創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)匯總

1、Tr4 protein, rat Supplementary Concept OR Nuclear Receptor Tr4 protein, rat Supplementary Concept OR Nuclear Receptor Subfamily 2, Group Member2MeshORNR2C2protein,humanSupplementaryConceptORNr2c2protein, mouse Supplementary Concept OR NR2C2AP protein, human Supplementary Concept(ttranslational modif

2、ication) AND Tr4 protein, rat Supplementary Concept OR Receptor Subfamily2,Group C,Member2MeshORNR2C2 protein,humanSupplementary Concept OR Nr2c2 protein, mouse Supplementary Concept OR NR2C2AP protein, humanSupplementaryOur view t is a multifactorial condition in which triggers increased inflammati

3、on (Gregor and Hotamisligil, 2011), changes in li metabolism (Samuel and Shulman, 2012), and changes in the gastroestinal(GI)microbiota (dysbiosis) (Kau et al., 2011; Nicholson et al., 2012), all of which eof.sofatypicalnuclear 1.1 sofatypicalnuclear 1.1 黃酸受體(RAR)一樣,均具有核受體的一般結(jié)構(gòu)。 孤核受體大致可分為 A/B、C、D、E、

4、 區(qū)具有高度保守的鋅指結(jié)構(gòu),并與 D 區(qū)形成鉸鏈,組成了重要的 DNA 結(jié)合域 理反應(yīng)的特異性和選擇性。E AF2,孤核受體作用元件(HREshormoneresponseelements)VDR、TR等核受體作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的。HREs 通常位于核受體的作用啟動(dòng)子序列中, 孤核受體 要元件1,2HREs 規(guī)則”與膜受體不同, 孤核受體的配體具有脂溶性, 規(guī)則”與膜受體不同, 孤核受體的配體具有脂溶性, 激活時(shí),便可進(jìn)入細(xì)胞核,或與某些輔助因子形成復(fù)合體,再直接結(jié)合到體等多聚體的形式與HREs 結(jié)合,從而式:的激素代謝產(chǎn)物激活 HREs(hormoneresponseelements激素應(yīng)答原件)位

5、點(diǎn), DRs 中兩半末端序列間的間距堿基數(shù)目差異, DRs DR1、DR2、DR3、DR4 (ERs,everted repeats)和內(nèi)翻重復(fù)序列(IRs, inverted repeats)DRs合序列的不同,HREs 可分為三種形式:直接重復(fù)序列(DRs, direct repeats) 具體的位The nuclear receptor TR4 is a key regulator for many physiological ses, growth,development,andmetabolism.However,howthetranscriptionalactivityofTR4r

6、egulated in the具體的位The nuclear receptor TR4 is a key regulator for many physiological ses, growth,development,andmetabolism.However,howthetranscriptionalactivityofTR4regulated in the absence of ligand(s) remains largely unknown. Here we t androgen receptor (AR) coactivator, ARA55, might function as

7、a corepressor 輔阻遏suppress TR4 ivation. Molecular mechanistic dissection with tARA55couldenhanceTR4acetylationatthe conservedacetylationsites（的乙?；稽c(diǎn)）of lysine 175 and lysine 176 in the DNA-via ightproteinswithhistoneacetyltransferase( HAT 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶)activityignificantly the TR4 DNA binding t he of ivat

8、ion.TheseresultsareincontrasttotheclassicARA55coactivatorfunctionmechanism showing.Together,theseresultsnotonlyprovideanoveltacetylationofdifferentnuclearreceptorsatscoregulator 輔助調(diào)節(jié)因子may lead to differential receptor tran provide a new way for small molecules to control TR4 tranivation activitybuti

9、vation via altering acetylationlevels,andsuchsmallmoleculesmayhavepotentialther the future. a.寫的時(shí)候，野生型 TR4的調(diào)節(jié)b.175、176的賴氨酸殘基即TR4-RR c.其他試驗(yàn)方法得出的結(jié)論d.還有DBD 區(qū)域的1.ARA55本身缺乏HAT和甲基轉(zhuǎn)移酶methyltransferase。但是有4LIM結(jié)構(gòu)域，其中包括了它的氨基酸末端，能夠同樣影響核受體的乙酰化 通過招募組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶 HAT，包括了它的共激活因子例如 CBP 和 p300。在缺乏配體的情況下也會(huì)招募阻遏物corepresso

10、r 復(fù)合體到對(duì)糖皮質(zhì)激素響應(yīng)的啟動(dòng)子，提示可能能夠協(xié)調(diào)輔阻遏物以及 對(duì)糖皮質(zhì)激素配體激活的共激活物的招募2.LIM結(jié)構(gòu)域（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，由兩個(gè)連續(xù)的鋅指結(jié)構(gòu)【-螺旋和兩個(gè) 蛋白乙酰in LBD促進(jìn)核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的促進(jìn)。 在保守的賴蛋白乙酰in LBD促進(jìn)核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的促進(jìn)。 在保守的賴氨酸上乙酰4.3600 個(gè)賴氨酸乙酰化位點(diǎn)在于1750 個(gè)蛋白質(zhì)上 提示蛋白質(zhì)的乙?；偷鞍踪|(zhì)5.非組蛋白的乙?；蛄惺俏⒚疃挚勺兊摹Ｋ梢允窃黾踊蚪档?DNA 連接的親和和轉(zhuǎn)錄的活轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的多種作用可以由核受體不同功能區(qū)的乙?；稽c(diǎn)來影響DNA6.1994TR4 以脂肪酸傳感器出現(xiàn)，并且

11、發(fā)現(xiàn)它的轉(zhuǎn)錄活性能夠被多不飽和肪酸代謝物和噻唑烷二酮類激活。但是，它的轉(zhuǎn)錄活性在缺乏配體的情況下是如何節(jié)的仍然是巨大的未ARA55 作為TR4 的輔阻遏物 通過增加TR4 DBD 的乙?；?。提示ARA55 和 TR4 上特異性的輔助調(diào)節(jié)因子的效果可以部分來說明非組蛋白乙?；?in 不同功能上的多種效果7.ARA55 在抑制，而不是促進(jìn)TR4 的轉(zhuǎn)錄可能是ARA55 介導(dǎo)的TR4 上的乙?；亲饔迷诓煌墓δ軈^(qū)。序列分析發(fā)現(xiàn)了保守的乙酰RLKK 存在于很多核受體中，包括 AR，ER 和 TR4。有趣的是 AR 和 ER的保守乙?；ｓw（R/KXKK）位于 LBD，然而 TR4 的保守乙?；?/p>

12、體（RLKK）在 DBD。早期研究發(fā)現(xiàn)，幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1 YY1，在DBD 的乙?；紩?huì)導(dǎo)致對(duì)他們目降DNA 結(jié)合親和力的8. 發(fā)現(xiàn)ARA55 的加入會(huì)導(dǎo)致野生型TR4 乙?；降脑黾?。構(gòu)建TR4 突變體，保持帶正電荷的基礎(chǔ)上把保守乙酰化位點(diǎn)175、176賴氨酸變成精氨酸R TR4-RR，這個(gè)TR4突變體被顯著地破壞了加強(qiáng)的乙?；?，證實(shí)了ARA55TR4乙酰化的推測位點(diǎn)在 DBD 的假設(shè)。的數(shù)據(jù)顯示，乙?；灿锌赡茏饔迷谄渌麉^(qū)域。一致地（上一條，熒告實(shí)驗(yàn) ARA55 抑制野生TR4 TR4-RR 轉(zhuǎn)錄10.這些結(jié)果都提示了ARA55可以抑制TR4的轉(zhuǎn)錄通過降DNAby DBD 處乙

13、?；疶R4TR4-RR 可能會(huì)代替ARA55 來誘導(dǎo)TR4-的轉(zhuǎn)錄，通過招募 HATs 來增加只有組蛋白的乙?；疶R4DBD 處 175 和 176 賴氨酸殘基，是保守的乙酰化位點(diǎn)，能夠被乙酰化。 CBP 能夠增加TR4 的乙?；剑AT 活性的CBP 則能夠直接被 HATs 乙?；?3.TR4 的乙酰化 抑制了 TR4 的轉(zhuǎn)錄。是通過降低它對(duì)目結(jié)合DNA 的親和力哺乳動(dòng)物二雜交體和免疫共沉淀分析【mammalian two-ion assays】發(fā)現(xiàn) ARA55 能夠直接作用于 TR4。然后又用染色質(zhì)疫共沉淀分析來看ARA55 能不能影響在體內(nèi)TR4 和目CD36 啟動(dòng)子的結(jié)合顯

14、示 TR4 和 CD36 啟動(dòng)子的結(jié)合，而且 ARA55 的加入使得它的轉(zhuǎn)錄被抑制。但是ARA55 的加入并沒有影響TR4-RR 結(jié)合CD36 的親和力又用了EMSA 來試驗(yàn)?；欠裼绊懥?TR4 對(duì)目的結(jié)合。野生型TR4 TR4-RR 都能夠和TR4 元件結(jié)合（DR1PPRE。相對(duì)來說，另外兩個(gè)TR4 TR4-AA ，元件結(jié)合（DR1PPRE。相對(duì)來說，另外兩個(gè)TR4 TR4-AA ，alaandglulys通過DBD區(qū)的正電荷來模擬組和 TR4 反應(yīng)元件 RE 連接就弱了。這些對(duì)比的結(jié)果都提示了里中和賴氨酸 basic residues 可能會(huì)導(dǎo)致抑制TR4 對(duì)目標(biāo)啟動(dòng)子DNA 的親和力。跟預(yù)想的一樣，在 TR4AA 和 抑制TR4的轉(zhuǎn)錄激活當(dāng)中降低結(jié)合 DNA 親和力的序列可能14.進(jìn)一步確認(rèn)對(duì)其生理功能的影響，分析 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)的水平15.揭示了 TR4 的轉(zhuǎn)錄激活可以在缺乏配體的情況下，被乙?；腿ヒ?/p>