不對稱合成反應(yīng)課件

1、關(guān)于不對稱合成反應(yīng)第1頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四8.1 概 述不對稱合成(asymmetric synthesis)反應(yīng)是近20年來有機合成化學(xué)中發(fā)展最為迅速也是最有成就的研究領(lǐng)域之一。泛指:反應(yīng)中由于手性反應(yīng)物、試劑、催化劑以及物理因素(如偏振光)等造成的手性環(huán)境,使得反應(yīng)物的手性部位在反應(yīng)前、后形成的立體異構(gòu)體不等量,或在已有的手性部位上一對立體異構(gòu)體以不同速度反應(yīng),從而形成一對立體異構(gòu)體不等量的產(chǎn)物和一對立體異構(gòu)體不等量的未反應(yīng)原料。第2頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四對于不對稱化合物來講,制備單一的對映體是非常重要的,因為對映體

2、的生理作用往往有很大差別。 (+)-抗壞血酸具有抗壞血病的功能, (-)-抗壞血酸則無此活性；(R)-天冬酰胺是甜的, (S)-天冬酰胺是苦的;L-四咪唑是驅(qū)蟲劑, D-四咪唑有毒且不能驅(qū)蟲;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性節(jié)育劑, (R)-異構(gòu)體是有毒的;(-)-氯霉素有療效, (+)-氯霉素卻無藥效 8. 1. 1 不對稱合成反應(yīng)的意義 因此，研究不對稱合成反應(yīng),具有十分重要的實際意義和重大的理論價值。第3頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四常規(guī)方法合成不對稱化合物時，由于兩種構(gòu)型形成機會均等，得到的產(chǎn)物是外消旋體；為了得到其中有生理活性的異構(gòu)體，需要采用繁雜的方

3、法對外消旋體進行拆分。即使拆分效率很高，也有50%的產(chǎn)物被廢棄。含有個手性中心的分子最多存在2個立體異構(gòu)體，合成過程中如果不進行立體控制，即使單步收率為100%，實際有效產(chǎn)率只有50%，經(jīng)過多步反應(yīng)，總收率急劇降低。安全應(yīng)用；資源節(jié)約；環(huán)境友好；低碳經(jīng)濟；企業(yè)效益。第4頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四8. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時反應(yīng)只生成一個立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應(yīng)。 羰基的還原具有很高的立體選擇性。第5頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期

4、四利用大位阻的Lewis酸形成額外的空間因素可促進 反應(yīng)選擇性發(fā)生轉(zhuǎn)變，是一種新嘗試。第6頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四立體專一性反應(yīng)是指由不同的立體異構(gòu)體得到立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物的反應(yīng)。它反映了反應(yīng)底物的構(gòu)型與反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型在反應(yīng)機理上立體化學(xué)相對應(yīng)的情況。 以順反異構(gòu)體與同一試劑加成反應(yīng)而言，若兩順反異構(gòu)體均為順式加成，或均為反式加成，那么得到的必然是立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物，即由一種異構(gòu)體得到一種產(chǎn)物，由另一種異構(gòu)體得到另一種構(gòu)型的產(chǎn)物。 如果順反異構(gòu)體之一進行順式加成，而另一異構(gòu)體從立體化學(xué)上則進行反式加成，結(jié)果得到相同立體構(gòu)型的產(chǎn)物，這是非立體專一性反應(yīng)。 第7頁

5、，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四例如：溴對2-丁烯的加成為反式加成，反-2-丁烯與順- 2- 丁烯 得到的加成產(chǎn)物不同，反應(yīng)具有立體專一性。內(nèi)消旋體外消旋體第8頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四例如：消去反應(yīng)、取代反應(yīng)中同樣存在立體專一性反應(yīng)。RSRS第9頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四8. 1. 3 不對稱合成的反應(yīng)效率不對稱合成反應(yīng)實際上是一種立體選擇反應(yīng),反應(yīng)的產(chǎn)物可以是對映體,也可以是非對映體,只是兩種異構(gòu)體的量不同而已。立體選擇性越高的不對稱合成反應(yīng), 產(chǎn)物中兩種對映體或兩種非對映體的數(shù)量差別就越為懸殊。不對稱

6、合成的效率, 正是由兩者的數(shù)量差別來表示的。若產(chǎn)物彼此為對映體, 則其中某一對映體過量的百分率(percent enantiomeric excess,簡寫為 %e.e)可作為衡量該不對稱合成反應(yīng)效率高低的標準,表示方法如下: 式中R和S分別為主要、次要對映體產(chǎn)物的量。如兩個對映體產(chǎn)物的比是95:5，則%e.e是95-5=90(或e.e=90%) 第10頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 通常情況下,可假定比旋光度與對映體組成具有線性關(guān)系，因而在實驗測量誤差略而不計時，上述 %e.e即等于下述所謂光學(xué)純度百分率(percent optical purity,簡寫為 %O

7、.P). 若產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體時,不對稱合成反應(yīng)效率用非對映過量百分率(percent diastereomeric excess，簡寫為 %d.e)來表示。式中A和B分別為主要非對映體產(chǎn)物的量和次要非對映體產(chǎn)物的量。 第11頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四8.2 不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計量手性物質(zhì)進行不對稱合成 根據(jù)底物、試劑等情況不同，發(fā)展了多種不對稱合成反應(yīng)。（1）由手性反應(yīng)物進行不對稱合成 手性底物與試劑反應(yīng)時，形成兩種構(gòu)型的概率不均等，其中一種占主要，達到不對稱合成的目的。例如，下面合成可以得到高光學(xué)純度的麻黃堿：第12頁，共26頁，2022年

8、，5月20日，15點31分，星期四原因：從最小位阻處加氫。Newmann投影式可直觀看出試劑與起始手性底物之間反應(yīng)時的立體選擇性。 例如，異蒲勒醇的硼氫化-氧化，硼烷的進攻受到底物分子基團影響，90%形成如下構(gòu)型產(chǎn)物：第13頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（2）用手性試劑進行的不對稱合成 用手性試劑與潛手性化合物作用可以合成不對稱產(chǎn)物。手性試劑可以通過在對稱試劑中引入不對稱基團得到。手性試劑的不對稱反應(yīng)最常見的是不對稱還原反應(yīng)。例如：具有光學(xué)活性的聯(lián)萘二酚、氫化鋰鋁、簡單一元醇組成的不對稱 還原劑（BINAL-H）可用于還原酮或不飽和酮，光學(xué)純度很高。不對稱烷氧基鋁還

9、原劑 不對稱氫化物還原劑【如（-）-薄荷醇一烷氧基氫化鋰鋁】也是通過手性試劑與氫化鋰鋁反應(yīng)得到的。第14頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 手性硼試劑手性（環(huán)狀）硼試劑在不對稱還原反應(yīng)中有廣泛應(yīng)用。手性硼試劑P2*BH和烯烴反應(yīng)時，加成方向取決于不對稱試劑的結(jié)構(gòu)（+）或（-）.用（+）-蒎烯可得到（+）- P2*BH第15頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 該實例說明應(yīng)用手性硼烷進行的手征性合成反應(yīng)具有很高的立體選擇性。在反應(yīng)過程中，形成兩種能量差別相當大的過渡態(tài)（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。 在(A)中順-2-丁烯的甲基接近C

10、3上體積較小的氫原子,在(B)中該甲基接近于體積較氫原子大得多的C3上的M基團,這就導(dǎo)致兩種過渡態(tài)在能量上的懸殊,從而使反應(yīng)具有較高的立體選擇性。高能態(tài)低能態(tài)第16頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（3）反應(yīng)底物中手性誘導(dǎo)的不對稱合成 在反應(yīng)底物中引入手性輔助基團，使生成的非對映體不等量，（利用手性誘導(dǎo)物在反應(yīng)中心形成剛性的不對稱環(huán)境）從而獲得立體選擇性。 氨基吲哚啉氨基酸，e.e值98%乙醛酸酯 光學(xué)純的吲哚啉經(jīng)亞硝化和還原后再得到氨基吲哚啉，可重復(fù)使用，是理想的不對稱合成。例如：第17頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 烷基甲酮與丙酮縮（1S

11、,2S）-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇進行不對稱Strecker合成，生成結(jié)晶的氨基腈，水解可得到光學(xué)純的-甲基氨基酸。該方法已用于降血壓藥物(S)-甲基多巴的工業(yè)生產(chǎn)。例如：第18頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng) 手性催化劑的不對稱反應(yīng) 不對稱合成反應(yīng)一般需要大量的手性化合物。使用催化量的手性試劑來合成手性化合物稱為不對稱催化反應(yīng)。光學(xué)活性膦化合物與銠形成的手性配體催化劑廣泛用于 均相不對稱催化氫化，常見手性膦L*結(jié)構(gòu)如下：（1）手性膦-金屬配合物的催化氫化反應(yīng)第19頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期

12、四含有上述手性膦的銠配合物與C=C、C=O、C=N雙鍵發(fā)生不對稱催化氫化反應(yīng)，可用于天然氨基酸的合成：抗震顫麻痹藥物L-多巴（3-羥基酪氨酸）也是利用手性膦的銠配合物的不對稱催化氫化反應(yīng)得到的：第20頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（2）Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng) 1980年， Sharpless研究組發(fā)現(xiàn)酒石酸酯-四異丙氧基鈦-過氧叔丁醇體系對各類烯丙醇能夠進行高對映選擇性氧化，得到高e.e值羥基環(huán)氧化物，并根據(jù)使用酒石酸二乙酯的構(gòu)型得到預(yù)期的立體構(gòu)型產(chǎn)物。 Sharpless與另兩位科學(xué)家分享了2001年的Nobel化學(xué)獎。第21頁，共26頁，2022年，

13、5月20日，15點31分，星期四 癸基烯丙醇進行選擇性氧化，得到e.e值為95%的羥基環(huán)氧化合物。 Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)大量應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合成，如（+）-舞毒蛾性引誘劑的制備：Sharpless反應(yīng)特點：高e.e值，預(yù)測產(chǎn)物構(gòu)型第22頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（3）生物堿作為化學(xué)反應(yīng)的手性催化劑第23頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（4）氨基酸用于不對稱合成的手性源或手性配體 例如，（S）-脯氨酸作為羥醛縮合反應(yīng)的催化劑，在甾烷C、D環(huán)合成時e.e值高達97%。 例如，微波輔助下，（L）-脯氨酸催化環(huán)己酮、甲醛和芳胺三組分不對稱Mannich反應(yīng)，產(chǎn)率高達96%，e.e值達98%。第24頁，共26頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 酶催化的不對稱