埃索美拉唑的合成工藝研究課件

1、埃索美拉唑的合成工藝研究Contents1.概述2.藥典標準3.工藝路線分析4.小結(jié) 1.1 奧美拉唑簡介奧美拉唑為第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，是由瑞典Astra公司研究開發(fā)的1988年在瑞典首先上市，次年通過美國FDA審批,在美國上市銷售,商品名為Losec（洛賽克）奧美拉唑是外消旋體,埃索美拉唑是它的左旋體1.概述1.2埃索美拉唑簡介為第一個上市的光學純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體2000年10月開始在歐洲上市，商品名Nexium（耐信），美國FDA于2001年2月批準埃索美拉唑上市，2004年在中國上市該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以4億10億美元的速度遞增，2006

2、-2010年全球年銷售均在52億美元左右。但隨著2014年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎、卓-艾綜合癥（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)疾病。由于其藥代動力學的特點,相比于奧美拉唑，具有生物利用度更高,副作用更少，所需劑量更小等優(yōu)點。胃酸分泌機制第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細胞膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導，刺激由細胞內(nèi)向細胞頂端傳遞1.4劑型埃索美拉唑鎂腸溶片注射用埃索美拉唑鈉2013年8月，一種新型制劑埃索美拉唑鍶緩釋膠囊開始在美國上市埃索美拉唑鎂緩釋膠囊

3、2.藥典標準1.美國藥典標準2.歐洲藥典標準反合成分析abc分析結(jié)構(gòu)，共有4種切斷方法但是切斷b、c、d鍵的原料不易得到，實用價值不大因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂a鍵,合成奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚d切斷a鍵a123反應(yīng)機理：16路線二7891011231此路線為經(jīng)典合成方法，先后經(jīng)過氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后縮合得到3反應(yīng)機理：910分子內(nèi)重排異構(gòu)化路線三912317813工藝改進：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是優(yōu)良的離去基團，重排得到的甲磺酸酯可不經(jīng)水解直接與1反應(yīng)即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率路線四789141513該工藝優(yōu)點：步驟短，操作簡便，原料廉價易得，采

4、用“一鍋煮”工藝，總收率48.7%TCCA：三氯異氰尿酸由奧美拉唑硫醚合成埃索美拉唑3Esomeprazole方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對稱氧化 手性拆分劑S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-聯(lián)二萘酚Yield：92%e.e.94%CHP:H. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 38193825(S,S)-DET：方法13不對稱氧化法工藝路線小結(jié)制備奧美拉唑硫醚路線中，路線3、路線4步驟較短，反應(yīng)總收率較高，更適宜工業(yè)生產(chǎn)不對稱氧化方法中，方法2收率、e.e.值較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)歐洲藥典規(guī)定的雜質(zhì)ABCDEF小結(jié) 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治療胃潰瘍的藥物研發(fā)方面，繼奧美拉唑之后又一種“重磅炸彈”藥品。奧美拉唑曾經(jīng)在世界最暢銷藥物中排名第一，面臨專利即將到期的窘境時，阿斯利康公司在奧美拉唑的基礎(chǔ)上進一步研究，拆分出異構(gòu)體埃索美拉唑，該藥延續(xù)了奧美拉唑的神話。 由此