腫瘤遺傳4課件

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（Medical Genetics）郭玉萍腫瘤遺傳（P190-211）本章主要內(nèi)容腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞。(這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細(xì)胞的集合腫瘤)腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤與遺傳關(guān)系以及腫瘤發(fā)病的遺傳機(jī)理的一門(mén)學(xué)科。一、腫瘤與遺傳的關(guān)系（二）腫瘤發(fā)病的家族聚集現(xiàn)象指有些腫瘤具有集聚在某些家族中的現(xiàn)象主要表現(xiàn)為癌家族和家族性癌1、癌家族(cancer family) 指惡性腫瘤特別是腺Ca發(fā)病率高的家族主要發(fā)生12種Ca發(fā)病年齡早男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等

2、垂直傳遞AD遺傳(三)遺傳性腫瘤(hereditary tumor)一些由單個(gè)基因異常引起的符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律的腫瘤。均呈常染色體顯性遺傳(AD)。通常來(lái)源于神經(jīng)或胚胎組織。大多數(shù)為惡性，個(gè)別為良性且具有不同程度的惡變傾向（稱(chēng)為遺傳性癌前病變）。腫瘤名稱(chēng)基因名稱(chēng)基因定位視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RB13q14Wilms瘤(腎母細(xì)胞瘤)WT111P13型神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2惡性黑素瘤CDKN2A9P21家族性結(jié)腸息肉APC5q21常見(jiàn)的遺傳性腫瘤及其相關(guān)基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)發(fā)病情況：1/150001/28000；大多在2歲前發(fā)病；惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼

3、；后期失明?；蚨ㄎ唬?3q14.1-q14.2。可分為遺傳型（AD）和非遺傳型。（四）腫瘤遺傳易感性指某些遺傳性缺陷或疾病具有的容易發(fā)生腫瘤的趨向性。主要包括三類(lèi)疾?。喝旧w不穩(wěn)定綜合癥 染色體病 遺傳性免疫缺陷病細(xì)胞遺傳學(xué)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變率增加細(xì)胞遺傳學(xué)改變微核率增加細(xì)胞遺傳學(xué)改變姐妹染色單體交換率（SCE）增加疾病名稱(chēng)易發(fā)腫瘤共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥淋巴瘤和白血病Bloom綜合征多部位實(shí)體瘤著色性干皮病皮膚癌Fanconi貧血（全血細(xì)胞減少癥）白血病等常見(jiàn)的染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤臨床表現(xiàn)：異常皮膚色素沉著：皮膚對(duì)紫外線(xiàn)敏感，受過(guò)日光照射的皮膚持續(xù)發(fā)紅、色素沉著、形成紅斑、角化過(guò)

4、度、甚至萎縮。其他表現(xiàn)：性發(fā)育不良、生長(zhǎng)遲緩、伴智力低下的神經(jīng)異常等。 細(xì)胞遺傳學(xué)改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學(xué)改變：核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)缺陷。疾病基因：多個(gè)。NER有30多種蛋白質(zhì)，XP至少有7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌）。著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum，XP ） XP患者的皮膚表現(xiàn)色素沉著機(jī)體正常的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不僅能抵御外來(lái)抗原的侵入，也能排斥自身的突變細(xì)胞.免疫缺陷使突變細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無(wú)丙種球蛋白血癥患者易患白血病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的近千倍。 3、遺傳性免疫缺陷病二、腫瘤發(fā)生的遺傳

5、基礎(chǔ)（一）染色體畸變與腫瘤1、Boveri的腫瘤染色體理論腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)(結(jié)果)染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因 腫瘤與染色體是互為因果的關(guān)系2、染色體數(shù)目畸變與腫瘤大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞染色體數(shù)目波動(dòng)的幅度較大。一個(gè)腫瘤內(nèi)往往有12個(gè)生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞數(shù)量比例最大的干系(stem line)細(xì)胞系，干系細(xì)胞的染色體數(shù)目稱(chēng)為眾數(shù)(modal number) ，生長(zhǎng)處于劣勢(shì)的其他核型（數(shù)目）的細(xì)胞稱(chēng)為旁系(side line) 。腫瘤的生長(zhǎng)主要是干系增長(zhǎng)的結(jié)果；如

6、果腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系。某肺癌干系：78條染色體某腸癌干系：58條染色體大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中都具有的某種特定類(lèi)型的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w。惡性腫瘤的特征之一。分為特異性標(biāo)記chr和非特異性標(biāo)記chr。3、染色體結(jié)構(gòu)畸變與腫瘤標(biāo)記染色體 特異性標(biāo)記染色體指某一類(lèi)型的腫瘤所特有的標(biāo)記chr。常見(jiàn)有“Ph染色體”和“14q+染色體”。Ph染色體慢性粒細(xì)胞白血病（CML ；1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter22q11:9q349qter)（1973，Rowley）（Ph染色體（22q）其本質(zhì)就是9q34與 22q11斷裂后相互易位 所形成的一條比22號(hào)chr還小的近端著絲

7、粒chr）首次證實(shí)了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的因果關(guān)系，為Boveri的腫瘤染色體理論提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)marker chromosomePh染色體Ph染色體Ph”的臨床意義確診“慢粒”的主要依據(jù)鑒別診斷“慢?！迸c“骨髓纖維化”的主要依據(jù)早期診斷衡量治療效果的指標(biāo)之一 Ph或消失 好轉(zhuǎn) Ph出現(xiàn)或 惡化 非特異性標(biāo)記染色體指可以出現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中的標(biāo)記chr，并不為某種腫瘤所特有。常見(jiàn)有：雙微體（DM）、巨大近端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A染色體）等。（二）癌基因與腫瘤1、癌基因的發(fā)現(xiàn)癌gene最早發(fā)現(xiàn)于病毒體內(nèi)。以Rous肉瘤V的致癌過(guò)程為例說(shuō)明癌基因的發(fā)現(xiàn)及其致癌原理。Ro

8、us肉瘤V（RNA病毒）V的RNA感染宿主 細(xì)胞V逆轉(zhuǎn)錄酶V的DNA整合于宿主細(xì)胞的DNA分子中轉(zhuǎn)錄V的RNA翻譯V的蛋白質(zhì)A：V的外殼蛋白B：V的反轉(zhuǎn)錄酶C：腫瘤特異性抗原轉(zhuǎn)移宿主細(xì)胞膜上膜的結(jié)構(gòu)和功能改變癌細(xì)胞2、癌基因的定義及分類(lèi)癌基因(oncogene)是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞以及致癌病毒體內(nèi)所固有的能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列或DNA片段。 癌基因的分類(lèi) 病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組內(nèi)的一段 核苷酸序列。細(xì)胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動(dòng)物和人類(lèi)的正常細(xì)胞中的與病毒癌基因同源的核苷酸序列。LTRGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC3、細(xì)胞癌g

9、ene的分類(lèi)生長(zhǎng)因子類(lèi)(growth factor) 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類(lèi)(single transduction protein) 蛋白激酶類(lèi)(protein kinase)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)(transcription factor)單拷貝的結(jié)構(gòu)gene。正常情況下癌基因處于沒(méi)有活性的原癌基因狀態(tài)并不致癌癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，個(gè)體發(fā)育早期與細(xì)胞正常功能有關(guān)。個(gè)體發(fā)育后期失活成為原癌基因(proto oncogene)異常情況下癌基因被激活成為活化癌基因而導(dǎo)致癌癥發(fā)生如果這些基因被激活成為有活性的癌基因（活化癌基因）在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并

10、惡性轉(zhuǎn)化。 4、細(xì)胞癌gene的特點(diǎn)癌基因可能的激活方式或途徑有多種形式。5、細(xì)胞癌gene的致癌原理 病毒誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）插入到 c-onc附近或內(nèi)部，使癌基因激活。LTR含強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。 點(diǎn)突變第1個(gè)外顯子的第2個(gè)密碼子DNAmRNAaa正常人原癌geneCrasCCGGGC甘aa膀胱癌癌geneHrasCAGGTC纈aac-onc發(fā)生單個(gè)堿基的替換，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。膀胱癌癌基因位于11P13,包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。c-onc的數(shù)量增加使表達(dá)增加，產(chǎn)生過(guò)量的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 癌基因擴(kuò)增癌基因擴(kuò)增的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn) 雙微體（DMs）:一對(duì)獨(dú)立

11、存在的小染色體。 均染區(qū)（HSRs）：一段環(huán)狀約1Mb長(zhǎng)的DNA片段。 基因易位啟動(dòng)子插入或融合基因形成染色體結(jié)構(gòu)重排使原無(wú)活性的c-onc移至某些強(qiáng)大啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活（啟動(dòng)子插入）或者由于易位而改變了基因結(jié)構(gòu)并與其他高表達(dá)的基因形成所謂的融合基因（融合基因形成）。癌基因：8q24的c-myc啟動(dòng)子：14q32的IGH 75: t(8;14)(q24;q32)14q 22q11的IGL 16: t(8;22)(q24;q11) 2q12的IGK 9: t(8; 2)(q24;q12)Burkitt淋巴瘤(BL) 啟動(dòng)子插入 8號(hào)染色體上的c-myc移至14、22、2號(hào)染色體上的IG基

12、因附近而被激活.癌基因：9q34.1的C-ABL其它基因：22q11的BCR1 t(9;22)(q34;q11)Ph 融合基因：BCR1-ABL：8.5kb mRNA210kDa pr.慢性粒細(xì)胞白血病(CML) 形成融合基因 9號(hào)染色體上C-ABL基因與22號(hào)染色體上BCR1基因融合形成 BCR1/ABL融合基因而被激活。9號(hào)斷裂點(diǎn):第1外顯子融合基因CGL融合蛋白P210ALL融合蛋白P19022號(hào)兩斷裂點(diǎn)：第1、2外顯子（ALL），第10、11外顯子（CGL）（三）腫瘤抑制基因與腫瘤1、腫瘤抑制基因的定義 腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人類(lèi)正常細(xì)

13、胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類(lèi)基因。也稱(chēng)抗癌基因(anti-oncogene)。2、腫瘤抑制基因的種類(lèi) 多種：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、 MCC等。已定位于人染色體的不同區(qū)帶。編碼的蛋白及功能各不相同，大多涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。3、腫瘤抑制基因的致癌原理 抑癌基因是以一對(duì)等位gene的形式存在?；蛐捅憩F(xiàn)型RB/RB正常RB/rb正常rb/rb癌癥 抑癌gene的致癌方式雜合性丟失（LOH） 當(dāng)抑癌gene的雜合子（如RB/rb）再發(fā)生一次突變成為隱性純合子（rb/rb）時(shí)（即兩個(gè)等位gene都發(fā)生突變或缺失而喪失功能），細(xì)胞內(nèi)正常的抑癌作用消失，最終導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，此即抑

14、癌gene的雜合性丟失（細(xì)胞癌變的關(guān)鍵）（四）腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因1、腫瘤轉(zhuǎn)移基因（tumor metastatic gene)基因的表達(dá)和改變能促使和導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的基因。腫瘤的轉(zhuǎn)移是多種腫瘤轉(zhuǎn)移基因異常表達(dá)的結(jié)果.過(guò)量表達(dá)是維持腫瘤轉(zhuǎn)移的必要條件。Mts-1基因、Tiam-1基因。2、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 (tumor metastasis suppressor gene)能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移形成的基因。類(lèi)型通過(guò)增強(qiáng)或提高腫瘤細(xì)胞在宿主體內(nèi)的免疫原性來(lái)抑制腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。如：MHC-1基因、H-2K基因、WDNM基因。通過(guò)表達(dá)蛋白質(zhì)抑制參與轉(zhuǎn)移的基因的產(chǎn)物，達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。如：TIMP基因、nm23基因、CD44基因、DCC基因、KAI-1基因。與抑癌基因的區(qū)別。 抑癌基因：抑制惡性表型 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因：抑制轉(zhuǎn)移表型本章重點(diǎn)腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤的標(biāo)記染色體癌基因、