細(xì)胞周期 精品課件

1、關(guān)于細(xì)胞周期 第一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞的最終命運(yùn)：細(xì)胞分裂(cell division)及生長(zhǎng)(相關(guān)物質(zhì)準(zhǔn)備和積累)細(xì)胞增殖(cell proliferation)，受到嚴(yán)密的調(diào)控機(jī)制所監(jiān)控細(xì)胞死亡(cell death)第二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/272受精卵及卵裂第三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/273Dividing Muscle Myoblast (primative muscle cell) (SEM x8,000)第四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/274示植物細(xì)胞有絲分裂第五張，P

2、PT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/275第六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2762001年10月8日，美國(guó)人LelandHartwell、英國(guó)人Paul Nurse、TimothyHunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。第七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/277標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞周期：從G1期開始，歷經(jīng)S、G2，到M期結(jié)束。第八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/278 細(xì)胞周期 細(xì)胞周期時(shí)間(Tc) G1(DNA合成前期) 變異范圍大(0h數(shù)年) 間期 S (DNA合成期) 830h G2 (DNA合成

3、后期) 0h;15h 分裂期(M) 0.51h 第一節(jié) 細(xì)胞周期的基本概念細(xì)胞周期時(shí)間因細(xì)胞類型、狀態(tài)和環(huán)境而異。第九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/279細(xì)胞的增殖特性1）連續(xù)增殖細(xì)胞（周期性細(xì)胞）：能夠增殖，不斷進(jìn)入周期完成分裂。2）暫不增殖細(xì)胞（休眠細(xì)胞，G0細(xì)胞）：長(zhǎng)期停留在G1晚期(G0期)而不越過(guò)限制點(diǎn)，未喪失分裂能力，在適當(dāng)條件下可恢復(fù)到增殖狀態(tài)。3）永不增殖細(xì)胞（終末分化細(xì)胞）：始終停留在G1期 ，失去增殖能力直到衰老死亡。(p189)第十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2710執(zhí)行某種生物學(xué)功能，或進(jìn)行細(xì)胞分化，或走向死亡；或回到細(xì)

4、胞周期。(限制點(diǎn)，R點(diǎn))(p204)第十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2711 細(xì)胞周期研究方法細(xì)胞周期模型細(xì)胞周期同步化 如細(xì)胞分裂收獲法流式細(xì)胞技術(shù)第十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2712by flow cytometer microscopy (包括G0)第十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/27132022/9/2714細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)(checkpoint) G1S之DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)，限制點(diǎn)，R點(diǎn) S期之DNA復(fù)制檢驗(yàn)點(diǎn) G2M之DNA損傷檢查點(diǎn) M期中期后期之紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)(p204)第十四張，PPT共五十

5、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2715DNA復(fù)制是否完成？ damageS期檢驗(yàn)點(diǎn)第十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 細(xì)胞周期的主要事件一、G1期：細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂決定、復(fù)制準(zhǔn)備 1. RNA、蛋白質(zhì)(如與DNA復(fù)制有關(guān)的酶及與G1期向S期轉(zhuǎn)變相關(guān)的蛋白質(zhì)等)合成和代謝活動(dòng)旺盛 （細(xì)胞的第一生長(zhǎng)期） 2. 分裂決定：越過(guò)G1期檢驗(yàn)點(diǎn) 3. DNA含量為2n第十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2717二、S期： DNA合成、染色質(zhì)組裝、中心體復(fù)制、通過(guò)S期檢查點(diǎn)1. DNA復(fù)制，2n 4n2. 組蛋白、

6、非組蛋白合成3. 染色質(zhì)復(fù)制（組裝成核小體）4. 中心體復(fù)制第十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2718DNA復(fù)制與組蛋白合成同步的實(shí)驗(yàn)第十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2719第二十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2720三、G2期：DNA損傷檢查、分裂準(zhǔn)備 1. 越過(guò)G2期檢驗(yàn)點(diǎn) 2. RNA、蛋白質(zhì)(如微管蛋白、染色質(zhì)凝集相關(guān)蛋白之成熟促進(jìn)因子、M期調(diào)控蛋白)合成（細(xì)胞的第二生長(zhǎng)期） 3. DNA含量4n第二十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2721四、M期：染色體分離、胞質(zhì)分裂DNA的精確分

7、配4n2n2n有絲分裂有絲分裂減數(shù)分裂第二十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2722第三節(jié) 細(xì)胞周期的調(diào)控一、周期性基因表達(dá)是細(xì)胞周期的原動(dòng)力 cyclin-Cdk蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)控系統(tǒng)是細(xì)胞周期的引擎分子：催化靶蛋白(如 H1、H3、NHP如RNA聚合酶、lamin、其它骨架蛋白等)的磷酸化，參與周期的調(diào)控。其中，G1期為cyclin D-Cdk4/6和cyclin E-Cdk2 S期為cyclin A-Cdk2 G2/M期為cyclin A/B-Cdk1（p201）第二十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2723 周期蛋白(cyclin)： 細(xì)胞

8、周期中周期性合成和降解的蛋白質(zhì)，與Cdk結(jié)合，促Cdk對(duì)靶蛋白的磷酸化，是復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基。目前從酵母和各類動(dòng)物中分離出的周期蛋白有30余種，在脊椎動(dòng)物中為A1-2、B1-3 、C、 D1-3、E1-2、F、G、H等。所有cyclin含保守的周期蛋白框(cyclin box)。M期周期蛋白(cyclinA、B)有降解盒(destruction box)， G1期周期蛋白(cyclinC、D、E)有PEST序列，與這些蛋白質(zhì)的降解有關(guān)。 依賴周期蛋白的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，Cdk)：催化靶蛋白的磷酸化，為復(fù)合物的催化亞基。 Cdk在動(dòng)物中有9種。各種Cdk以其

9、激酶結(jié)構(gòu)域與周期蛋白框結(jié)合。 第二十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2724第二十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2725cyclin-Cdk組合的多樣性與活性的周期性變化第二十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月HeLa細(xì)胞中cyclin的周期性表達(dá)第二十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2727第二十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 M期引擎分子：cyclin B-Cdk1 (成熟或有絲分裂促進(jìn)因子，MPF) S期已開始合成 G2期達(dá)峰值 M期后期被降解cyclin B（p201）第二十九張，PPT共五十

10、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2729(Cdk1)(Cdk1)第三十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2730 MPF 活性周期Cdk1激酶活性首先依賴于cyclin B含量的積累。 cyclin B的含量達(dá)到一定值并與Cdk1蛋白結(jié)合，同時(shí)在其他一些因素的調(diào)節(jié)下， 在M期逐漸表現(xiàn)出最大激酶活性。第三十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2731MPF在M期的調(diào)節(jié)作用：?jiǎn)?dòng)細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期的相關(guān)事件。（p202）Cdk1激活A(yù)PCRNA聚合酶、核仁解體染色體凝集核膜破裂紡錘體形成第三十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2

11、732M期cyclin的降解盒(破壞框)與泛素化降解（蛋白酶體）（后期啟動(dòng)復(fù)合物）二、細(xì)胞周期的清道夫周期性蛋白質(zhì)的泛素化降解多聚泛素鏈（泛素）第三十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2733泛素（Ubiquitin，Ub）是一種高度保守的小蛋白（含76個(gè)氨基酸），普遍存在于真核細(xì)胞內(nèi)。如人類和酵母的泛素有96%的相似性。泛素共價(jià)地結(jié)合于底物蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基，被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)將被蛋白酶體特異性地識(shí)別并迅速降解。 E1：泛素激活酶E2：泛素結(jié)合酶E3：泛素連接酶，泛素化的關(guān)鍵酶，包括APC、SCF等。 APC(后期啟動(dòng)復(fù)合物)的活性變化是分裂中期/后期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問(wèn)題。

12、SCF(蛋白酶解復(fù)合體)第三十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2734(A) SCF介導(dǎo)CKI(cdk抑制蛋白)的降解；(B) APC介導(dǎo)M-cyclin的降解。第三十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)到分裂中期后，M期周期蛋白A和B迅速降解， Cdk1激酶活性喪失，細(xì)胞周期便從M期中期向后期轉(zhuǎn)化。S期周期蛋白D和E降解后，推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入G2期。第三十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月泛素是蛋白質(zhì)降解標(biāo)簽。泛素化蛋白降解機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑，是非溶酶體的蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)。第三十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

13、月2022/9/2737蛋白酶體：26S，一種巨型蛋白質(zhì)復(fù)合物，特異識(shí)別泛素化的蛋白質(zhì)并降解之，蛋白質(zhì)被切割為約7-8個(gè)氨基酸長(zhǎng)的肽段；這些肽段可以被進(jìn)一步降解為單個(gè)氨基酸分子，然后被用于合成新的蛋白質(zhì)。2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)主題是泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)酶解過(guò)程的發(fā)現(xiàn)。三位獲獎(jiǎng)?wù)邽榘埱泄Z沃、阿夫拉姆赫什科和歐文羅斯。 第三十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2738第三十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控細(xì)胞至少可通過(guò)兩種不同機(jī)制阻遏細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)： Cdk抑制因子(CKI)：主要通過(guò)與Cdk結(jié)合來(lái)抑制cyclin-Cdk復(fù)合物的裝配或其活

14、性，而將細(xì)胞阻止在不同的檢驗(yàn)點(diǎn)。 根據(jù)CKI的分子質(zhì)量，分別被命名為p15、p16、p21、p27、p53等。這些蛋白質(zhì)具有一定的同源性。 周期調(diào)控系統(tǒng)組分停止合成，如G0細(xì)胞，大部分cyclin和Cdk都消失，這在多細(xì)胞生物尤其明顯。 （p199，200）第四十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2740CKI 的抑制作用第四十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2741p21抑制G1期Cdk和PCNA(DNA聚合酶的輔助因子)第四十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2742p53基因：屬于抑癌基因，其產(chǎn)物主要是細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子，

15、可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。位于人類染色體17p13，表達(dá)的p53蛋白是一種入核蛋白，能阻止DNA損傷或突變的細(xì)胞通過(guò)DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)，從而將細(xì)胞阻于G1期，抑制細(xì)胞增殖。作用方式之一為p53/p21聯(lián)合機(jī)制。 （p201，圖15-11）第四十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2743p21主要對(duì)G1期Cdk起抑制作用，還直接抑制DNA復(fù)制。DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞阻滯于G1期的p53/p21機(jī)制DNA損傷通過(guò)一種間接機(jī)制活化p53：正常細(xì)胞中，p53高度不穩(wěn)定且濃度很低，這是由于p53與Mdm2相互作用， Mdm2作為泛素連接酶使p53成為蛋白酶破壞的靶蛋白。DNA損傷激活磷酸化

16、p53的蛋白激酶，降低它與Mdm2的結(jié)合，使 p53濃度增高，也增強(qiáng)了p53促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的能力。第四十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2744 如果p53基因突變或缺失，等于失去了“分子警察”，DNA損傷引起的突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。 p53基因與周期負(fù)調(diào)控、細(xì)胞凋亡和癌變第四十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2745甲狀旁腺良性瘤、乙型肝炎病毒誘發(fā)的肝癌、乳腺癌、淋巴細(xì)胞瘤和cyclinA或D等的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。cyclinA與HBV基因的一段有同源性，故HBV 可整合入cyclinA 基因，使其表達(dá)的嵌合蛋白缺乏cyclin的降解盒，而不能被降解，使cyclinA持久作用，促細(xì)胞惡性增殖。原發(fā)性食道磷狀細(xì)胞癌及家族性黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)INK4基因有移位、缺失，而它編碼的P16是Cdk4/Cdk6的抑制蛋白。第四節(jié) 細(xì)胞周期與疾病第四十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022/9/2746AIDS病病毒HIV感染時(shí)，使T細(xì)胞的Cdk1的酪氨酸殘基過(guò)分磷酸化而失活，并使cyclinB積累，造成細(xì)胞停留于G2期而不能進(jìn)入M期，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第四十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2022