二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展

1、二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展 子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）已經(jīng)成為世界女性第六大好發(fā)腫瘤1。在西方國家，EC是最常見的婦科惡性腫瘤，約占女性腫瘤的6%2-3子宮內(nèi)膜癌患者中約80%診斷時(shí)處于期，通常這些病人也通過全子宮切除術(shù)治療4。然而，由于肥胖、月經(jīng)不規(guī)律、慢性無排卵以及多囊卵巢綜合癥（polycystic ovarian syndrome， PCOS）這些導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的因素在年輕女性中的多發(fā)，使得子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病年齡也逐年下降。Amant F等5的數(shù)據(jù)表明大約25%的EC患者為絕經(jīng)前女性，并且有5%的患者發(fā)生于40歲之前。子宮切除對于年輕未生育的女性而言意

2、味著完全喪失生育能力6，鑒于年輕女性的生育要求，對于年輕女性子宮內(nèi)膜癌的治療，婦產(chǎn)科醫(yī)生面對一個(gè)兩難的局面。保留生育功能的治療對于這部分患者十分的重要。與此同時(shí)，隨著EC患者的增多，治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如盆腔外轉(zhuǎn)移）的患者也逐年增多。再次手術(shù)治療對于這部分患者并不適用，放化療的有效性有限且預(yù)后較差7。這部分患者又該如何治療？迫切地需要EC治療的新方法來解決這些問題。EC患者中有75%85%為型子宮內(nèi)膜樣腺癌，其多與內(nèi)膜長時(shí)間無孕激素拮抗的雌激素刺激有關(guān)8。孕激素治療型EC得到了較廣泛的應(yīng)用，也有很多研究證實(shí)了孕激素治療的有效性9-10。然而近年，孕激素治療子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)抵抗的現(xiàn)象多有

3、報(bào)到且孕激素極少用于治療非雌激素依賴的型EC。Session等11 2003年報(bào)到了經(jīng)孕激素治療無效，孕激素抵抗患者，應(yīng)用胰島素增敏藥物（二甲雙胍）后，內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)的個(gè)案。有研究推薦二甲雙胍作為用于年輕有生育要求的內(nèi)膜癌患者另一長期治療的藥物12。胰島素增敏劑（二甲雙胍）用于EC的保守治療得到關(guān)注，其在多囊卵巢綜合癥患者子宮內(nèi)膜癌預(yù)防中的應(yīng)用也有報(bào)道，但各研究報(bào)道的治療有效性各異且二甲雙胍治療EC的治療機(jī)制未明。二甲雙胍對EC治療的有效性需要進(jìn)一步驗(yàn)證，其用于治療及預(yù)防時(shí)所用的劑量需要進(jìn)一步明確，且其治療機(jī)制需要進(jìn)一步研究，從而有利于二甲雙胍在EC治療中的進(jìn)一步應(yīng)用并有利于EC靶向治療的新方法

4、的開發(fā)。一、二甲雙胍治療及預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的有效性高胰島素血癥是子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)高危因素，尤其在肥胖患者中，由于胰島素抵抗，為了抑制高血糖，過多的胰島素被分泌入血。與此相對應(yīng)的流行病學(xué)證據(jù)證明至少40%的EC緣于過度的肥胖13。胰島素本身通過激活胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1 ，IGF-1）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長14。雙胍類藥物改善胰島素抵抗、降低血胰島素濃度，因此它的預(yù)防和治療腫瘤的作用引起了重視。Emily等15對2005至2010年間用二甲雙胍治療的患有子宮內(nèi)膜癌的糖尿病患者與未用二甲雙胍治療的患者開展了一個(gè)多中心隊(duì)列研究，并對二甲雙胍治療的結(jié)局

5、，包括：復(fù)發(fā)間隔（time to recurrence,TTR）、無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）、總生存期（overall survival，OS），進(jìn)行了單因素及多因素模型分析。兩組患者腫瘤的分期，分級以及輔助治療的情況均相似。運(yùn)用二甲雙胍治療的患者RFS及OS得到改善。在對年齡、腫瘤分期、分級、腫瘤組織學(xué)及輔助治療情況進(jìn)行調(diào)整后，Emily等得出以下結(jié)論：未用二甲雙胍治療的患者疾病進(jìn)展及死亡的可能為用二甲雙胍治療者的1.8倍（95% CI: 1.12.9, p = 0.02）并且未用二甲雙胍者由于各種原因死亡的總概率為用藥者的2.3倍（95%CI:

6、 1.34.2, p = 0.005）；二甲雙胍的應(yīng)用與TTR無關(guān)。此項(xiàng)研究表明二甲雙胍作為EC治療的輔助用藥以改善患者預(yù)后，降低總死亡率。但Emily等的研究是針對糖尿病患者的研究，是否適用于非糖尿病的EC患者需要進(jìn)一步研究。Nicole等16對蒙蒂菲奧里醫(yī)療中心(MMC)/愛因斯坦醫(yī)學(xué)院1999年1月至2009年12月之間的985名子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了單中心的回顧性隊(duì)列研究。其中114（12%）名EC患者合并有糖尿病并用二甲雙胍治療，136（14%）名患者合并糖尿病但未用二甲雙胍治療，其余735（74%）名患者未被診斷為糖尿病。結(jié)果表明，患有糖尿病并用二甲雙胍治療的患者與其它兩組患者比有較

7、好的總生存期（overall survival，OS）。在多因素分析中，對年齡、臨床分期、分級、放化療、血脂水平進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的應(yīng)用仍與較好的OS顯著相關(guān)（HR=0.54，95% CI: 0.300.97, p0.04）。因此，進(jìn)一步提示二甲雙胍作為EC輔助治療的可行性。二甲雙胍不僅能改善型EC的預(yù)后，而且Rive Sarfstein等17的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)對于型EC，子宮內(nèi)膜漿液性癌（Uterine serous carcinoma,USC），二甲雙胍作用于IGF通路，誘導(dǎo)USC細(xì)胞系的凋亡，抑制該細(xì)胞系的增生及遷徙。該研究提示，二甲雙胍可能作為USC這類高度侵襲性內(nèi)膜癌的一種新的有吸

8、引力的治療方法。二甲雙胍用于子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及個(gè)案報(bào)到的支持。Erdemoglu等18用二甲雙胍成功逆轉(zhuǎn)了小鼠由雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生。Tas等19證實(shí)二甲雙胍顯著降低了代表內(nèi)膜增生的各項(xiàng)指標(biāo)。Shen Z.Q.等20、 Session等11對經(jīng)孕激素治療無效，孕激素抵抗的子宮內(nèi)膜增生患者，應(yīng)用胰島素增敏藥物（二甲雙胍）后，內(nèi)膜病變逆轉(zhuǎn)的個(gè)案報(bào)到也證實(shí)了二甲雙胍用于預(yù)防EC的有效性。雖然二甲雙胍用于預(yù)防和治療EC的有效性得到了多數(shù)回顧性研究、個(gè)案報(bào)到及體外實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，但仍缺乏臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)對該治療方法的有效性加以證實(shí)。二、二甲雙胍治療EC的可能機(jī)制 雖然很多學(xué)者都在研究二甲雙

9、胍治療EC的機(jī)制，但至今沒有明確的分子機(jī)制得到證實(shí)，該治療機(jī)制的明確有利于尋找二甲雙胍治療EC有效性的生物標(biāo)記物，同時(shí)有利于EC靶向治療的開展。現(xiàn)將二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜癌的可能機(jī)制做如下的簡述及預(yù)測。 1、激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase , AMPK）繼而抑制mTOR通路過度活化，上調(diào)孕激素受體（progesterone receptor, PR） AMPK是一系列生理過程，包括：脂肪酸過氧化；脂肪、蛋白質(zhì)、膽固醇合成；細(xì)胞周期抑制及細(xì)胞凋亡等，的主要能量平衡調(diào)節(jié)因子21。AMPK活性的改變與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。Ya Xie等22用Ishikawa

10、及HEC-1B兩個(gè)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系進(jìn)行了二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制的研究。結(jié)果表明二甲雙胍通過增加AMPK磷酸化，從而顯著促進(jìn)PR的表達(dá)；同時(shí)檢測到二甲雙胍降低了p70S6K的磷酸化；這一過程可被AMPK抑制劑阻斷。此項(xiàng)研究結(jié)果表明二甲雙胍促進(jìn)子宮內(nèi)膜PR的表達(dá)，從而增加孕激素對子宮內(nèi)膜的作用，這一過程通過激活A(yù)MPK繼而抑制mTOR通路的過度活化而完成。 2、降低端粒酶活性腫瘤細(xì)胞的增生需要通過端粒酶來維持端粒的長度，組織中hTERT mRNA的水平代表了端粒酶的水平及細(xì)胞的增生活性23。Cantrell 等23的研究表明在應(yīng)用二甲雙胍后ECC-1及Ishikawa 細(xì)胞系中hTERT mRNA

11、的水平均下降，即二甲雙胍的使用抑制了端粒酶的活性。然而，是二甲雙胍的直接作用使得hTERT mRNA表達(dá)下調(diào)，還是由于二甲雙胍使得細(xì)胞周期停滯于G1期，從而使hTERT mRNA水平下降需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。 3、誘導(dǎo)帶環(huán)指域的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子1（cell growth regulator with ring finger domain 1 , CGRRF1）表達(dá)。CGRRF1 在子宮內(nèi)膜中的存在早有報(bào)到，但至今對它的作用仍知之甚少，它可能參與了抑制細(xì)胞增生及蛋白泛素華的過程。Qian Zhang 等24通過RT-qPCR及MTT、Western blot技術(shù)，對正常及癌變子宮內(nèi)膜的CGRRF

12、1 mRNA表達(dá)及CGRRF1對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和凋亡的作用進(jìn)行了研究。結(jié)果表明二甲雙胍顯著誘導(dǎo)CGRRF1在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明CGRRF1過表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增生，CGRRF1的表達(dá)缺失與癌變相關(guān)。由此可推斷，CGRRF1可作為二甲雙胍治療子宮內(nèi)膜病變有效性的一個(gè)新的組織標(biāo)記物。4、下調(diào)乙二醛酶（glyoxalase I，GloI）的表達(dá)GloI幾乎存在于所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，在腫瘤組織中常常存在GloI的過表達(dá)。許多研究表明升高的GloI 與腫瘤細(xì)胞的化療抵抗有關(guān)。Zhenbo Zhang等25通過MTT、實(shí)時(shí)PCR、Western blot等方法檢測了分別經(jīng)孕激素、

13、二甲雙胍及二者共同處理的不同子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中GloI的表達(dá)以及細(xì)胞的增生和凋亡情況。結(jié)果表明，孕激素抵抗的Ishikawa細(xì)胞經(jīng)過GloI基因敲除后恢復(fù)了孕激素敏感性；二甲雙胍下調(diào)Ishikawa細(xì)胞中GloI的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增生并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。該研究提示，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中GloI的表達(dá)失調(diào)可能是引起孕激素抵抗的原因，也是二甲雙胍逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞孕激素作用的靶點(diǎn)。三、展望胰島素抵抗和高胰島素血癥是導(dǎo)致EC的高危因素，因此二甲雙胍可用于EC的預(yù)防和治療。雖然二甲雙胍用于內(nèi)膜癌的治療得到了很多研究的支持15-20，且近年來對于二甲雙胍在治療和預(yù)防EC的可能分子機(jī)制上的研究也有顯著的進(jìn)展，但是

14、目前仍有一些研究認(rèn)為二甲雙胍的應(yīng)用與EC患者的總體生存期無關(guān)29,與此同時(shí)有研究表明二甲雙胍的應(yīng)用并不能降低患EC的風(fēng)險(xiǎn)30。因此在二甲雙胍成為臨床常規(guī)治療EC的選擇前，二甲雙胍抗腫瘤活性的有效性及其調(diào)控機(jī)制仍需更多的研究來說明和證實(shí)，需要更多的基礎(chǔ)研究和大型的臨床病例研究來評估二甲雙胍在EC治療中的作用。參考文獻(xiàn)1Ahmedin Jemal, DVM, Freddie Bray, Melissa M. Center. Global Cancer StatisticsJ.CA CANCER J CLIN 2011;61:6990.2D.M. Purdie,A.C.Green,D.M.Purdi

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