液中的濃度，從而減緩腎臟血管的收縮，增加尿量減輕腎小管的阻塞，減少腎臟縮血管物質(zhì)的生成，減輕腎臟髓質(zhì)的缺血還可以直接減輕造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性對(duì)預(yù)防造影劑腎病，等滲性水化優(yōu)于低滲性水化（0.7%vs2% P=0.04）REMEDIAL：研究方案主要終點(diǎn): 操作后48小時(shí)內(nèi)肌酐值較術(shù)前升高25%前瞻、隨機(jī)、雙盲、雙中心研究0.9%生理鹽水+N-乙酰半胱氨酸（NAC）碳酸氫鈉+NAC (n=108)0.9%生理鹽水+Vit C (n=107)評(píng)價(jià)三種給藥方式對(duì)CIN的預(yù)防效果Renal Insufficiency Following Con

15、trast Media Administration Trial (REMEDIAL): A Randomized Comparison of 3 Preventive Strategies. Circulation. 2007,115: 1211-1217.慢性腎功能不全患者擬行心臟或外周造影檢查326例實(shí)驗(yàn)結(jié)論: N-乙酰半胱氨酸與碳酸氫鈉聯(lián)用，在預(yù)防造 影劑 腎病方面，效果優(yōu)于其他兩者。預(yù)防和治療避免使用腎毒性藥物造影劑的選擇水化治療抗氧化劑血管擴(kuò)張劑(鈣離子通道阻滯劑、非諾多泮)他汀類藥物腺苷拮抗劑（茶堿、氨茶堿）伊洛前列素血液透析和血液濾過九、血液透析和血液濾過有學(xué)者對(duì)原有腎臟疾病的

16、患者接受造影劑檢查后馬上進(jìn)行血液透析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并不能預(yù)防CIN的發(fā)生，相反，預(yù)防性血液透析可能加重腎衰竭。Marenzi等比較了血濾(造影后)與水化的作用。114例擇期進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的患者隨機(jī)分為血液濾過組(術(shù)前46 h及術(shù)后1824 h行血液濾過)和水化組，肌酐平均為265mol/L，內(nèi)生肌酐清除率平均為27 ml/min所有患者應(yīng)用低滲非離子造影劑碘噴托，造影劑劑量平均為250ml。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血濾有預(yù)防CIN發(fā)生的作用，同時(shí)該試驗(yàn)證明預(yù)防CIN 的發(fā)生能夠降低住院病死率及1年病死率。血濾預(yù)防CIN的可能機(jī)制是它可清除體內(nèi)造影劑，又不影響機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)，而血液透析易影響機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)。病

17、 歷霍某,女,74歲因冠心病、陳舊性下壁心梗、不穩(wěn)定性心絞痛住院糖尿病37年，高血壓8年，腦梗死4年入院血壓200/95mmHg,心臟超聲：左室室壁，CAGPCI結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)積分總分CIN發(fā)生率67.5%61014%111626%1657%15.5時(shí)間日期SCr升高的SCr(%)eGFR升高的eGFR(%)2010-7-23173272010-8-7195238-9174272010-8-11CAG+PCI:造影劑用量 250ml1天8-121866.892428-1320517.822238-1424339.66185048-1623535.061958-1722831.031968-181909.22478-191692788-2015929小