埃索美拉唑的合成工藝研究課件

1、埃索美拉唑的合成工藝研究Contents1.概述2.藥典標(biāo)準(zhǔn)3.工藝路線分析4.小結(jié) 1.1 奧美拉唑簡(jiǎn)介奧美拉唑?yàn)榈谝粋€(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，是由瑞典Astra公司研究開發(fā)的1988年在瑞典首先上市，次年通過(guò)美國(guó)FDA審批,在美國(guó)上市銷售,商品名為L(zhǎng)osec（洛賽克）奧美拉唑是外消旋體,埃索美拉唑是它的左旋體1.概述1.2埃索美拉唑簡(jiǎn)介為第一個(gè)上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體2000年10月開始在歐洲上市，商品名Nexium（耐信），美國(guó)FDA于2001年2月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，2004年在中國(guó)上市該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以4億10億美元的速度遞增，2006

2、-2010年全球年銷售均在52億美元左右。但隨著2014年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降臨床主要用于治療胃酸分泌過(guò)多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎、卓-艾綜合癥（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)疾病。由于其藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),相比于奧美拉唑，具有生物利用度更高,副作用更少，所需劑量更小等優(yōu)點(diǎn)。胃酸分泌機(jī)制第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞1.4劑型埃索美拉唑鎂腸溶片注射用埃索美拉唑鈉2013年8月，一種新型制劑埃索美拉唑鍶緩釋膠囊開始在美國(guó)上市埃索美拉唑鎂緩釋膠囊

3、2.藥典標(biāo)準(zhǔn)1.美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)2.歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)反合成分析abc分析結(jié)構(gòu)，共有4種切斷方法但是切斷b、c、d鍵的原料不易得到，實(shí)用價(jià)值不大因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂a(bǔ)鍵,合成奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚d切斷a鍵a123反應(yīng)機(jī)理：16路線二7891011231此路線為經(jīng)典合成方法，先后經(jīng)過(guò)氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后縮合得到3反應(yīng)機(jī)理：910分子內(nèi)重排異構(gòu)化路線三912317813工藝改進(jìn)：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是優(yōu)良的離去基團(tuán)，重排得到的甲磺酸酯可不經(jīng)水解直接與1反應(yīng)即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率路線四789141513該工藝優(yōu)點(diǎn)：步驟短，操作簡(jiǎn)便，原料廉價(jià)易得，采

4、用“一鍋煮”工藝，總收率48.7%TCCA：三氯異氰尿酸由奧美拉唑硫醚合成埃索美拉唑3Esomeprazole方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對(duì)稱氧化 手性拆分劑S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-聯(lián)二萘酚Yield：92%e.e.94%CHP:H. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 38193825(S,S)-DET：方法13不對(duì)稱氧化法工藝路線小結(jié)制備奧美拉唑硫醚路線中，路線3、路線4步驟較短，反應(yīng)總收率較高，更適宜工業(yè)生產(chǎn)不對(duì)稱氧化方法中，方法2收率、e.e.值較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)歐洲藥典規(guī)定的雜質(zhì)ABCDEF小結(jié) 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治療胃潰瘍的藥物研發(fā)方面，繼奧美拉唑之后又一種“重磅炸彈”藥品。奧美拉唑曾經(jīng)在世界最暢銷藥物中排名第一，面臨專利即將到期的窘境時(shí)，阿斯利康公司在奧美拉唑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究，拆分出異構(gòu)體埃索美拉唑，該藥延續(xù)了奧美拉唑的神話。 由此