2021年CML治療的回顧與展望課件

1、CML治療的回顧與展望Review and Prospect of CML treatment12021年CML治療的回顧與展望10/2/2022CML治療的回顧與展望12021年CML治療的回顧與展望10慢性髓性白血?。毫餍胁W(xué)1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.2004年新發(fā)惡性腫瘤12010年新發(fā)成人白血病2白血病所有惡性腫瘤CML其他成人白血病22021年CML治療的回顧與展望10/2/2022慢性髓性白血病

2、：流行病學(xué)1. Parkin DM, et a急變期CML：自然病程加速期慢性期大多數(shù)患者診斷時(shí)為CML-CP患者外周血或骨髓中原始細(xì)胞：1%-14% 無(wú)癥狀或輕微癥狀持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年外周血或骨髓中原始細(xì)胞：15%-29%多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常持續(xù)數(shù)月外周血或骨髓中原始細(xì)胞：30%髓外浸潤(rùn)快速死亡Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172.BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。32021年CML治療的回顧與展望10/2/2022急變期CML：自然病程加速期慢性期外周血或骨髓中原始細(xì)胞：1馬利蘭、羥基脲治療初診Ph+ CML患者的生存率He

3、hlmann R, et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.羥基脲和馬利蘭治療的中位生存期分別為58.2個(gè)月和45.4個(gè)月42021年CML治療的回顧與展望10/2/2022馬利蘭、羥基脲治療初診Ph+ CML患者的生存率Hehlma干擾素治療后獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者比率 Guilhot F,et al. N Engl J Med.1997;337:223-229.使用INF達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者比率很低 干擾素常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：肌痛、關(guān)節(jié)痛、衰弱、體重減輕及頭痛等。嚴(yán)重的精神癥狀，多見(jiàn)抑郁，常導(dǎo)致治療中斷。52021年C

4、ML治療的回顧與展望10/2/2022干擾素治療后獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者比率 Guilhot F2001-2006年期間年死亡率降低74%伊馬替尼改變了CML的自然病程1 2006年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)格列衛(wèi)上市62021年CML治療的回顧與展望10/2/20222001-2006年期間年死亡率降低74%伊馬替尼改變了CM伊馬替尼改變了Ph+ CML患者的治療aCML IV; bCML IIIA; cCML III. IFN-, 干擾素-； OS, 總生存; SCT, 干細(xì)胞移植診斷后的時(shí)間（年）生存率(所有疾病分期Ph+ CML)02648101618202212140.00.20.10.

5、50.60.70.80.91.00.30.41995-2008, IFN- 或 SCTc1986-2003, IFN-1983-1994,馬利蘭1983-1994,羥基脲1997-2008, IFN- 或 SCT + 2線伊馬替尼b2002-2008, 伊馬替尼a可用最佳療法 5-年OS伊馬替尼a 93%IFN- 或 SCT + 2線伊馬替尼b 71%IFN- 或 SCTc 63%IFN- 53%羥基脲46%馬利蘭38%197020001990198019602010Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.72021年CML治療的回顧與

6、展望10/2/2022伊馬替尼改變了Ph+ CML患者的治療aCML IV; bC伊馬替尼改變了Ph+ CML的療效監(jiān)測(cè)方式CMR，完全分子學(xué)反應(yīng)；IFN，干擾素；IS，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。最佳治療反應(yīng)IFN白消安伊馬替尼完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）腫瘤負(fù)荷降低aa與基線相比。1% 2-log10% 1-log0.1%IS 3-log0.01%IS 4-log0.0032%IS 4.5-log0.0001%IS 5-logCMR4和更深反應(yīng)197020001990198019602010腫瘤負(fù)荷82021年CML治療的回顧與展望10/2/2022伊馬替尼

7、改變了Ph+ CML的療效監(jiān)測(cè)方式CMR，完全分子學(xué)在早期時(shí)間點(diǎn)獲得的分子學(xué)反應(yīng)的程度與獲得MMR顯著相關(guān)Branford S, et al. Leukemia. 2003;(17):2401-2409.在3個(gè)月時(shí)BCR-ABL減少 2 vs 2-log 的患者在24個(gè)月時(shí)獲得的MMR率分別為100%、54% （P 2 vs 2-log 的患者在24個(gè)月時(shí)獲得的MMR率分別為86%、0% （P 2 log (n = 12)減少0-2 log (n = 23)P 2 log (n = 22)減少0-2 log (n = 9)P 0.00192021年CML治療的回顧與展望10/2/2022在早期

8、時(shí)間點(diǎn)獲得的分子學(xué)反應(yīng)的程度與獲得MMR顯著相關(guān)Bra然而，并不是所有患者都能取得最佳療效102021年CML治療的回顧與展望10/2/2022然而，并不是所有患者都能取得最佳療效102021年CML治療患者依從性逐月下降一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的14個(gè)月研究顯示，接受格列衛(wèi)治療4個(gè)月后，患者依從性開始下降患者用藥依從性從第5個(gè)月的94%下降到14個(gè)月的23%在接受超過(guò)12個(gè)月的治療中，平均持久天數(shù)為256天94%23%Tsang JP, et al. J Clin Oncol. 2006;24(18s): 6119. Poster presented at ASCO 2006.112021年CML治療

9、的回顧與展望10/2/2022患者依從性逐月下降一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的14個(gè)月研究顯示，接受格列ADAGIO研究顯示：伊馬替尼的依從性對(duì)CML患者治療至關(guān)重要(Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes) 研究目的：一項(xiàng)前瞻性、觀察性、多中心的臨床試驗(yàn)評(píng)估伊馬替尼治療的CML患者中不依從的情況，研究影響依從性的因素，以及治療反應(yīng)是否與依從性相關(guān)在比利時(shí)34個(gè)中心招募的202例CML患者，有169例患者可參與依從性評(píng)估患者人群患者平均接受4年伊馬替尼口服治療隨訪90天評(píng)估患者依從性（按醫(yī)囑每天服藥） Noens L, et al.

10、 Blood. 2009;113:5401-5411.122021年CML治療的回顧與展望10/2/2022ADAGIO研究顯示：伊馬替尼的依從性對(duì)CML患者治療至關(guān)重伊馬替尼的依從性與較好的治療反應(yīng)相關(guān) 結(jié)果顯示在服用藥片數(shù)與獲得的血液學(xué)反應(yīng)（CHR vs CHR）、 分子學(xué)反應(yīng)（MMR vs 90%，n=64依從率90%，n=64依從率 90%，n=23依從率 90%，n=23P90%與6年時(shí)獲得的MMR率高度相關(guān)（28.4% vs 94.5%，P 90%也與獲得的CMR率相關(guān)（0% vs 43.8%，P =0.002）結(jié)果：依從性與患者獲得MMR顯著相關(guān)142021年CML治療的回顧與展

11、望10/2/2022Bazeos et al. Blood(ASH Annual依從性是唯一一個(gè)預(yù)測(cè)患者獲得CMR的獨(dú)立性因素依從率90%的患者未獲得完全分子學(xué)反應(yīng)依從率80%的患者未獲得主要分子學(xué)反應(yīng)伊馬替尼治療的依從性是CML患者獲得分子學(xué)反應(yīng)的獨(dú)立因素Marin et al. J Clin Oncol. 2010;28:2381-2388.152021年CML治療的回顧與展望10/2/2022依從性是唯一一個(gè)預(yù)測(cè)患者獲得CMR的獨(dú)立性因素伊馬替尼治療的提高患者依從性有助于患者獲得最佳療效對(duì)伊馬替尼的依從性好患者獲得相對(duì)穩(wěn)定的療效，尤其是對(duì)慢性期的患者尤其重要對(duì)伊馬替尼依從性差不能獲得最佳

12、的治療反應(yīng)，或存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)以下方法提高患者的依從性合理處理不良反應(yīng)定期隨訪提醒患者嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)劑量服藥評(píng)估并改善患者的依從性對(duì)于患者維持最佳的伊馬替尼療效很關(guān)鍵162021年CML治療的回顧與展望10/2/2022提高患者依從性對(duì)伊馬替尼的依從性好162021年CML治療的中國(guó)患者的依從性問(wèn)題根據(jù)GIPAP數(shù)據(jù)，需要自己購(gòu)藥的患者只有21%的患者第二年能按時(shí)回歸購(gòu)藥患者不能按時(shí)回歸的理由30%患者延長(zhǎng)了用藥時(shí)間（低于醫(yī)生推薦的治療劑量）29%患者停藥是由于自己感覺(jué)良好，醫(yī)生建議或不愿說(shuō)明原因只有13.8%患者是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素不能用藥7.5%患者停藥因?yàn)槟退?，不能耐受或轉(zhuǎn)其他臨床試驗(yàn)Data

13、on file. Novartis.172021年CML治療的回顧與展望10/2/2022中國(guó)患者的依從性問(wèn)題根據(jù)GIPAP數(shù)據(jù)，需要自己購(gòu)藥的患者只小 結(jié)伊馬替尼是CML治療的金標(biāo)準(zhǔn)，改變了CML的自然病程，預(yù)估長(zhǎng)生存達(dá)到19年CML慢性期首選伊馬替尼治療，初始治療劑量400mg/天伊馬替尼治療依從性與患者療效密切相關(guān)182021年CML治療的回顧與展望10/2/2022小 結(jié)伊馬替尼是CML治療的金標(biāo)準(zhǔn)，改變了CML的自然病程優(yōu)化CML治療192021年CML治療的回顧與展望10/2/2022優(yōu)化CML治療192021年CML治療的回顧與展望10/1/(n=34)(n=7)(n=11)(n

14、=6)隨機(jī)分組后時(shí)間（月）12個(gè)月時(shí)CyR（Ph+）1-35%66-95%36-65%95%10090807060504030201000 3 6 9 1215 18 21 24 27 30 33CCyR率（%）12個(gè)月獲得不同遺傳學(xué)治療反應(yīng)患者獲得CCyR可能性PCyRMiCyRmiCyRNo CyR202021年CML治療的回顧與展望10/2/2022(n=34)(n=7)(n=11)(n=6)隨機(jī)分組后時(shí)間（Guilhot F. et al, Blood. 2007;110,11. Abstract 27. ASH 2007 Oral Presentation.任何時(shí)間獲得CCyR，總體

15、生存率更高（IRIS研究）月P6-12個(gè)月12-18個(gè)月18個(gè)月未獲得CCyR01020304050607080901000122436486072212021年CML治療的回顧與展望10/2/2022Guilhot F. et al, Blood. 2007;格列衛(wèi)治療時(shí)間越長(zhǎng)，分子學(xué)反應(yīng)程度越深BCR-ABL% (國(guó)際標(biāo)準(zhǔn))樣本分析時(shí)間點(diǎn)（月） 0.1 (MMR) 0.01 (CMR) 0102030405060708090100可獲得的標(biāo)本（ %）0369121518212430364248546066727884 OBrien SG, et al. Blood. 2008;112(11

16、):76.CMR, 完全分子學(xué)反應(yīng)；MMR, 主要分子學(xué)反應(yīng)222021年CML治療的回顧與展望10/2/2022格列衛(wèi)治療時(shí)間越長(zhǎng)，分子學(xué)反應(yīng)程度越深BCR-ABL% (快速獲得MMR的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（IRIS研究）P=0.048未進(jìn)展至AP/BC的患者比例Hughes TP, et al. Blood. 2010; 116(19): 3758-3765.232021年CML治療的回顧與展望10/2/2022快速獲得MMR的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低P=0.048未進(jìn)展伊馬替尼后時(shí)代的BCR-ABL靶向治療1970200019901980196020102010年及以后FDA批準(zhǔn)尼洛

17、替尼作為CML-CP患者一線治療2009SFDA批準(zhǔn)尼洛替尼作為伊馬替尼治療失敗的二線藥物尼洛替尼（達(dá)希納）伊馬替尼臨床研發(fā)伊馬替尼（格列衛(wèi)）1960s以前，可用的治療方案很少白消安羥基脲AlloSCT-干擾素獲得批準(zhǔn)的現(xiàn)有最佳治療242021年CML治療的回顧與展望10/2/2022伊馬替尼后時(shí)代的BCR-ABL靶向治療19702000199伊馬替尼400mg/d初始治療失敗的定義:慢性期3個(gè)月未達(dá)到CHR,6 個(gè)月未達(dá)到任何CyR,12個(gè)月未達(dá)到PCyR,18個(gè)月未達(dá)到CCyR,任何時(shí)間, 丟失之前達(dá)到的CCyR或CHR加速/急變期 疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變 歐洲白血病網(wǎng)

18、(ELN) 推薦 ELN 2009, J Clin Oncol 27:6041-6051252021年CML治療的回顧與展望10/2/2022歐洲白血病網(wǎng)(ELN) 推薦 ELN 2009, J Cli伊馬替尼治療治療失?。?月： 90%12月： PCyR18月：500毫秒病例在24個(gè)月至48個(gè)月期間觀察到3例患者QTcF自基線處增加60毫秒；無(wú)一例患者因QT延長(zhǎng)而中斷治療報(bào)告的任何級(jí)別的胸腔積液發(fā)生率依然低（1%）；更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪無(wú)新發(fā)病例392021年CML治療的回顧與展望10/2/2022尼洛替尼48個(gè)月3/4級(jí)非血液學(xué)不良事件較少*HM KantKantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):464. Abstract # 1129.尼洛替尼實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率低ALT, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶; AST, 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 對(duì)于接受尼洛替尼治療的患者，肝臟和胰腺疾病的發(fā)生率分別為