蘇肽生產(chǎn)品知識(shí)骨詳解演示文稿

1、蘇肽生產(chǎn)品知識(shí)骨詳解演示文稿第一頁，共二十七頁。（優(yōu)選）蘇肽生產(chǎn)品知識(shí)骨第二頁，共二十七頁。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) 神經(jīng)生長(zhǎng)因子屬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族,是最早發(fā)現(xiàn)、最典型、研究最清楚、已知最重要的生物活性因子，已被世界公認(rèn)具有促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)的存活、生長(zhǎng)發(fā)育、分化和再生作用。細(xì)胞因子與臨床應(yīng)用第三頁，共二十七頁。1995年舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司立項(xiàng)研究2006年第一個(gè)國藥準(zhǔn)字號(hào)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子“蘇肽生”上市1953年Levi-Montalcini發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子60年代Cohen 從蛇毒和鼠頜下腺提取純化NGF70年代 確定NGF氨基酸序列，證實(shí)由靶細(xì)胞產(chǎn)生，逆軸漿運(yùn)至胞體起作用80年

2、代證實(shí)外源性NGF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起作用蘇肽生研發(fā)歷程1986年Levi-Montalcini 和Cohen榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第四頁，共二十七頁。-NGF是由二條完全相同的肽鏈組成，每一肽鏈含118個(gè)氨基酸殘基第五頁，共二十七頁。不同時(shí)期內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子濃度變化示意圖NGF營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)的域值NGFNTF2NTF3中樞神經(jīng)損傷活性的凋亡因子出生發(fā) 育表 型 維 持衰 老摘自分子外科與基因治療上海醫(yī)科大學(xué)出版社第六頁，共二十七頁。1.Science,1987,237:1154-11622.Brain Research,1987,425:360-363蘇肽生藥理作用一神經(jīng)元存活 1123二三神經(jīng)軸突再生，

3、并決定其生長(zhǎng)方向 1趨使神經(jīng)軸突定位于合適的靶細(xì)胞，形成功能性連接 24四促髓鞘形成 1神經(jīng) 和神經(jīng)損傷 的核心內(nèi)因保護(hù)修復(fù)第七頁，共二十七頁。蘇肽生作用機(jī)制1.Cellular and Molecular Neurobiology,20062.EMBO reports vol. 3, no. 11,pp 10291034,20021.明確的受體：trkA、P75；NGF與受體結(jié)合后，通過胞飲過程進(jìn)入細(xì)胞。2.明確的靶細(xì)胞：神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞3.明確的轉(zhuǎn)運(yùn)方式：逆軸漿運(yùn)輸神經(jīng) 和神經(jīng)損傷 的核心內(nèi)因保護(hù)修復(fù)第八頁，共二十七頁。Trends in Cell Biology Vol.14 No.

4、7 July 2004神經(jīng)生長(zhǎng)因子提高神經(jīng)元存活無神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用有神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用雞胚感覺神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)24h后神經(jīng) 和神經(jīng)損傷 的核心內(nèi)因保護(hù)修復(fù)第九頁，共二十七頁。組別脊髓神經(jīng)生長(zhǎng)因子15天組（n=4）33.212.5 鹽水對(duì)照15天組（n=5）0.60.5神經(jīng)生長(zhǎng)因子30天組（n=3）7219.5 鹽水對(duì)照30天組（n=3）6.62.0神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)受損脊髓神經(jīng)元存活Neurosurgery,Vol.26,No.1,1990大鼠脊髓周圍神經(jīng)移植，辣根過氧化物酶跟蹤，微型泵給藥15天時(shí)與對(duì)照組相比，神經(jīng)元數(shù)增加55.3倍30天時(shí)與對(duì)照組相比，神經(jīng)元數(shù)增加10.9倍 P0.0005 ,

5、P0.005第十頁，共二十七頁。蘇肽生促神經(jīng)元存活軸突趨向性生長(zhǎng)背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)5天301醫(yī)院骨科研究所含有蘇肽生的蛋白膠神經(jīng) 和神經(jīng)損傷 的核心內(nèi)因保護(hù)修復(fù)第十一頁，共二十七頁。內(nèi)源性因素外源性因素NGF是促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的內(nèi)源性因素：NGF是人神經(jīng)系統(tǒng)中重要的生物活性蛋白質(zhì)分子之一，是一種支持神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化及成活的多肽。對(duì)神經(jīng)起促分化、促增殖、釋放調(diào)節(jié)因子和保障存活的作用。NGF即可沿軸突逆向影響其上級(jí)神經(jīng)元，也可透過軸突順行轉(zhuǎn)運(yùn)影響其遠(yuǎn)端的靶細(xì)胞；神經(jīng)生長(zhǎng)因子還能正確引導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)方向；作用機(jī)理：NGF主要通過酪氨酸激酶系統(tǒng)被依次磷酸化且激活，并傳遞信號(hào)。通過內(nèi)吞過程透過血腦屏障作用于中

6、樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)神經(jīng)再生的外部因素包括：為神經(jīng)生長(zhǎng)提供良好環(huán)境：自由基清除、解除鈣超載、抑制5HT分泌、抗炎治療；為神經(jīng)生長(zhǎng)提供更多原料：腦蛋白水解物，小牛血清；為神經(jīng)生長(zhǎng)提供更多能量：葡萄糖等；保持神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)完整性：神經(jīng)節(jié)苷脂（GM-1）神經(jīng)損傷恢復(fù)必須保證神經(jīng)生長(zhǎng)因子NGF水平蘇肽生神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)損傷修復(fù)的核心內(nèi)因神經(jīng) 和神經(jīng)損傷 的核心內(nèi)因保護(hù)修復(fù)第十二頁，共二十七頁。蘇肽生簡(jiǎn)單處方資料商品名：蘇肽生通用名：注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要成分：從小鼠頜下腺中提取的，分子量為26.5KD的生物活性蛋白適應(yīng)癥：本品具有促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)的作用用于治療視神經(jīng)損傷用法用量： 1.臨用前每瓶注射用神經(jīng)生長(zhǎng)

7、因子用2ml氯化鈉（或滅菌注射用水）溶解2.肌肉注射，每次30 g，一日1次，3-6周為一療程規(guī)格： 30 g （生物學(xué)活性15000AU）/瓶第十三頁，共二十七頁。 臨床前5個(gè)研究證實(shí)- 蘇肽生促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)54321蘇肽生促進(jìn)坐骨神經(jīng)夾傷后痛覺恢復(fù)蘇肽生促進(jìn)坐骨神經(jīng)夾傷后運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)蘇肽生促進(jìn)化學(xué)性坐骨神經(jīng)損傷后運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)蘇肽生促進(jìn)化學(xué)性交感神經(jīng)末梢損傷恢復(fù)蘇肽生縮短CS2致視神經(jīng)損傷閃光誘發(fā)電位潛伏期第十四頁，共二十七頁。蘇肽生I期臨床試驗(yàn)證實(shí)，蘇肽生單次用藥在150g以下是安全的藥物劑量：30g、 60 g、 90 g、 120 g、 150 g，肌肉注射觀察時(shí)間：在用藥后

8、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、24.0h進(jìn)行一般檢查用藥前、用藥后第2天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查觀察項(xiàng)目：癥狀與體征：局部疼痛、皮疹、頭痛、頭暈、疲乏、困倦、面紅、口渴、出汗、惡心及嘔吐等一般檢查：血壓、脈率、體溫及呼吸頻率實(shí)驗(yàn)室檢查：血液學(xué)檢查、尿液分析、血生化檢查、HBAg測(cè)定和心電圖檢查等試驗(yàn)結(jié)論：蘇肽生單次用藥在150 g以下是安全的14天后，未檢測(cè)到抗體第十五頁，共二十七頁。蘇肽生的技術(shù)創(chuàng)新性國家類新藥具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的成品蛋白含量控制方法多重知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)網(wǎng)絡(luò) 申報(bào)NGF生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量控制、新適應(yīng)癥相關(guān)專利共6項(xiàng)，其中4項(xiàng)已經(jīng)獲得專利授權(quán)。第十六頁，共二十七頁。58.5

9、5%26.21%77.96%43.6%*總有效率蘇肽生治療視神經(jīng)挫傷III期臨床試驗(yàn)與對(duì)照組相比，*p0.01蘇肽生（n=304）：常規(guī)治療蘇肽生，im，30g/次，1次/天對(duì)照組（n=103）：常規(guī)治療安慰劑，共治療6周蘇肽生治療視神經(jīng)損傷III期臨床試驗(yàn)第十七頁，共二十七頁。蘇肽生促進(jìn)骨折全面愈合，完善功能恢復(fù)舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司神經(jīng) 和神經(jīng)損傷 的核心內(nèi)因保護(hù)修復(fù)第十八頁，共二十七頁。骨折引起的周圍神經(jīng)損傷第十九頁，共二十七頁。骨折不愈合的發(fā)生率可達(dá)5%10%內(nèi)固定治療骨折，骨折不愈合的發(fā)生率高達(dá)2530%！骨折不愈合發(fā)生率很高目前西醫(yī)骨折治療原則 ：復(fù)位、固定、功能鍛煉實(shí)

10、質(zhì):骨折斷端恢復(fù)正常位置關(guān)系， 靠自然力量生長(zhǎng)修復(fù)！治療原則存在不足第二十頁，共二十七頁。促進(jìn)神經(jīng)纖維或軸突生長(zhǎng)保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)側(cè)支發(fā)芽促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)減少髓鞘崩解，阻止神經(jīng)潰變修復(fù)周圍神經(jīng)損傷神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過多方面作用修復(fù)骨折引起的周圍神經(jīng)損傷第二十一頁，共二十七頁。研究證實(shí)，在骨不連或者異位骨化的骨組織中很少或者沒有神經(jīng)纖維生長(zhǎng)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的1-5 神經(jīng)長(zhǎng)入是骨折愈合的關(guān)鍵環(huán)節(jié)蘇肽生外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子周圍組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)長(zhǎng)入局部血供恢復(fù)成骨增加誘導(dǎo)神經(jīng)長(zhǎng)入改善周圍環(huán)境骨痂成熟第二十二頁，共二十七頁。局部應(yīng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子能顯著縮短骨折愈合修復(fù)時(shí)間6（天）神經(jīng)生長(zhǎng)因子組（n=68）：

11、綜合療效+神經(jīng)生長(zhǎng)因子局部注射，5天1次， 30天1療程。對(duì)照組（n=60）：綜合療效+口服愈傷靈，1天3次，15天1療程。管文超等.中外醫(yī)療.2008，No。15 ，22-23*第二十三頁，共二十七頁。神經(jīng)生長(zhǎng)因子能增加骨小梁結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性7高潤(rùn)，劉吉林.神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射對(duì)失神經(jīng)支配大鼠骨小梁形態(tài)計(jì)量影響的研究.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2003年，18卷第11期，667-69正常對(duì)照組（n=8）：自由活動(dòng)，30日后取材失神經(jīng)支配組（n=8）：行坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)切斷術(shù)，術(shù)后72h對(duì)大鼠手術(shù)局部注射生理鹽水，每日1次，30日后取材。失神經(jīng)+神經(jīng)生長(zhǎng)因子組（n=8）：行坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)切斷術(shù)，術(shù)后72h對(duì)

12、大鼠手術(shù)局部注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子，每日1次，30日后取材。單位（%）單位（m）單位（個(gè)/mm2）單位（個(gè)/mm2 ）*第二十四頁，共二十七頁。神經(jīng)生長(zhǎng)因子顯著改善斷指再植后的感覺功能恢復(fù)8神經(jīng)生長(zhǎng)因子組（n=24）：術(shù)后常規(guī)治療+肌注神經(jīng)生長(zhǎng)因子1天1次，30天1療程 。對(duì)照組（n=24）：術(shù)后常規(guī)治療。趙廣躍，閆銘，等.神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)斷指再植術(shù)后感覺恢復(fù)的作用.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2006年2月第26卷第2期兩點(diǎn)分辨覺（mm）和對(duì)照組相比，*P0.01神經(jīng)生長(zhǎng)因子組對(duì)照組促進(jìn) 全面愈合，完善 恢復(fù)骨折功能第二十五頁，共二十七頁。組別脊髓背根神經(jīng)節(jié)NGF15天組（n=4）33.212.5 63.520

13、.3 鹽水對(duì)照15天組（n=5）0.60.52.44.2NGF30天組（n=3）7219.5 100.613.8 鹽水對(duì)照30天組（n=3）6.62.032.68.3神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)脊髓損傷神經(jīng)元存活9大鼠脊髓小部分切除后，自體PN移植，HRP跟蹤微型泵給藥15天時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)增加55.3倍和26.4倍30天時(shí)，神經(jīng)元數(shù)增加10.9倍和3.1倍 P0.0005 , P0.005Neurosurgery,Vol.26,No.1,1990促進(jìn) 全面愈合，完善 恢復(fù)骨折功能第二十六頁，共二十七頁。神經(jīng)生長(zhǎng)因子提高頸脊髓損傷治療的總有效率10組別 病例數(shù) 顯效 有效 總有效率 治療組 16 8 7 93.8%對(duì)照組 18 5 7 66.7%兩組肌力療效對(duì)比P0.05組別 病例數(shù) 顯效 有效 總有效率 治療組 20 10 9 95%對(duì)照組 20 6 7 65%兩組感覺療效對(duì)比P0.05治療組（n=20）：常規(guī)治療NGF 2ml，肌肉注射，每日1次，20天