(中文)全球MDR細菌感染趨勢與治療策略Kollef(終稿)

1、全球MDR細菌感染趨勢及治療策略MarinH.Kollef,MD醫(yī)藥教授危重醫(yī)學研究科主任呼吸護理服務科主任Barnes-Jewish醫(yī)院圣路易斯,密蘇里州利益沖突感染管理研究院阿斯利康制藥有限公司巴塞利亞藥業(yè)有限公司梅里埃公司卡德斯制藥有限公司卡比斯特制藥公司森林制藥公司赫士睿公司醫(yī)學免疫公司默克公司賽諾菲-巴斯德公司治療先鋒公司多重耐藥/廣泛耐藥感染問題 首先了解您當地的MDR/XDR問題!錯用導致無藥可用抗生素研發(fā)停滯公共健康危機醞釀美國傳染病協會 2004年07月耐第三代頭孢菌素類抗生素的肺炎克雷伯氏菌的比例耐碳青霉烯類抗生素的銅綠假單胞菌的比例歐洲疾控中心監(jiān)測數據- 2012耐藥性百

2、分比耐藥性百分比沒有數據報告或10個分離株沒有數據報告或10個分離株未列入未列入耐亞胺培南肺炎克雷伯菌分離株的抗菌交叉耐藥性的流行率耐藥率（%）交叉耐藥率（%）美國肺炎克雷伯菌抗菌藥的耐藥率 19982010亞洲HAP/VAP主要G-比較Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.2008-2009年2554例成人感染HAP/VAP1897個病例中發(fā)現2445個細菌分離株死亡率總計達39%HAP 不動桿菌27.2% 肺炎克雷伯氏菌22.1% 銅綠假單胞菌20.2% 金黃色葡萄球菌13.6% HAP 不動桿菌16.2% 金黃色葡萄球菌16.0% 銅綠假單

3、胞菌15.8% 肺炎克雷伯氏菌8.3% VAP 金黃色葡萄球菌26.6% 不動桿菌15.6% 銅綠假單胞菌14.1% 肺炎克雷伯氏菌9.4% VAP 不動桿菌49.8% 銅綠假單胞菌28.6% 肺炎克雷伯氏菌17.7% 金黃色葡萄球菌8.2% VAP 不動桿菌35.7% 銅綠假單胞菌28.1% 金黃色葡萄球菌24.3% 肺炎克雷伯氏菌11.9% HAP 金黃色葡萄球菌30.7% 銅綠假單胞菌14.3% 不動桿菌10.0% 肺炎克雷伯氏菌9.6% HAP 銅綠假單胞菌10.0% 不動桿菌5.6% 肺炎克雷伯氏菌4.4% 金黃色葡萄球菌3.3% VAP 不動桿菌21.8% 肺炎克雷伯氏菌17.8%

4、 銅綠假單胞菌14.9% 金黃色葡萄球菌9.9% HAP 銅綠假單胞菌21.9% 肺炎克雷伯氏菌15.1% 不動桿菌13.7% 嗜麥芽窄食單孢菌8.2% VAP 不動桿菌37.8% 銅綠假單胞菌11.8% 肺炎克雷伯氏菌8.9% HAP 金黃色葡萄球菌26.7% 肺炎克雷伯氏菌13.3% 銅綠假單胞菌6.7% 不動桿菌6.7% VAP 肺炎克雷伯氏菌47.4% 銅綠假單胞菌26.3% 金黃色葡萄球菌21.1% 不動桿菌10.5% HAP 肺炎克雷伯氏菌30.6% 腸桿菌屬27.8% 不動桿菌6.7% 大腸桿菌13.9% VAP 腸桿菌屬36.8% 肺炎克雷伯氏菌31.6% 不動桿菌28.9%

5、銅綠假單胞菌23.7% HAP 銅綠假單胞菌15.6% 金黃色葡萄球菌14.2% 流感嗜血桿菌9.6% 肺炎克雷伯氏菌8.9% VAP 銅綠假單胞菌24.6% 肺炎克雷伯氏菌16.4% 不動桿菌9.8% 金黃色葡萄球菌6.6% HAP 肺炎克雷伯氏菌25.0% 銅綠假單胞菌13.6% 腸桿菌屬12.5% 不動桿菌5.7% VAP 銅綠假單胞菌28.0% 嗜麥芽窄食單孢菌27.0% 肺炎克雷伯氏菌20.0% 金黃色葡萄球菌8.2% 不動桿菌16.0% 中國韓國臺灣香港泰國菲律賓馬來西亞新加坡印尼Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.亞洲HAP/VA

6、P主要G-比較 不動桿菌 銅綠假單胞菌 耐亞胺培南 67.6% 27.2% 耐頭孢吡肟 78.2% 27.7% 耐派拉西林 他唑巴坦 76.7% 36.9%MDR 82.0% 42.8% XDR 51.1% 4.9% 肺炎克雷伯氏菌MDR 44.7%MRSA 82.1%MDR: 對超過3類抗生素，每類抗生素超過1種藥物不敏感XDR: 只對不超過2類抗生素敏感，其他所有類別抗生素都有超過1種PDR: 對所有列出的抗微生物藥不敏感產ESBLs菌成為中國MDR現狀最主要的問題2012年CHINET數據顯示，產ESBLs菌占中國MDR比例最大ESBL占有率(%)汪復 等.中國感染與化療雜志.2013;

7、13(5):321-330.抗生素使用抗生素耐藥違反常規(guī)Johnson MT, et al. Crit Care Med 2011;39:1859-1865.N = 754重度膿毒癥和先前使用抗生素Total先前抗生素暴露先前沒有抗生素暴露醫(yī)院死亡率（%）分值抗微生物藥物管理的目標Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434-438. 應對耐藥性的出現控制成本改善臨床結果抗菌藥管理研究患者人群（n）不充分IAT充分 IAT死亡風險（OR或RR）Kollef et al. 19991入住ICU（2000）52.11

8、2.24.26Kollef et al. 19991因明確感染入住ICU （655）52.123.52.22Peralta et al. 20072大腸桿菌菌血癥（663）11.34.22.26Kuti et al. 20083*VAP （813）NRNR2.34Kuti et al. 20083*血流感染（11,483）NRNR2.33Micek et al. 20104G-膿毒癥（760）51.736.42.30Muscedere et al. 20125VAP （350）48.719.53.051. Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-74; 2.

9、Peralta G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:855-63; 3. Kuti EL et al. J Crit Care. 2008;23:91-100; 4. Micek ST, Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:1742-8; 5. Muscedere G et al. J Crit Care. 2012;27:322.e7-322.e14.初始抗生素治療（IAT）對死亡率的影響病原體主要耐藥機制受影響的抗生素治療選擇*大腸桿菌ESBL所有青霉素、窄譜頭孢菌素、氨基-內酰胺（頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢

10、吡肟）、氨曲南碳青霉烯類肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 （i.e. KPC, NDM）所有青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類多黏菌素、替加環(huán)素銅綠假單胞菌主動外排、孔蛋白丟失、碳青霉烯酶喹諾酮類、氨基糖苷類、抗假單胞菌青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類多黏菌素鮑曼不動桿菌主動外排、孔蛋白丟失、amp-C、頭孢菌素酶、碳青霉烯酶喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素、碳青霉烯類多黏菌素、替加環(huán)素MDR G-VAP感染的目前治療選擇Pop-Vicas A, Opal SM. Virulence 2014;5:17*基于有限的臨床數據G-的經驗性治療方法 基于指南治療 聯合治療/降階梯治療 充分給藥 PK/PD優(yōu)化 延長輸注時間

11、 增強診斷 信息學 新藥所有抗生素都是相同嗎？指南治療 指南多重耐藥病原菌感染風險美國胸科協會和美國傳染疾病協會抗假單孢菌-內酰胺類（如：頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林-三唑巴坦）+抗假單孢菌氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷類+利奈唑胺或萬古霉素（如果伴有MRSA感染風險）（）加拿大（醫(yī)學微生物協會和感染性疾病協會）不嚴重：第三代頭孢菌素或第四代頭孢菌素（頭孢吡肟）或哌拉西林-三唑巴坦或左氧氟沙星（750mg,每24小時）或莫西沙星（400mg,每24小時）或碳青霉烯（亞胺培南或美羅培南）+/-萬古霉素或利奈唑胺（MRSA感染或疑似MRSA感染）；嚴重：抗假單孢菌

12、-內酰胺類（如頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林-三唑巴坦）+氨基糖苷類+/-萬古霉素或利奈唑胺（MRSA感染或疑似MRSA感染）（C-3）南非風險因素包括近期接受過抗菌藥物治療（90天），住院時間5天，結構性肺部疾病、社區(qū)或個體高耐藥性、免疫抑制、HCAP、嚴重HAP(尤其是在ICU)：頭孢吡肟或哌拉西林-三唑巴坦或美羅培南或亞胺培南-西司他汀或環(huán)丙沙星或左氧氟沙星+/-氨基糖苷類；只有當MRSA檢測陽性時，使用萬古霉素（有相關證據表明使用利奈唑胺較優(yōu)時，可選替考拉寧或利奈唑胺）葡萄牙風險因素包括近期使用過抗菌藥物，近期感染肺炎或3個月內接受過住院治療，結構性肺部疾病 ，免疫抑

13、制；1級風險因素：抗假單孢菌 -內酰胺類+氨基糖苷類或抗假單孢菌-內酰胺類+喹諾酮類；2級以上風險因素：增加MRSA 覆蓋率優(yōu)先持續(xù)輸注萬古霉素（當利奈唑胺療效優(yōu)于萬古霉素或患者腎功能紊亂或無法監(jiān)測萬古霉素血藥濃度時，使用利奈唑胺）。HAP治療推薦：最新國際指南縱覽File TM . Clinical Infectious Diseases 2010; 51(S1):S42S47所有抗生素都是相同嗎？ 聯合治療Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epub ahead of print存活率%聯合治療單藥治療對數秩p值：0.0002聯合治療單藥治療天數風險

14、人數細菌感染性休克的單藥治療和聯合治療包括G-和G+抗生素藥物劑量途徑舒巴坦（美國氨芐西林/舒巴坦）每天6 g靜脈亞胺培南-西司他丁每6小時500 mg -1g靜脈美洛培南每8小時500 mg -1g 靜脈多利培南每8小時500 mg 靜脈阿米卡星每天15 mg/kg靜脈妥布霉素每天4-7 mg/kg靜脈黏菌素（多黏菌素E）5 mg/kg/d，2-4 個分劑量靜脈米諾環(huán)素 每12小時100 mg靜脈四環(huán)素100 mg，然后每12小時50 mg靜脈Fishbain J , et al. Clin Infect Dis 2010;51:79-84.治療不動桿菌感染的抗菌藥物MDR鮑氏不動桿菌引起嚴

15、重感染治療的出院率比較Durante-Mangoni E et al. Clin Infect Dis 2013;57:349-358.出院概率黏菌素黏菌素+利福平對數秩檢驗(P=.56)天數風險人數Gillis LM, et al. AAC 2013 Nov 18. Epub ahead of printControlCarbapenemColistinSulbactamCarb + ColCarb + SulCol + SulCarb + Col + Sul 碳青霉烯類+黏菌素+舒巴坦PriorFollowing分離納入9例由鮑氏不動桿菌（AB）誘發(fā)的復發(fā)性呼吸道感染患者的菌株。在靜脈給予

16、黏菌素+碳青霉烯類的63次治療前后收集AB菌株，44% （4/9）還接受64次吸入用黏菌素治療。前后對照碳青霉烯類黏菌素舒巴坦碳青霉烯類+黏菌素碳青霉烯類+舒巴坦黏菌素+舒巴坦碳青霉烯類+黏菌素+舒巴坦Logcfu/ml的平均值變化Logcfu/ml的平均值變化抗生素降階梯療法抗菌譜窄 廣抗生素數量多 少開始DDDEEEED1. 基于特定單位抗菌譜的聯合治療2. 基于微生物數據在48小時內調整治療3. 治療持續(xù)時間的標準確定懷疑為VAPIbrahim EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.VAP的治療方案亞胺培南 +黏菌素+舒巴坦Ibrahim

17、EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.P0.001適當的初始治療Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1109-1115.PMIC）紅色箭頭表示隨著劑量從500 mg增加到1000mg，輸注超過4小時時，MIC以4 ug/mL增加，增加藥物水平最小抑菌濃度時間（%TMIC）預計高劑量可增加多利培南暴露（%TMIC）體重為70 kg 、 CLcr為120 mL/min受試者的模擬PK時間（小時）濃度大劑量亞胺培南增加TMIC當 MIC=4mg/L時，低劑量T4MIC 時間少于 40%;大劑量亞胺培南T4

18、MIC 時間多于50%T4MICP0.05P0.05P 130 ml/min/1.73m2Cockcroft Gault ClCr = （140-年齡） x 體重 x 1.73 （Scr x 72 x BSA） x 0.85 （女性）重病患者最常見因素： -SIRS/膿毒癥 -外傷350谷濃度：MIC11010050100150200250300350ClCr （ml/min/1.73m2）Udy AA et al. Chest 2012;142:30-39.Baptista JP et al. Crit Care 2011;15:R139.所有抗生素都是相同嗎？ PK/PD優(yōu)化頭孢他啶MIC

19、（a）與PK/PD指數%fTMIC （b）、fAUC/MIC （c）和fCmax/MIC （d）間的關系和治療結束時的微生物消滅比率。曲線表示用變量斜率Emax模型的模型擬合。Muller A E et al. JAC 2013;68:900-906.頭孢他啶的暴露預測了微生物和臨床結果，要求%fTMIC導致一個可能有利的結果是45%的給藥間隔。微生物消滅比率微生物消滅比率微生物消滅比率微生物消滅比率最低點最高點Log EC50斜率EC50最低點最高點Log EC50斜率EC50最低點最高點Log EC50斜率EC50最低點最高點Log EC50斜率EC50臨床治愈和全因28天死亡率多利培南7

20、天療程亞胺培南10天療程差異（%）95% CI nN%nN% 臨床治愈率 MITT3679 45.650 88 56.8 -11.2（ -26.3; 3.8） ME2857 49.136 59 66.1 -17.0（ -34.7; 0.8） 肌酐清除率* （MITT） 150 mL/min81844.4202871.4-27.0（-55.4; 1.4） 80 - 150311548.4371951.4-3.0-26.8; 20.9 50 - 30 - 505002150.0-50.0 302150.03133.316.7 全因28天死亡率 MITT177921.5138814.86.7（-5.

21、0; 18.5）MITT =微生物ITT，ME =微生物評價* 使用關聯血清肌酐和年齡、體重的Cockcroft -Gault公式計算Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218. 銅綠假單胞菌MITT的CPIS Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218. 多利培南治療結束多利培南亞胺培南28天全因死亡率：銅綠假單胞菌P=0.040，對數秩檢驗Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218. 治療結束多利培南在CrCl濃度平均值超常腎功能 n=10 10.7 （

22、33.5） ug/mL正常腎功能 n=12 18.1 （30.8） ug/mL輕度腎損傷 n=15 15.1 （46.6） ug/mL中度腎損傷* n=4 10.5 （10.6） ug/mL重度腎損傷* n=2 16.3 （10.4） ug/mLMean Cmax （%CV） Note that full dose interval is 8 hours* 中度腎功能的受試者Rx 為500mg q8h；重度的為500mg q12h男性和女性的PK 相似多利培南血漿濃度時間（小時）注意全部的給藥間隔是8小時所有抗生素都是相同嗎？診斷新方法：分子法、MALDI-TOF質譜、高級顯微鏡Darkfie

23、ld影像， 刻度尺5um。時間：0-60分鐘。AB在32 ug/mL舒巴坦中。KP肺炎克雷伯菌（非目標）。非生長的影像區(qū)域是碎片。（允許：加速診斷）所有抗生素都是相同嗎？信息實時計算的警示 2012年3616例ICU患者需要抗生素治療 BJC 13個醫(yī)院實時詢問 給藥前6個月：培養(yǎng)同級別暴露或G-耐藥菌900例（24.9%） 生成警示569例（15.7%）培養(yǎng)中產生G-179例在警示組 390例在非警示組不適當治療： 64 （35.8%） 78 （20.0%） p 0.001警示改變治療：34 （53.1%）Micek ST, et al. Crit Care Med （In Press）所有抗生素都是相同嗎？新藥內酰胺酶抑制劑的結構 Lahiri S D et