固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)課件

1、第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答哪些物質(zhì)參與固有免疫應(yīng)答？哪些物質(zhì)參與固有免疫應(yīng)答？第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫系統(tǒng)組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子固有免疫系統(tǒng)組織屏障物理屏障：機械性阻擋與排除作用化學(xué)屏障：分泌殺菌、抑菌物質(zhì) 微生物屏障：正常菌群的拮抗作用 皮膚粘膜屏障血腦屏障：阻擋血液中的病原體和大分 子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室血胎屏障：阻擋母體內(nèi)的病原體和有害 物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)一、組織屏障及其作用體內(nèi)屏障物理屏障：機械性阻擋與排除作用化學(xué)屏障：分泌殺菌、抑菌物質(zhì) 固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)二、固有免疫細(xì)

2、胞及其作用吞噬細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（DC）自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）固有樣淋巴細(xì)胞自然殺傷T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)、T細(xì)胞、B1細(xì)胞肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞二、固有免疫細(xì)胞及其作用吞噬細(xì)胞（一）模式識別受體和病原相關(guān)分子模式模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR) 指存在于吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞膜表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。（一）模式識別受體和病原相關(guān)分子模式模式識別受體(patte膜型PRR甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）T

3、oll樣受體（TLR）甘露糖巖藻糖LPS, 磷壁酸, 乙?；兔芏戎鞍?，磷脂酰絲氨酸肽聚糖, 磷壁酸, LPS, 熱休克蛋白病原相關(guān)分子模式(PAMP)PRR的分類及其識別的配體分泌型PRR甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)C反應(yīng)蛋白(CRP)甘露糖巖藻糖磷酰膽堿膜型PRR甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）Toll樣受體病原相關(guān)分子模式 (pathogen associated molecular pattern, PAMP) 是指某些病原體或其產(chǎn)物或宿主凋亡或衰老損傷細(xì)胞表面所共有的高度保守、可被模式識別受體識別結(jié)合的特定分子。 特點：種類有限，在病原微生物及凋亡細(xì)胞或衰老損傷細(xì)胞表面廣泛分布，

4、而不表達(dá)于正常組織細(xì)胞表面。病原相關(guān)分子模式模式識別受體（PRR）與病原相關(guān)分子模式（PAMP）的識別模式識別受體（PRR）與病原相關(guān)分子模式（PAMP）的識別血液中：中性粒細(xì)胞血液中：單核細(xì)胞 組織器官中：巨噬細(xì)胞分 類（二）吞噬細(xì)胞表皮棘層：朗格漢斯細(xì)胞血液中：中性粒細(xì)胞血液中：單核細(xì)胞 組織器官中：巨噬中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞1. 巨噬細(xì)胞分定居和游走兩類；定居巨噬細(xì)胞在不同組織中有不同的命名；游走巨噬細(xì)胞廣泛分布于結(jié)締組織中；巨噬細(xì)胞具有很強的變形運動和吞噬殺傷、清除病原體等抗原性異物的能力。1. 巨噬細(xì)胞分定居和游走兩類；（1）巨噬細(xì)胞表面的受體模式識別受

5、體甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體；介導(dǎo)吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用。調(diào)理性受體IgG Fc 受體、C3bR/C4bR；通過調(diào)理作用促進(jìn)吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用。細(xì)胞因子受體MCP-1R、MIP-1/R、IFN-R、M-CSFR、GM-CSFR；趨化和募集游走巨噬細(xì)胞到感染或炎癥部位，并被活化。（1）巨噬細(xì)胞表面的受體模式識別受體調(diào)理性受體的作用調(diào)理性受體的作用巨噬細(xì)胞表面的受體巨噬細(xì)胞表面的受體巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌巨噬細(xì)胞（綠色）正伸出“手”捕捉 死亡細(xì)胞（橙色） 巨噬細(xì)胞（綠色）正伸出“手”捕捉 死亡細(xì)胞（橙色） 巨噬細(xì)胞（綠色）已經(jīng)將死亡的細(xì)胞（橙色）吞噬巨噬細(xì)胞（綠色

6、）已經(jīng)將死亡的細(xì)胞（橙色）吞噬（1）巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能殺傷清除病原體殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)加工提呈啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)作用（1）巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能殺傷清除病原體殺傷清除病原體氧依賴性殺菌系統(tǒng)反應(yīng)性氧中間物的殺傷作用（ROI）反應(yīng)性氮中間物的殺傷作用（RNI）氧非依賴殺菌系統(tǒng)酸性環(huán)境、溶菌酶、抗菌肽等殺傷清除病原體氧依賴性殺菌系統(tǒng)反應(yīng)性氧中間物（ROI）的殺傷作用反應(yīng)性氧中間物（ROI）的殺傷作用反應(yīng)性氮中間物（RNI）的殺傷作用反應(yīng)性氮中間物（RNI）的殺傷作用固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫

7、應(yīng)答(L)殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞激活的巨噬細(xì)胞可有效殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞（細(xì)胞毒性分子和各種水解酶濃度增高，TNF-分泌增加，ADCC效應(yīng)）殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞激活的巨噬細(xì)胞可有效殺傷胞內(nèi)寄生巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)感染部位產(chǎn)生的MCP-1、GM-CSF和IFN-等細(xì)胞因子可募集和活化巨噬細(xì)胞；活化的巨噬細(xì)胞通過分泌MIP-1/、MCP-1、IL-8和IL-1等趨化因子或促炎細(xì)胞因子參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。參與炎癥反應(yīng)感染部位產(chǎn)生的MCP-1、GM-CSF和IFN-加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答提呈外源性抗原肽-MHC類分子復(fù)合物供抗原特

8、異性CD4+T細(xì)胞識別；交叉提呈外源性抗原肽-MHC類分子復(fù)合物供抗原特異性CD8+T細(xì)胞識別。加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答提呈外源性抗原肽-MHC類分免疫調(diào)節(jié)作用IFN-IL-12、IL-18IL-10免疫調(diào)節(jié)作用IFN-2. 中性粒細(xì)胞數(shù)量多，產(chǎn)生速率高，存活期短；通過氧依賴、氧非依賴以及MPO殺菌系統(tǒng)殺傷病原體；表達(dá)多種趨化因子受體、模式識別受體和調(diào)理性受體，具有很強的趨化和吞噬能力，并可通過調(diào)理作用或ADCC作用增強其吞噬或殺傷能力；2. 中性粒細(xì)胞數(shù)量多，產(chǎn)生速率高，存活期短；固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞（三）樹突狀細(xì)胞（DC）經(jīng)典DC（cDC）：髓系D

9、C未成熟DC：攝取、加工抗原成熟DC：提呈抗原、免疫激活漿細(xì)胞樣DC（pDC）：淋巴系DC產(chǎn)生型干擾素，參與固有免疫應(yīng)答 （三）樹突狀細(xì)胞（DC）經(jīng)典DC（cDC）：髓系DC（四）自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞分布：主要分布于骨髓、外周血、肝臟、脾臟、肺臟和 淋巴結(jié) 表面標(biāo)記：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+（小鼠NK1.1, Ly49）功能：抗感染、抗腫瘤 、免疫調(diào)節(jié)作用作用特點：無特異性抗原識別受體，殺傷無需抗原預(yù)先 致敏，直接識別和殺傷腫瘤和病毒感染的靶 細(xì)胞，亦可通過ADCC發(fā)揮殺傷作用殺傷機制：穿孔素/顆粒酶途徑 Fas/FasL途徑 TNF-/TNF

10、R途徑（四）自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞分NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用NK細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞上打孔NK細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞上打孔兩旁為腫瘤細(xì)胞，中間為NK細(xì)胞 兩旁為腫瘤細(xì)胞，中間為NK細(xì)胞 NK細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞死亡后成為纖維，而自然殺傷細(xì)胞則恢復(fù)原狀腫瘤細(xì)胞死亡后成為纖維，NK細(xì)胞為什么能夠殺傷病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等而不會去殺傷正常的組織細(xì)胞？NK細(xì)胞為什么能夠殺傷病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等而不會去殺傷正1. NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體殺傷細(xì)胞活化受體 激發(fā)NK細(xì)胞殺傷殺傷細(xì)胞抑制受體 抑制

11、NK細(xì)胞殺傷識別MHC類分子的活化或抑制性受體識別非MHC類分子的活化或抑制性受體1. NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體殺傷細(xì)胞活化受體 識別MHC類分子的活化或抑制性受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 （killer immunoglobulin-like receptor，KIR）抑制性受體：KIR2DL和KIR3DL活化性受體：KIR2DS和KIR3DS殺傷細(xì)胞凝集素樣受體 （killer lectin-like receptor，KLR）抑制性受體：CD94/NKG2A活化性受體：CD94/NKG2C 配體為經(jīng)典或非經(jīng)典的MHC類分子識別MHC類分子的活化或抑制性受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受

12、體固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)識別非MHC類分子配體的殺傷活化受體NKG2D主要表達(dá)于NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面；配體是MHC-類鏈相關(guān)分子（MICA和 MICB，主要表達(dá)于上皮腫瘤細(xì)胞表面）。自然細(xì)胞毒性受體（NCR）NK細(xì)胞特有的標(biāo)志，是NK細(xì)胞表面主 要的活化性受體；包括：NKp46和NKp30表達(dá)于不同分化 階段的NK細(xì)胞表面；NKp44表達(dá)于活化 NK細(xì)胞表面。識別非MHC類分子配體的殺傷活化受體NKG2D主要表達(dá)于N固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)2. NK細(xì)胞對腫瘤或病毒感染靶細(xì)胞的識別、活化和細(xì)胞毒作

13、用（NK細(xì)胞識別“自己”和“非己”的機制）在生理條件下，自身組織細(xì)胞正常表達(dá)MHC類分子，NK細(xì)胞表面殺傷抑制受體（KIR2DL/3DL和CD94/NKG2A）占主導(dǎo)地位，可抑制各種殺傷活化受體的作用，因此NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞；病理情況下，病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面MHC類分子缺失或下降表達(dá)，NK細(xì)胞殺傷抑制受體因無配體結(jié)合而喪失功能；同時NK細(xì)胞通過表面殺傷活化受體（NCR和NKG2D）識別靶細(xì)胞表面異?；蛏险{(diào)表達(dá)的非MHC類分子配體而活化，殺傷病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。2. NK細(xì)胞對腫瘤或病毒感染靶細(xì)胞的識別、活化和細(xì)胞毒作固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(L)（五）固有樣淋巴細(xì)

14、胞介于適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞之間；其抗原識別受體（TCR或BCR）為有限多樣性，直接識別病原體或靶細(xì)胞所共有的特定表位分子；無需克隆擴增，通過趨化募集迅速活化發(fā)生應(yīng)答；包括：NKT細(xì)胞、 T細(xì)胞和B1細(xì)胞。 （五）固有樣淋巴細(xì)胞介于適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞之間；1. 自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）表面標(biāo)志：CD56+(小鼠NK1.1+) 、TCR-CD3+、CD4-CD8-分布：骨髓、肝臟和胸腺抗原識別受體： TCR表達(dá)密度為外周血T細(xì)胞的1/3，缺乏多樣性，抗原識別譜窄，識別靶細(xì)胞表面CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原，不受MHC限制功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用1. 自然殺傷T細(xì)

15、胞（NKT細(xì)胞）表面標(biāo)志：CD56+(小鼠NK T細(xì)胞對CD1提呈抗原的識別NK T細(xì)胞對CD1提呈抗原的識別NKT細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用NKT細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用2. T細(xì)胞大多數(shù)為CD4-CD8-，少數(shù)為CD8+。主要分布于皮膚和黏膜組織。TCR缺乏多樣性，只能識別多種病原體表達(dá)的共同抗原成分：感染細(xì)胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂類抗原； 某些病毒蛋白或表達(dá)于感染細(xì)胞表面的病毒蛋白；某些腫瘤細(xì)胞表面的MICA和MICB分子；感染細(xì)胞表達(dá)的熱休克蛋白。識別抗原無MHC限制性?？垢腥尽⒖鼓[瘤、免疫調(diào)節(jié)作用和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2. T細(xì)胞大多數(shù)為CD4-CD8-，少數(shù)為CD8+。自我更新，主要定居于腹膜

16、腔、胸膜腔和腸道粘膜固有層；BCR較少多樣性，主要識別碳水化合物類抗原，無需Th細(xì)胞輔助，產(chǎn)生低親和力IgM抗體，表現(xiàn)為多反應(yīng)性，參與固有免疫；與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。3. B1細(xì)胞自我更新，主要定居于腹膜腔、胸膜腔和腸道粘膜固有層；3. B其他固有免疫細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞其他固有免疫細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞三、固有免疫分子及其主要作用補體系統(tǒng)細(xì)胞因子其他抗菌物質(zhì)：抗菌肽、溶菌酶、乙型溶素三、固有免疫分子及其主要作用補體系統(tǒng)細(xì)胞毒作用：溶解細(xì)胞、細(xì)菌、病毒補體活化產(chǎn)物的作用：調(diào)理作用：C3b、C4b、iC3b過敏毒素作用：C5a、C3a、C4a趨化作用：C5a免疫黏

17、附作用：C3b補體系統(tǒng)細(xì)胞毒作用：溶解細(xì)胞、細(xì)菌、病毒補體系統(tǒng)調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能；調(diào)控機體的免疫應(yīng)答抗感染：抗菌免疫、抗病毒免疫抗腫瘤作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能細(xì)胞因子調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能；細(xì)胞因子抗菌肽：是可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類能夠殺傷多種細(xì)菌和某些真菌、病毒、原蟲或腫瘤細(xì)胞的小分子堿性多肽，如-防御素；與病原體結(jié)合形成跨膜離子通道使病原體裂解，或誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，或干擾病毒DNA或蛋白質(zhì)合成。溶菌酶：是體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中的一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，破壞G+菌細(xì)胞壁肽聚糖；乙型溶素：是血漿中一種對熱較穩(wěn)定的堿性多肽，作用于G+菌的細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效

18、應(yīng)。其他抗菌物質(zhì)抗菌肽：是可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類能夠殺傷多種細(xì)菌和某些真菌、病毒第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系固有免疫細(xì)胞無特異性抗原識別受體，通過模式識別受體或有限多樣性抗原識別受體直接識別；固有免疫細(xì)胞通過趨化募集，迅速活化發(fā)揮效應(yīng)，無需經(jīng)過克隆擴增和分化；固有免疫細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答全過程，并影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型；固有免疫維持時間短，不產(chǎn)生免疫記憶，不發(fā)生再次應(yīng)答。一、固有免疫應(yīng)答的特點固有免疫細(xì)胞無特異性抗原識別受體，通過模式識別受體或有限多樣即刻固有免疫階段 發(fā)生于感染04小時之內(nèi)（屏障作用、巨噬細(xì)胞的作用、補體激活、中性粒細(xì)胞的作用）；早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生于感染后496小時（巨噬細(xì)胞募集、活化，擴大機體固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)；B1細(xì)胞、NK細(xì)胞、NK T細(xì)胞和T細(xì)胞活化）；適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動階段 發(fā)生于感染96小時后，DC激活初始T細(xì)胞。二、固有免疫應(yīng)答作用時相即刻固有免疫階段 二、固有免疫應(yīng)答作用時相固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間有無聯(lián)系？固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間有無聯(lián)系？啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強度協(xié)助效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入感染或腫瘤發(fā)生部位協(xié)同效應(yīng)T細(xì)胞和抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答三、固有免疫應(yīng)答與