清潔驗(yàn)證程序(DOC)

1、第 頁共18頁藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件增加新的生產(chǎn)設(shè)備或清潔設(shè)備（參見附錄6）改變可接受標(biāo)準(zhǔn)其它任何可能會(huì)影響清潔過程有效性的改變（如：設(shè)備發(fā)生重大改變，產(chǎn)品批量改變等）（參見附錄7和8）這種評(píng)價(jià)應(yīng)該基于：變更的歷史情況歷史試驗(yàn)和控制數(shù)據(jù)法律法規(guī)方面要求的改變同時(shí)清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行周期性的再驗(yàn)證。CIP清洗應(yīng)最長(zhǎng)5年進(jìn)行一次評(píng)估，以確認(rèn)是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證；手工清洗應(yīng)最長(zhǎng)3年進(jìn)行一次評(píng)估，以確認(rèn)是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)2010修訂GMP藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南相關(guān)規(guī)程及記錄.驗(yàn)證組織與實(shí)施.驗(yàn)證主計(jì)劃附錄附錄1.術(shù)語定義附錄2.最難清潔值計(jì)算

2、附錄3.棉簽取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算附錄4.沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算附錄5.新產(chǎn)品引入時(shí)清潔驗(yàn)證流程圖附錄6.新設(shè)備引入清潔驗(yàn)證流程圖附錄7.設(shè)備重大變更時(shí)清潔驗(yàn)證流程圖附錄8.產(chǎn)品組中產(chǎn)品批量改變/最大日服用劑量改變/NOEL值改變時(shí)設(shè)備清潔驗(yàn)證流程圖附錄1術(shù)語定義清潔驗(yàn)證指建立文件化證明，確保清洗工藝符合其預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求。清潔程序指執(zhí)行清洗操作的詳細(xì)說明。預(yù)清潔驗(yàn)證指在產(chǎn)品釋放前執(zhí)行的清潔驗(yàn)證。同步清潔驗(yàn)證指按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃隨生產(chǎn)和產(chǎn)品部署執(zhí)行的清潔驗(yàn)證，在清潔驗(yàn)證期間產(chǎn)品的釋放須按照清潔驗(yàn)證樣品的測(cè)試結(jié)果決定?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)一指執(zhí)行完相應(yīng)的清潔驗(yàn)證后，API、清潔劑和生物負(fù)荷的科學(xué)合

3、理的殘留限度。設(shè)備指在藥物生產(chǎn)區(qū)域使用到的接觸產(chǎn)品的每件非器具類裝置，所有設(shè)備必須進(jìn)行清潔驗(yàn)證。器具指在藥物生產(chǎn)區(qū)域使用到的輔助類器皿和工具，如刮鏟和料桶等。器具須按照適宜的清潔程序進(jìn)行清洗，可以不進(jìn)行清潔驗(yàn)證，建議采用拋棄型器具。清潔確認(rèn)進(jìn)行周期性的微生物和理化測(cè)試，確認(rèn)已驗(yàn)證的清潔程序仍然符合驗(yàn)證結(jié)論。清潔確認(rèn)可以用于確認(rèn)試機(jī)物料可以被充分地從設(shè)備上清洗掉。附錄2最難清潔值計(jì)算由生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、驗(yàn)證組成的團(tuán)隊(duì)對(duì)DTC值進(jìn)行評(píng)估，并在該類文件上簽字確認(rèn)所給出的分?jǐn)?shù)是準(zhǔn)確的。下面列出了強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)和可選標(biāo)準(zhǔn)，其他具體的標(biāo)準(zhǔn)可以附加于強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)使用。強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)-API的水溶性打分極溶10

4、0g/100ml1易溶W100g/100ml-10g/100ml1溶解W10g/100ml-3.3g/100ml1略溶W3.3g/100ml-1g/100ml2微溶W1g/100ml-0.1g/100ml2極微難溶W0.1g/100ml-0.01g/100ml3幾乎不溶或不溶W0.01g/100ml4劑型打分溶液劑1糖/薄膜衣2膠囊3素片4顆粒/粉末物5栓劑6濃度打分W10mg/g110mg/g-W100mg/g2100mg/g-W500mg/g3500mg/g4清潔經(jīng)驗(yàn)打分充分1有2不足3無4顏色+包衣打分無1具有顏色2包衣3具有色衣層4可選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備使用結(jié)束至開始清潔之間的放置時(shí)間打分W24

5、hour124hour2連續(xù)生產(chǎn)打分每批清潔1不間斷生產(chǎn)（多于一批）2附錄3棉簽取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算L1人體最大可允許的殘留量L1=NOELNOEL(NoObservableEffectLevel):活性物質(zhì)對(duì)人體無顯著性影響水平值如果無法得到NOEL值，可以用另外一種方法，日治療劑量(TD)乘以安全因子(SF)來代替NOEL。即：L1=TD*SF安全因子的選擇范圍可以依據(jù)以下原則:外用產(chǎn)品：SF=1/10-1/100口服產(chǎn)品：SF=1/100-1/1000新的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品：SF=1/1000-1/10000備注：如果無特殊要求，外用產(chǎn)品推薦使用1/100，口服產(chǎn)品推薦使用1/1000，新

6、的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品推薦使用1/10000。L2最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品中的殘留物總量L2=L1*(LDR)LDR：產(chǎn)品組中批量(BS)與最大日服用劑量(HDD)的最小比值，即：BS/HDD的最小值。L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量L3是化學(xué)棉簽取樣可接受限度，基于以下數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算：取樣面積(SS,sampledsurface)一般取100cm2左右產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積(SES)如果整個(gè)設(shè)備鏈對(duì)某一產(chǎn)品是專用的，則最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積則應(yīng)是整個(gè)設(shè)備鏈的面積。取樣效率(SR,samplerecovery)取樣效率在進(jìn)行分析方法驗(yàn)證時(shí)確定。在進(jìn)行分析方法驗(yàn)證時(shí)，原則上應(yīng)保證取樣

7、效率三60%。在計(jì)算可接受限度時(shí)取樣效率采用50%。L3=L2*(SS/SES)*SR總公式棉簽取樣可接受限度L3=(L1*(LDR)*SS*SRSES附錄4沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算可接受限度的計(jì)算與棉簽樣計(jì)算相近，依據(jù)以下方法：L1：與棉簽取樣相同L2：與棉簽取樣相同L3=L2*(SS/SES)*SR/V其中SS：沖洗溶劑所沖洗的面積V：沖洗溶劑體積沖洗溶劑可接受限度的單位為口g/ml,而不是口g/棉簽。附錄5新產(chǎn)品引入時(shí)清潔驗(yàn)證流程圖備注：當(dāng)同時(shí)引入多個(gè)新產(chǎn)品時(shí)，可以依據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)其進(jìn)行分組，分組方法需有文件支持。產(chǎn)品組中DTC最大的產(chǎn)品依據(jù)該流程進(jìn)行驗(yàn)證。附錄6新設(shè)備引入清潔驗(yàn)證流程圖附錄7設(shè)備重大變更時(shí)清潔驗(yàn)證流程圖設(shè)備重大變化附錄8產(chǎn)品組中產(chǎn)品批量改變/最大日服用劑量改變/NOEL值改變時(shí)設(shè)備清潔驗(yàn)證流程圖否是否可