高尿酸血癥與腎損害課件

1、高尿酸血癥與腎臟損害 高尿酸血癥與腎臟損害 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療內(nèi) 容 提 要高尿酸血癥的概述內(nèi) 容 提 要高尿酸血癥（HUA）定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸（SUA ）水平：男 性420 mol/L，女性360 mol/L。高尿酸血癥不能等同于痛風 高尿酸血癥定義高尿酸 血癥痛風高尿酸血癥（HUA）定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹高尿酸血癥的流行病學HUA 的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢男性多女性年輕化有一定的地區(qū)差異高尿酸血癥的流行病學HUA 的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢2012臺灣痛風與高尿酸血癥診療指引患

2、病率方圻等：中華內(nèi)科雜志 1983；22：434 杜蕙等：中華風濕病學雜志 1998；2（2）患病率高尿酸血癥的流行病學2012臺灣痛風與高尿酸血癥診療指引患病率方圻等：中華內(nèi)科雜高尿酸血癥的流行病學2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 患病率高尿酸血癥的流行病學2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 患病年齡高尿酸血癥的流行病學2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 患病年齡高尿酸血癥高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的病因和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療內(nèi) 容 提 要高尿酸血癥的概述內(nèi) 容 提 要食物核蛋白核苷酸嘌呤尿酸核酸PNO體細

3、胞核蛋白食物核蛋白核苷酸嘌呤尿酸核酸PNO尿酸的形成機理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黃嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸(AMP)核酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤尿 酸腺苷鳥苷酸(GMP)鳥苷鳥嘌呤核酸E3甘氨酸甲酸鹽E7E5E6E6E8E8腺嘌呤E4E1PRPPE2尿酸的合成XOPRPPHGPRT尿酸的形成機理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰尿酸在人體的轉(zhuǎn)運外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日每天排泄約5001000mg尿酸在人體的轉(zhuǎn)運外源性尿酸腎臟排泄

4、600mg/日內(nèi)源性尿酸8高尿酸血癥與腎損害課件尿酸合成增多因素特發(fā)性次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性紅細胞增多癥銀屑病Pagets病III、V、VII型糖原累積病橫紋肌溶解運動飲酒肥胖高嘌呤飲食尿酸合成增多因素特發(fā)性Pagets病尿酸排泄減少因素特發(fā)性腎功能不全多囊腎隱匿性糖尿病高血壓酸中毒饑餓性酮癥甲旁亢甲減Bartter綜合征Down綜合征藥物飲酒結(jié)節(jié)病尿酸排泄減少因素特發(fā)性甲旁亢高尿酸血癥的危害血 尿 酸 升 高沉積于關(guān)節(jié)沉積于腎臟刺激血管壁損傷胰腺B細胞痛風性關(guān)節(jié)炎尿酸性腎病尿酸結(jié)石動脈粥樣硬化誘發(fā)或加重糖尿病關(guān)節(jié)變形尿 毒 癥加重冠心

5、病高血壓高尿酸的危害高尿酸血癥的危害血 尿 酸 高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機制和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療內(nèi) 容 提 要高尿酸血癥的概述內(nèi) 容 提 要大量研究證實，隨著 SUA 的增高，慢性腎 ?。–KD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降SUA 也是急慢性腎衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強有力的預(yù)測因素降低 SUA 對腎臟疾 病的控制有益日本，對于CKD 3 級以上的合并高尿酸血癥患者，常規(guī)治療方案推薦使用別嘌呤醇及 苯溴馬隆，通過降尿酸治療延緩CKD 進展，預(yù)防心血管事件發(fā)生高尿酸血癥對腎的損害2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 大量研究證實，隨著 SUA

6、的增高，慢性腎 ?。–KD）、糖尿酸與腎動脈性高血壓 相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。SUA 水平每增加 60 mol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加 13%。HUA顯著增加心血管死亡風險，更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素。降低 SUA 可以顯著改善冠狀動脈血流及擴張型心肌病 的左室功能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風險。 增加CKD的危險因素2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 尿酸與腎動脈性高血壓 相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。SUA 水平 1、尿酸和尿酸鹽沉積可導(dǎo)致小管萎縮和腎單位毀損。 2、尿酸鹽沉積引起的間質(zhì)炎癥反應(yīng)。 3、高尿酸血癥引起的腎臟血管病變。 4、尿酸形成腎

7、內(nèi)小鈣化易引發(fā)繼發(fā)性細菌感染。高尿酸血癥腎損害的機制 1、尿酸和尿酸鹽沉積可導(dǎo)致小管萎縮和腎單位毀損。高尿酸血高尿酸血癥致腎臟疾病的分子機制 Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang，DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc N

8、ephrol 2002; 13: 28882897尿酸RASnNOS高血壓腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化 尿酸MAP KinasesErk,p38NF-BAP-1COX2 (TXA2)MCP-1 PDGF 細胞增殖炎癥OAT高尿酸血癥致腎臟疾病的分子機制 Richard J et a尿酸性腎病類型急性病變-急性腎功能衰竭 尿酸鹽結(jié)晶梗阻 藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎慢性改變 慢性間質(zhì)性腎炎 結(jié)石梗阻 感染 藥物相關(guān)性腎病尿酸性腎病類型急性病變-急性腎功能衰竭急性高尿酸性腎病短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿，血肌酐升高和血尿酸迅速增高，尿中有結(jié)晶、血尿、白細胞尿。這些損害大多數(shù)呈一過性改變，如果得到恰當?shù)闹委?，腎功能可恢復(fù)

9、正常。急性高尿酸性腎病短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿，血肌酐升高和血尿酸迅速慢性尿酸性腎損害慢性高尿酸血癥腎?。涸缙诘鞍啄蚝顽R下血尿，逐漸出現(xiàn)夜尿增多，尿比重下降。最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。尿酸性腎結(jié)石：2025并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。慢性尿酸性腎損害慢性高尿酸血癥腎病：早期蛋白尿和鏡下血尿，逐腎動脈硬化痛風石沉積腎小球硬化尿酸鹽結(jié)晶腎動脈硬化痛風石沉積腎小球硬化尿酸鹽結(jié)晶高尿酸血癥的概述高尿酸血癥的發(fā)病機制和危害高尿酸血癥腎損害腎功能不全與高尿酸血癥治療內(nèi) 容 提 要高尿酸血癥的概述內(nèi) 容 提 要慢性腎病及高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的機制飲 酒高嘌呤飲食血管內(nèi)皮損傷組織

10、缺血、缺氧腎小球硬化入球小動脈收縮 胰島素抵抗（高胰島素血癥）腎小球濾過率組織ATP合成降解腺苷、次黃嘌呤嘌呤氧化酶局部乳酸產(chǎn)生血乳酸水平尿酸產(chǎn)生尿酸分泌尿酸/陰離子轉(zhuǎn)運蛋白尿酸濾過腎小管Na+-H+交換Na+重吸收尿酸重吸收Na+偶聯(lián)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)利尿劑使用細胞外液濃縮腎小管上皮細胞重吸收體液慢性腎病及高血壓 血尿酸水平慢性腎病及高血壓患者發(fā)生高尿酸血癥的機制飲 酒血管內(nèi)皮損傷鑒 別 診 斷尿酸性腎病引起的慢性腎衰 慢性腎衰引起的繼發(fā)性高尿酸血癥先有反復(fù)發(fā)作的痛風史及高尿酸血癥后有腎功能不全先有腎病史或腎功不全后有高尿酸血癥血尿酸/尿尿酸0.35血尿酸/血肌酐2.5血尿酸/血肌酐420 mol/L

11、（男性），360 mol/L（女性）控制目標：SUA360 mol/L（對于有痛風發(fā)作的患者，SUA300 mol/L）2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 HUA 控制治療切點及目標2013高尿酸血癥和痛風治療中國專2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 高尿酸血癥的治療改善生活方式降尿酸治療2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 高尿酸血癥的治療改善生活方式2013高尿酸血癥和痛風治療中國1 健康飲食：已有痛風、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主。2 多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在每天1500 ml

12、以上，最好在每天2000 ml以上。同時提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。3 堅持運動，控制體重：每日中等強度運動30 min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。改善生活方式2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 1 健康飲食：已有痛風、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中高尿酸血癥的治療改善生活方式降尿酸治療避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物堿化尿液：將尿pH維持在6.2-6.9評估和治療與HUA相關(guān)的危險因素：降壓、降脂、降糖，改善胰島素抵抗，保護腎功能降尿酸藥物2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 高尿酸血癥的治療改善生活方式避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物201降尿酸藥物分類拉布立酶培

13、戈洛酶降尿酸藥物分類起始劑量100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量 50mg/d每周可遞增50100mg，一日最大量 600mg肌酐清除率檢查腎功能： - Ccr60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d - Ccr15ml/min， 禁用 別嘌呤醇起始劑量100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑非布司他作用機制 對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全。非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑非布

14、司他作用機制 對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制非別嘌呤醇（活性體）活性本體不活性體非布司他（活性體）腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。肝臟肝臟非布司他腎功能不全患者無需調(diào)整劑量別嘌呤醇（活性體）活性本體不活性體非布司他（活性體）腎臟尿中降尿酸至6.0mg/dl達標率：苯溴馬隆30%別嘌呤醇 50%非布司他：80%非布司他 更強效、更安全

15、、達標率高降尿酸至6.0mg/dl達標率：苯溴馬隆20 ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr60 ml/min的成人無需減量，每日50100 mg。用藥13周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50100 mg。長期治療年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。注意事項：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于15002000 ml），以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.26.9之間。定期測量尿液的酸堿度。禁忌證

16、：嚴重腎功能損害者（腎小球濾過率低于20 ml/min）及患有嚴重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。苯溴馬隆可用于Ccr20 ml/min的腎功能不全患者。對丙磺舒用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應(yīng)保持攝入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：對本品及磺胺類

17、藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。丙磺舒用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可尿酸酶尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶（Peglotica

18、se），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。尿酸酶尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA聯(lián)合治療如果單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應(yīng)證下應(yīng)用）。如果仍不能達標，還可以聯(lián)合培戈洛酶。2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 聯(lián)合治療如果單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療降尿酸治療的療程降尿酸治療是連續(xù)、長期的必須使血尿酸維持在穩(wěn)定狀態(tài)建議在 SUA 達標后應(yīng)持續(xù)使用，定期監(jiān)測2013高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識 降尿酸治療的療程降尿酸治療是連續(xù)、長期的建