缺血性腦血管病藥物治療

1、創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日缺血性腦血管病藥物治療之南宮幫珍創(chuàng)作創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日崔學(xué)艷第一部份缺血性腦血管病概述缺血性腦血管病(Ischemic cerebrovascular disease,ICVD), 是指在供應(yīng)腦的血管血管壁病變或血流動力學(xué)障礙的基礎(chǔ)上發(fā)生 腦部血液供應(yīng)障礙，招致相應(yīng)供血區(qū)腦組織由于缺血、缺氧而呈 現(xiàn)腦組織壞死或軟化，并引起長久或耐久的局部或彌漫腦損害，造成一系列神經(jīng)功能缺損癥候群.缺血性腦血管病占腦血管病的 80%,是招致人類死亡的三年夜主要疾病之一，僅次于心臟病及癌 癥，具有高發(fā)病率，高致殘率，高死亡率的特點(diǎn).ICVD包括長久 性腦缺血發(fā)作(Tran

2、sient ischemic attack,TIA )、缺血性卒中(Ischemic stroke ).主要危險(xiǎn)因素有：高血壓、心臟病、糖尿 病、吸煙、酗酒、血脂異常、頸動脈狹窄、種族、遺傳等 一、長久性腦缺血發(fā)作(TIA)長久性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack,TIA )是由 于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的長久性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超越1小時(shí)，最長不超越24小時(shí)，且無責(zé)任病灶的證據(jù).神 經(jīng)影像學(xué)檢查有神經(jīng)功能缺損對應(yīng)的明確病灶者不宜稱為TIA.(一)病理類型與發(fā)病機(jī)制TIA的發(fā)病與動脈粥樣硬化、動脈狹窄、心臟病、血流動力 學(xué)變動及血液成分改變等多種病因有關(guān).

3、其發(fā)病機(jī)制主要有頸內(nèi)動 脈系統(tǒng)或椎-基地震脈系統(tǒng)狹窄、微栓塞等.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日(二)臨床暗示.一般特點(diǎn)：TIA好發(fā)于中老年人，患者多陪伴高血壓、糖 尿病、動脈粥樣硬化或高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素.起病突然，有局灶性腦或視網(wǎng)膜功能障礙的癥狀 ，繼續(xù)時(shí)間最長不超越 24小 時(shí)，不遺留后遺癥.TIA常反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作暗示相似.臨床暗示取決于受累血管的分布，癥狀多樣.頸內(nèi)動脈 TIA :多暗示為年夜腦半球或單眼癥狀.年夜腦半球癥狀多為一正面部或肢體的無力或麻木、失語、認(rèn)知的改變；視覺癥狀暗示為 一過性黑朦、視野中有黑點(diǎn)等.椎-基底動脈TIA:多暗示為眩

4、暈、顛仆和共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙等.輔助檢查：CT或MRI檢查年夜多正常.TCD檢查可探及顱內(nèi) 動脈狹窄，并可進(jìn)行血流狀況評估.CTA、MRM DSA僉查有時(shí)可 見血管狹窄、動脈粥樣硬化改變 .(三)治療藥物.抗血小板藥物：非心源性栓塞性 TIA推薦抗血小板治療， 發(fā)病24h內(nèi)，可啟動阿司匹林(aspirin) 和氯口比格雷(clopidogrel) 雙聯(lián)抗血小板治療，繼續(xù)用藥60天.其后，獨(dú)自應(yīng)用阿司匹林抗 血小板治療，阿司匹林過敏患者，可服用氯毗格雷用于二級預(yù)防.抗凝藥物：心源性栓塞性TIA可采納抗凝治療.主要包括肝素(Heparin )、低分子肝素(Low-Molecular-Weight

5、Heparin ) 和華法林(Warfarin ). 一般短時(shí)間使用肝素或低分子肝素后改為 華法林口服抗凝治療，華法林治療目標(biāo)為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR )到達(dá) 23,用量根據(jù) 結(jié)果調(diào)整.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日.擴(kuò)容藥物：存在低灌注情況(如血壓低、入量缺乏、嘔吐、出汗多等)的患者，可以給予擴(kuò)容治療.經(jīng)常使用藥物有晶體 液(如生理鹽水和等張的復(fù)方氯化鈉注射液)和膠體液(如白卵白、羥乙基淀粉、右旋糖酊和血漿等).由于5滯萄糖溶液很快分布到細(xì)胞內(nèi)間隙，因此不推薦用于擴(kuò)容治療.其他：對有高纖維卵白原血癥的

6、 TIA患者，可選用降纖酶 或巴曲酶治療.活血化瘀中藥制劑對 TIA患者也可能有一定的治療 作用.二、缺血性卒中(Ischemic stroke )缺血性卒中(Ischemic stroke )又稱腦梗死(cerebral infarction ),是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，招致局部 腦組織缺血、缺氧性壞死，而呈現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類綜合 癥.腦梗死是卒中最罕見的類型，約占70%-80%.(一)病理類型與發(fā)病機(jī)制依據(jù)局部腦組織發(fā)生缺血壞死的機(jī)制可將腦梗死分為三種主 要病理生理學(xué)類型：腦血栓形成( cerebral thrombosis )、腦栓 塞(cerebral embolism

7、 )和血流動力學(xué)機(jī)制所致的腦梗死.腦血栓形成和腦栓塞均是由于腦供血動脈急性閉塞或嚴(yán)重狹窄所致，約占全部急性腦梗死的 80% 90%.腦血栓形成腦動脈急性閉塞是因?yàn)榫植垦茏约捍嬖诓∽兌^發(fā)血栓形 成所致，動脈粥樣硬化是根本病因，其他少見原因有動脈炎、血 液系統(tǒng)疾病、煙霧病等.腦栓塞創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日急性閉塞的腦動脈自己有或沒有明顯病變，是由于栓子阻塞動脈所致.心源性栓塞占60%- 75%,栓子在心內(nèi)膜和瓣膜發(fā)生， 脫落入腦后致病，主要見于心房顫抖、心臟瓣膜病等.非心源性如 動脈粥樣硬化斑塊脫落、脂肪、空氣、癌細(xì)胞栓塞等 （二）臨床暗示.起病情況：腦血栓

8、形成常在寧靜或睡眠中發(fā)病，部份病例有TIA前驅(qū)癥狀如無力、肢體麻木等，局灶性體征多在發(fā)病后10 余小時(shí)或12日到達(dá)高峰.腦栓塞多在活動中急驟發(fā)病，無前驅(qū) 癥狀，局灶性神經(jīng)體征在數(shù)秒至數(shù)分鐘到達(dá)高峰，多暗示為完全 性卒中.臨床暗示：取決于梗死灶的年夜小和部位.暗示為局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征，如偏身感覺障礙、偏癱、失語、共濟(jì) 失調(diào)等，部份可有頭痛、嘔吐、昏迷等暗示 .檢查：影像學(xué)檢查可以直觀顯示腦梗死的范圍、部位、血 管分布、有無出血、病灶的新舊等.發(fā)病后應(yīng)盡快性CT檢查，對排除腦出血至關(guān)重要.大都病例發(fā)病24h后逐漸顯示低密度梗死 灶.MRI梗死灶T1呈低信號、T2呈高信號.MRI彌散加權(quán)

9、成像 （DWI可早期顯示缺血病變（發(fā)病 2h內(nèi)）.血管造影DSA CTA 和MR何以發(fā)現(xiàn)血管狹窄、閉塞及其他血管病變.（三）治療藥物.溶栓藥物：對缺血性腦卒中發(fā)病的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予注射用重組人組織纖維卵白溶酶原 激活劑（rtPA）溶栓治療.發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如 不能使用rtPA可考慮靜脈給予尿激酶（Urokinase ）,應(yīng)根據(jù)適 應(yīng)癥嚴(yán)格選擇患者.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日.抗血小板藥物：不符合溶栓適應(yīng)癥且無禁忌癥的缺血性 腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150300mg/d.急性期后可改為預(yù)防量(50150m

10、g/d).溶栓治療者，阿司匹林 等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓 24h后開始使用.對不能耐受阿司匹林 者，可考慮選用氯毗格雷等抗血小板治療.抗凝藥物：對年夜大都急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進(jìn)行抗凝治療；關(guān)于少數(shù)特殊患者(如合并高凝 狀態(tài)有形成深靜脈血栓或肺栓塞的高?；颊?的抗凝治療，可以預(yù)防性抗凝治療，應(yīng)在發(fā)病24h后使用抗凝劑.抗凝藥物主要有肝 素、低分子肝素和華法林.脫水藥物：腦水腫常于發(fā)病后35天達(dá)高峰，可以給予甘露醇(Mannitol )、甘油果糖(Glycerol Fructose )或吠塞米(Furosemide )脫水降顱壓.降纖藥物：對不適合溶栓并經(jīng)過嚴(yán)格篩選的腦梗死患者，

11、特別是高纖維卵白血癥者可選用降纖治療.經(jīng)常使用藥物有巴曲酶、降纖酶、蚓激酶等.神經(jīng)呵護(hù)劑：針對急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷的藥物可 以呵護(hù)腦細(xì)胞，提高對缺血缺氧的耐受性.經(jīng)常使用的有依達(dá)拉 奉、胞磷膽堿鈉、丁基苯肽、鈣離子通道阻滯劑等第二部份缺血性腦血管病治療藥物缺血性腦血管病是因?yàn)楣?yīng)腦的血管血管壁病變或血流動力 學(xué)障礙招致的，因此改善腦部血液循環(huán)，增加缺血區(qū)血流及氧的 供應(yīng)，控制腦水腫為主要治療戰(zhàn)略.藥物對腦循環(huán)的影響，是通過 作用于腦血管平滑肌的神經(jīng)支配、受體、離子通道等途徑，影響創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日腦的血液供應(yīng).顱內(nèi)血管接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支

12、配，凡影響這些神經(jīng)末梢的藥物，均可影響腦血流；影響平滑肌收縮的藥 物，也能影響腦血流.臨床用于改善腦循環(huán)的藥物，年夜致可歸納 為溶栓、降纖、抗凝、擴(kuò)容、抗血小板聚集藥，腦血管擴(kuò)張藥及活血化瘀藥等.由于溶栓、降纖和擴(kuò)容藥物一般在急性期使用，前已述及.一、抗血小板藥動脈血栓形成的起始步伐是在損傷內(nèi)皮局部形成血小板栓子.因此，在冠狀動脈和年夜腦動脈中，抑制血小板功能則是預(yù)防和 治療血栓形成所致卒中的有效辦法.抗血小板藥物主要分為環(huán)氧酶 抑制劑、ADP受體阻斷劑、H b/ma受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制 劑等.表1抗血小板藥物分類類別藥物環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林ADP受體拮抗劑嚷吩叱噬類氯叱格雷非嚷吩叱噬類

13、普拉格雷、替格瑞洛血小板糖卵白H b/ma受體拮抗劑替羅非班磷酸二酯酶抑制劑西洛他唾、雙喀達(dá)莫1.阿司匹林阿司匹林抑制通過共價(jià)作用與環(huán)氧酶結(jié)合，從而抑制前列腺 素的合成，進(jìn)而抑制血小板釋放反應(yīng)，阻礙正常血小板聚集.血小 板內(nèi)不能合成新的環(huán)氧酶，所以一旦阿司匹林對血小板內(nèi)有效的 環(huán)氧酶發(fā)生抑制，其作用將是永久性的.也就是說，阿司匹林對血 小板的抑制作用在整個(gè)生命周期（710天）都是不成逆的.在內(nèi)創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日皮細(xì)胞中，阿司匹林也抑制環(huán)氧酶，可是內(nèi)皮細(xì)胞能夠自身合成 新的環(huán)氧酶，所以阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞的作用不是永久性的.因此,小劑量的阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞

14、中前列環(huán)素合成的影響相對較小.阿司匹林作為抗血小板藥用來預(yù)防動脈血栓所致的卒中、長 久性腦缺血發(fā)作等，由于阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小劑量（50150mg/d）和/或長間隔（減少服用次數(shù)）可使其 成為選擇性的血小板抑制劑.年夜劑量的阿司匹林可以增強(qiáng)對前列 環(huán)素合成的抑制作用，可是不能增強(qiáng)對血小板的抑制作用，對缺血性腦血管病晦氣.目前最常使用的腸溶片，使得包裹在腸溶衣里面的阿司匹林 在胃的酸性條件下不被溶解，而只在腸道的堿性條件下，腸溶衣 才被破壞和溶解，釋放阿司匹林.這樣既減輕了對胃的安慰，也方 便阿司匹林在腸道中吸收.如果進(jìn)食后（餐后）服用，一方面食物 可以稀釋和中和胃酸，可以堿化

15、胃的酸性，甚至到達(dá)堿性條件， 招致阿司匹林腸溶片在胃中被溶解；另一方面，食物也會延緩藥片快速通過胃進(jìn)入腸道，釋放出來的阿司匹林可強(qiáng)烈安慰胃.因此,阿司匹林腸溶片在餐前服用，因?yàn)榭崭範(fàn)顟B(tài)下胃呈酸性，腸溶阿 司匹林不會在胃中釋放，所以不會引起胃痛等安慰癥狀.阿司匹林 腸溶片可以固定地在一天中的任何時(shí)段（早上、中午或晚上）服 用，但要切記應(yīng)該每天在同一時(shí)間規(guī)律服用，而且是飯前服用或 者睡前服用.受體拮抗劑ADP受體拮抗劑能夠共價(jià)修飾血小板P2Y （ADP受體（也稱為P2Y2）并使之失活，從而抑制腺甘酸環(huán)化酶的生理作用，臨床 上主要用于預(yù)防和治療心血管疾病的血栓事件.P2Yi2受體拮抗劑與創(chuàng)作時(shí)間：二

16、零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日阿司匹林聯(lián)用的雙重抗血小板治療方案，是各種指南推薦、臨床 上經(jīng)常使用的心血管病抗栓治療方案 .目前，臨床上可供選用的 P2Y2受體拮抗劑有氯毗格雷、普拉格雷和替格瑞洛 .氯毗格雷是第二代P2Y2受體拮抗劑，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬曝吩 并毗咤類化合物，是一個(gè)前體藥物，必需經(jīng)過肝臟CYP45cgs氧化 代謝后成為活性形式，才會不成逆地抑制 P2Y2受體，抑制血小板 的聚集反應(yīng).因此，氯毗格雷抗血小板活性的發(fā)揮存在延遲現(xiàn)象，即起效時(shí)間比力長.氯毗格雷在臨床應(yīng)用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期較長，個(gè)體不同較年夜，部份患者服用該藥后未發(fā)生 抗血小板效果即“氯毗

17、格雷抵當(dāng)，與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）合用時(shí)可能會升高不良反應(yīng)的發(fā)生率 .目前，已經(jīng)明確CYP2c1蝎與氯 毗格雷抵當(dāng)相關(guān)的代謝酶之一，美國食品與藥物管理局（FDq已 增加了氯毗格雷的黑框警告，建議臨床醫(yī)生選用氯毗格雷前對患 者進(jìn)行基因檢測，對弱代謝患者應(yīng)增加劑量.普拉格雷是第三代 P2Y2受體拮抗劑，同氯毗格雷相同，此藥 也是曝吩并毗咤類化合物和前體藥物，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性 代謝產(chǎn)物后，才會不成逆地抑制P2Y2受體從而發(fā)揮作用.研究顯 示，與氯毗格雷的標(biāo)準(zhǔn)劑量或更年夜劑量相比，普拉格雷對血小板的抑制作用更快、更繼續(xù)、更強(qiáng).同時(shí)，由于普拉格雷的強(qiáng)抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血風(fēng)險(xiǎn).與嚷吩

18、并毗咤類藥物（氯毗格雷和普拉格雷）的化學(xué)結(jié)構(gòu)分 類分歧，替格瑞洛是一種環(huán)戊烷三噬并毗咤類的新型抗血小板藥 物.與氯毗格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一個(gè)可以口服卻不 需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與P2Y2受體可逆結(jié)合的抗血小板藥物.因其與受體的結(jié)合是可逆性的，故一天須服藥2次.替 創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日格瑞洛具有快速起效、非前體藥物可直接作用、不受個(gè)體基因不 同影響等優(yōu)勢，且與血小板可逆結(jié)合，停藥后血小板功能迅速恢 復(fù).與普拉格雷類似，替格瑞洛對P2Y12受體的抑制效果也要強(qiáng)于 氯毗格雷.替格瑞洛的療效已經(jīng) PLATO( Platelet inhibi

19、tionand Patient Outcomes )研究證實(shí)，被國外多部指南列于一線推 薦位置，歐洲指南更是在2011年將替格瑞洛的推薦級別列于氯毗 格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推薦使用 氯毗格雷.表2 3種P2Y2受體拮抗劑特點(diǎn)比力劑量最 夜達(dá)峰時(shí)最半衰期血小前抑制血問年夜抑板功停藥小板聚制血小能恢時(shí)間集板聚集復(fù)時(shí)的時(shí)間問氯叱負(fù)荷齊【J量30% 1h48h6h (P)55d格雷300600mg,50%(MD(M7d維75mg/d普拉負(fù)荷齊【J量75%(MD24h7h(2 57d格雷60mg,維持量80%15h,M),7d10mg/d也有陳說顯示為替格負(fù)荷齊I量80%(P)

20、14h7h (P)35d瑞洛180mg,維持量90%(MD8 12h5d(MD90mg, bid氯毗格雷臨床適應(yīng)證較廣泛，禁忌證相對較少，是目前臨床上雙重抗血小板治療的首選藥物，但其療效受到基因多態(tài)性的限創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日制，存在起效緩慢、可能與 PPI發(fā)生藥物間相互作用等缺陷，限 制了其在臨床中的應(yīng)用.與氯毗格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起 效更迅速、個(gè)體不同小、對血小板抑制活性更高，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦增加，也在一定水平上限制了其臨床應(yīng)用.II b/ ma受體拮抗劑血小板膜上的GPU b/ ma受體是發(fā)生血小板聚集的最后共同 通路，它結(jié)合纖維卵白素原分子形成

21、橋梁，進(jìn)而介導(dǎo)血小板之間 的聚集.替羅非班能可逆性的阻斷纖維卵白素原與血小板GPU b/ma受體結(jié)合.目前只有靜脈制劑，停止輸注后，抗血小板作用能 繼續(xù)48h.血漿半衰期年夜約是 2h.年夜大都替羅非班以原形從 尿中清除.目前臨床上主要用于冠脈綜合征的患者.5.磷酸二酯酶抑制劑在血小板內(nèi)，cAMP濃度增加可以降低血小板的聚集能力，磷酸二酯酶抑制劑通過抑制cAM瞬解來降低血小板的聚集能力.雙喀達(dá)莫（潘生?。┦茄“辶姿岫ッ敢种苿?，能降低血小板的聚集能力，自身還有較弱的抗血小板作用，所以常與華法林或阿 司匹林聯(lián)合給藥.雙喀達(dá)莫還有擴(kuò)張血管的特性，如果冠心病患者 服用，由于能強(qiáng)烈地?cái)U(kuò)張冠狀小動脈，

22、會引起冠脈竊血現(xiàn)象，可 能會誘發(fā)心絞痛.雙喀達(dá)莫口服吸收不完全，餐前口服.終末半衰 期為1012h,在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)膽汁排泄.西洛他嘎為磷酸二酯酶 3型抑制劑，有抗血小板凝集活性和 舒血管活性.主要用于治療外周血管病，也可作為缺血性心臟病和 其他動脈粥樣硬化疾病的輔助藥物.西洛他嘎需要餐前30min或餐后2h服用，口服后即被吸收.經(jīng)肝臟CYP3A琳口 CYP2c19弋謝為活 性和非活性代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄，活性代謝物半衰 創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日期為1113h.療效可于24周內(nèi)顯現(xiàn)，但可能長達(dá)12周后才顯 效.二、抗凝藥與抗血小板

23、藥物相同，抗凝藥物也用于預(yù)防和治療血栓性疾 病.抗凝藥物主要分為四類：華法林、肝素和低分子肝素、選擇性 X a抑制劑及凝血酶直接抑制劑.這四類抗凝劑將依照選擇性年夜 小，從選擇性較小的藥物(華法林)至選擇性較高的藥物加以討 論.華法林華法林阻斷發(fā)生還原性維生素 K的環(huán)氧化物還原酶，因?yàn)榫S 生素K在肝臟中缺失，無法合成活性凝血因子，所以口服抗凝劑 開始發(fā)揮作用的時(shí)間與循環(huán)系統(tǒng)中凝血因子的的半衰期相平行.華法林發(fā)揮其藥理作用的單次劑量沒有明確提示，年夜約是1824h,與其他抗凝劑的分歧之處在于其藥理活性的延遲.(1)用藥注意事項(xiàng)：華法林盡量在每天同一時(shí)間服用，飯前飯后士可.服藥期間，需要按期監(jiān)測I

24、NR值，第1個(gè)月每周一次， 平穩(wěn)后改為每隔周一次，如果INR值穩(wěn)定在23監(jiān)測次數(shù)可減少 至每月1次.最好寫抗凝日記，記錄抽血時(shí)間、INR值及服用劑量 注意有無牙齦、鼻出血、年夜小便顏色變紅或變黑、咯血、皮膚 瘀斑等出血情況.由于規(guī)格和制劑工藝分歧，不能隨便停用抗凝藥物或更換廠 家，如更換廠家請到醫(yī)院告知醫(yī)師或藥師.關(guān)于漏服，應(yīng)盡快在同 一日內(nèi)補(bǔ)用，請勿一次使用雙倍劑量.第二日繼續(xù)正常服用，不能 因?yàn)橥浄幎诘?2天加倍用藥.創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日（2）生活指導(dǎo)：1）使用華法林期間，應(yīng)防止突然改變飲食習(xí)慣，防止異常增 加或減少食用富含維生素K的食物（植物

25、肝臟、綠葉蔬菜、豆奶、年夜豆油、魚肝油、綠茶） ，堅(jiān)持穩(wěn)定的維生素 K飲食攝入 量.2）防止吃年夜蒜、銀杏、木瓜、芒果、枸杞等食物.3）限制飲用酒精性飲料.慢性酒精攝入與肝臟酶系統(tǒng)的誘導(dǎo) 生成有關(guān)，華法林經(jīng)這些酶代謝.因此有時(shí)飲酒患者的華法林需要 更年夜劑量.相反，一次性攝入年夜量酒精會抑制華法林的代謝，使得INR值升高，出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增加.通常，中等量的飲酒 不會影響華法林的代謝或治療效果 .4）禁止吸煙：吸煙可以誘導(dǎo)CYP1A2,在某些患者可以增加華法林代謝.5） 口服華法林不影響正常生活習(xí)慣，可以適當(dāng)運(yùn)動，如散步、游泳等.用軟毛的牙刷刷牙，可防止牙齦出血.6）華法林對月經(jīng)量的影響，月

26、經(jīng)量會過多或者經(jīng)期延長，若 經(jīng)常有年夜量或延長的情況，應(yīng)進(jìn)行婦科評價(jià)卵巢呈現(xiàn)的危險(xiǎn)性 并門診復(fù)診是否需要調(diào)整華法林劑量 .7）藥物相互作用：服用華法林期間，如服用其他藥物請患者 仔細(xì)閱讀說明書，不清楚時(shí)可咨詢醫(yī)師或藥師 ，如羅紅霉素、克 拉霉素及莫西沙星可增強(qiáng)華法林作用.盡量防止使用解熱鎮(zhèn)痛藥，如對乙酰氨基酚能增強(qiáng)華法林作用 .創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日.肝素、低分子肝素（1）肝素選擇:肝素是一種快速作用的抗凝藥物.肝素與抗凝血酶（AT）結(jié)合后不成逆的滅活凝血酶（H a）、X a等.存在于肝素中的分子年夜約有1/3與AT結(jié)合，使得肝素具有抗凝作用，余下的2/3

27、與血漿卵白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合；肝素還可以拮抗血小板的功能，增加血管滲透性，這些特點(diǎn)共同構(gòu)成了肝素引起出血的作用.低分子肝素在分子量、抗凝及藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)、副作用以及是否需要監(jiān)測與肝素有很年夜的區(qū)別.表3肝素和低分子肝素比力肝素分子量平均糖單元數(shù)血漿半衰期抗-X 肝素分子量平均糖單元數(shù)血漿半衰期抗-X a ：抗-H a滅活血小板概況的因子X a卵白結(jié)合120004050 （黏多糖）30 150min劑量依賴性1弱富組氨酸糖卵白、纖 維連接卵白、玻聯(lián)卵400060001322 （黏多糖短鏈）110 180min非劑量依賴性1 至 4 : 1強(qiáng)玻聯(lián)卵白與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合低劑量下的生物利用度白、PF4是

28、TOC o 1-5 h z 與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是抑制血小板功能+ + +肝素誘發(fā)的血小板減少癥+創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日出血合并癥較多少骨質(zhì)疏松+由上表可以看出低分子肝素與肝素相比有以下優(yōu)勢：皮下注射生物利用度高，量效關(guān)系明確，抗凝效應(yīng)易于預(yù)測；血漿 半衰期較長，具有快速而繼續(xù)的抗血栓形成作用；引起血小板減 少癥較肝素少；低分子肝素慣例推薦劑量皮下注射無需實(shí)驗(yàn)室 監(jiān)測APTT,效果肯定，平安性有保證；用于深部靜脈血栓或手 術(shù)后血栓形成等.低分子量肝素一般優(yōu)于普通肝素 ，嚴(yán)重腎功能不 全患者宜用普通肝素.(2)分歧低分子肝素的選擇表4分歧低分子肝素比力名稱達(dá)肝素鈉

29、依諾肝素鈉低分子肝素鈣低分子肝素鈉低分子肝素鈉低分子肝素鈣平均分子量50003500550036005500達(dá)峰時(shí)間3h34h3hT1/224h47h生物利用度90%100%100%代謝/消除通過腎臟排泄經(jīng)肝臟代謝，通過腎通過腎臟以少量代謝的臟及膽汁途徑清除形式或原形清除抗 Xa/IIa2: 1用法用量100100 IU/kg,q12h85 IU/kg,q12hIU/kg,q12h抗 Xa/IIa比值高,抗栓效果好，而出血風(fēng)險(xiǎn)小.依諾肝素鈉低分子肝素鈣 達(dá)肝素鈉抗栓效果，而出血風(fēng)險(xiǎn)正好相反. X a抑制劑一利伐沙班創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日利伐沙班是嘎烷酮衍生

30、物，作用于Xa因子活性位點(diǎn)的選擇性 FXa抑制劑，口服給藥后吸收很快，生物利用度達(dá)60%-80%,藥 動學(xué)呈劑量依賴性，給藥后24h后達(dá)峰濃度.血漿卵白結(jié)合率約 為90%利伐沙班可與食物同服.與空腹服用相比，患者餐后服用 Cmax更高，達(dá)峰時(shí)間（tmax）更長，且餐后服用濃度-時(shí)間曲線下面 積（AU。更年夜.主要在肝臟通過細(xì)胞色素 P450 （CYP同工酶 3A4代謝.年夜約30%勺利伐沙班在尿中以原型排出，30%以代謝物 形式從尿中排出，其他經(jīng)糞便排泄.根據(jù)劑量和給藥次數(shù)的分歧， 消除半衰期在49 h之間.臨床上目前主要用于擇期魏關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者治療成人深靜脈血栓形成，非瓣膜性房

31、顫，以降低卒中和全身性 栓塞的風(fēng)險(xiǎn).若發(fā)生漏服，應(yīng)立即服用，并于第二天繼續(xù)每日慣例 劑量服用，不應(yīng)為彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍.凝血酶直接抑制劑凝血酶是細(xì)胞外胰島素樣絲氨酸卵白酶，在凝血過程中具有 重要作用，一方面，能使纖維卵白原裂解成為纖維卵白，后者介 入構(gòu)成不溶性血栓基質(zhì)；另一方面 ，能誘導(dǎo)血小板活化和聚集， 進(jìn)而引發(fā)一系列次級凝血級聯(lián)反應(yīng).達(dá)比加群酯為前藥，口服給藥后，可被迅速吸收，并在血漿 和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群.達(dá)比加群是強(qiáng)效、競爭 性、可逆性、直接凝血酶抑制劑 .達(dá)比加群口服給藥絕對生物利用 度較低（6%- 7% ,進(jìn)食不會影響生物利用度，但會使血藥濃度創(chuàng)作

32、時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí),達(dá)比加群的代謝不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，而且不影響經(jīng)肝臟CYP2c吸CYP3A循系統(tǒng)代謝的藥 物活性.主要由尿液排泄（85% ,其余經(jīng)糞便排泄.臨床上主要用 于成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞 三、神經(jīng)呵護(hù)藥理論上，針對急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷的藥物可呵護(hù)腦 細(xì)胞，提高對缺血缺氧的耐受性.近20多年來國際上進(jìn)行了多種 神經(jīng)呵護(hù)劑的基礎(chǔ)研究，但臨床試驗(yàn)尚未取得滿意結(jié)果.腦缺血時(shí)，自由基發(fā)生顯著增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越內(nèi)源性抗氧化系 統(tǒng)的清除能力，造成細(xì)胞損傷.依達(dá)拉奉是親脂性藥物，血腦屏障 通透率為60%,靜脈給藥

33、后可清除腦內(nèi)的具有高度細(xì)胞毒性的羥 基基團(tuán).臨床上用于治療急性缺血性腦卒中，靜脈滴注給藥，單次 劑量為30mg,每日2次，每次輸注30min;腦梗死24h內(nèi)開始應(yīng) 用，療程為14d.需要注意的不良反應(yīng)有肝功能異常（5%、皮疹（0.1%5衿 等，肝功能損害、輕-中度腎功能損害慎用.胞二磷膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，為膽堿和胞喀咤的衍生物， 是磷脂酰膽堿生物合成的中間產(chǎn)物，介入卵磷脂的生物合成，能增加腦血流量和耗氧量，增進(jìn)物質(zhì)合成；增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行 激活系統(tǒng)的機(jī)能，有增進(jìn)蘇醒的作用.口服每日分次給藥，每日總 劑量為 0.6g.奧拉西坦為丫 -氨基丁酸衍生物，為益智類藥物，奧拉西坦增 進(jìn)磷酰膽堿和磷

34、酰乙醇胺合成，提高腦中ATP/ADP比值，使年夜 腦中卵白質(zhì)和核酸合成增加.可通過血腦屏障，主要分布在腦中線 結(jié)構(gòu)，其次為海馬、皮層和紋狀體.用于器質(zhì)性腦病綜合征和老年創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日聰慧，每次用量為4g,溶于0.9%氯化鈉注射液或5滯萄糖注射 液100250ml,每日一次，療程為23周.偶見致精神興奮、睡 眠紊亂.腦卵白水解物是豬腦組織經(jīng)酶裂解、分離、提取的肽能神經(jīng) 營養(yǎng)藥物，主要成分為游離氨基酸的混合物（80%和分子量在 10000以下的小分子神經(jīng)肽（20%）（神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng) 營養(yǎng)因子）.模擬內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，以多種方式作用于

35、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制組織細(xì)胞骨架降解、減少水腫的形成；減少 淀粉樣斑塊形成；呵護(hù)神經(jīng)元，阻止神經(jīng)元凋亡和退化；增進(jìn)神 經(jīng)生長、呵護(hù)神經(jīng)突、增加突觸連接；改善年夜腦中動脈血流，呵護(hù)和修復(fù)神經(jīng)等.臨床用于急性缺血性腦血管病、腦外傷、AD帕金森等，改善認(rèn)知功能.癲癇和嚴(yán)重腎功能不全患者禁用.神經(jīng)節(jié)甘脂是存在于哺乳植物細(xì)胞膜內(nèi)，尤其是年夜腦皮質(zhì) 的內(nèi)源性物質(zhì).神經(jīng)節(jié)甘脂占細(xì)胞漿膜總脂類的 5%-10%,甚至達(dá) 10%- 20%,是哺乳類神經(jīng)節(jié)甘脂的主要種類 ，腦灰質(zhì)中含量最高. 神經(jīng)節(jié)甘脂為含唾液酸的酸性鞘糖脂，由親水的寡糖鏈和親脂的 神經(jīng)酰胺兩部份組成.GM1分子的親脂性基團(tuán)嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu) 的磷脂

36、雙分子層中，親水性基團(tuán)突出于細(xì)胞外液及胞質(zhì)，起到強(qiáng) 化和穩(wěn)定膜脂質(zhì)雙分子層的作用；對細(xì)胞間的識別、跨膜信息傳 導(dǎo)和黏附有影響；能明顯增強(qiáng)神經(jīng)生長因子（NGF）的功能，增進(jìn)神經(jīng)軸突再生等.急性神經(jīng)損傷后，神經(jīng)節(jié)甘脂GM價(jià)量顯著下降， 這種下降趨勢以早期為主，隨著傷后時(shí)間延長，GM1含量明顯增 加，提示損傷后機(jī)體有自動調(diào)節(jié)機(jī)制來增加GM1的合成，以增進(jìn)受損神經(jīng)纖維近端軸突的生長；但這種自我調(diào)節(jié)能力是有限的，所以神經(jīng)外傷時(shí),需要給予外源性的 GM1單唾液酸神經(jīng)節(jié)甘脂臨 創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日床上主要用于血管性或外傷性中樞神經(jīng)系損傷和帕金森病.禁用于吉蘭巴雷綜合癥

37、及自身免疫性疾病 .四、腦血管擴(kuò)張及活血化瘀藥應(yīng)用腦血管擴(kuò)張藥及活血化瘀藥物 ，改善腦部血液循環(huán)，增 加缺血區(qū)血流及氧的供應(yīng)，可以改善腦梗死癥狀，但目前尚缺乏 年夜規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù).鈣離子通道拮抗劑平滑肌的收縮依賴于 Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起跨膜電流的去極 化.尼莫地平通過有效地阻止 CsT進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制平滑肌收縮， 到達(dá)解除血管痙攣的目的.本還可選擇性擴(kuò)張腦血管，增加腦血流 量，從而起到腦呵護(hù)作用.尼莫地平口服吸收迅速，約1小時(shí)達(dá)血 藥濃度峰值.由于在第一時(shí)相快速代謝，口服生物利用度僅為 13%. 口服后年夜部份以代謝產(chǎn)物的形式通過膽汁從糞便排出（約80%）,部份隨尿液排泄（約20%）.少

38、部份代謝物經(jīng)膽汁排泄后又被重吸收.約有不到1%勺藥物原形隨尿液排泄.半衰期約為12小時(shí).一日 口服4次，連續(xù)7日后血中無明顯藥物蓄積.缺血性腦血管病患者， 尼莫地平片一日經(jīng)常使用量為 30120mg,分3次服用，連續(xù)1 個(gè)月.服藥與進(jìn)食無關(guān).因擴(kuò)張血管作用，可致頭暈，頭痛，血壓 下降等不良反應(yīng).桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管 平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血 管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量.桂哌齊特能增強(qiáng)腺甘和環(huán)磷酸腺甘（cAMP的彳用，降低氧耗.能抑制 cAMP磷酸二酯酶，使cAMPB量tf加.還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和 變

39、形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微 創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日循環(huán).桂哌齊特吸收迅速，正凡人口服后約3045分鐘可達(dá)最年 夜血藥濃度.主要以原型從尿中排出，正凡人口服200或400mg, 在24小時(shí)后尿藥排泄率約為口服劑量的5070%.目前臨床上用的是馬來酸桂哌齊特注射液制劑，一次320mg,稀釋于10滯萄糖 注射液或生理鹽水 500ml中，靜脈滴注，速度為100ml/h, 一日1 次.應(yīng)用桂哌齊特偶爾發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，如有發(fā)燒、頭痛、無力等癥狀呈現(xiàn)時(shí),應(yīng)立即停止用藥，并進(jìn)行血液檢查.有時(shí)會呈現(xiàn)皮疹 瘙癢癥狀，以及ASK ALT升高，偶有AL

40、-P升高.中藥制劑（1）銀杏葉制劑發(fā)揮共同藥理活性的有效成分主要包括黃酮類、菇內(nèi)酯類化 合物，它們是制定銀杏葉提取物和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù).銀杏酸具有致敏原作用，故應(yīng)加以控制.德國專利報(bào)道的銀杏葉提取物 的質(zhì)量指標(biāo)：銀杏黃酮甘的量為20%30% （通常為22%26%）,銀杏苦內(nèi)酯A、B、C和J的總量為% ,白果內(nèi)酯 2%4%,烷基酚類小于X 10-5 （通常小于lX10-6）,鞍質(zhì)類物 質(zhì)原花色素小于10% .臨床經(jīng)常使用的銀杏葉制劑見下表 .表5 銀杏葉制劑成分、用法用量成分規(guī)格銀杏葉提取物注提取物（含銀杏黃銅昔）17.5mg:5ml25支，NS或射液（金納多）GS500ml, 1 2 次

41、/d銀杏達(dá)莫注射液銀杏總黃酮，雙嘴達(dá)5ml25支，NS或（含）莫2.2mgGS500ml, bid舒血寧注射液提取物7mg （含總黃酮甘,2ml110支，銀杏內(nèi)酯）5%GS250 500ml,創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日qd銀杏內(nèi)酯注射液含菇類內(nèi)酯10mg （白果內(nèi) 2ml5支，NS或酯、銀杏內(nèi)酯 A、銀杏內(nèi)5%GS250ml, qd酯B和銀杏內(nèi)酯C）銀杏葉片（金納提取物40mg （銀杏黃酮40mg*2012片，23次/多）甘，菇類內(nèi)酯）日銀杏葉制劑的毒副作用很小，據(jù)報(bào)道發(fā)生率小于1%.（2）三七制劑三七被廣泛應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療，與其活血、止血和

42、補(bǔ)血功能有關(guān)，三七中的皂甘類和黃酮類成分則是活 血化瘀物質(zhì).血栓通成分為三七總皂甘，臨床經(jīng)常使用針劑，具有活血祛 瘀，通脈活絡(luò)功效.用于瘀血阻絡(luò)，中風(fēng)偏癱，胸痹心痛及視網(wǎng)膜 中央靜脈阻塞癥.靜脈滴注，一次250500mg,用10%W萄糖注射 液250500ml稀釋，一日1次.連續(xù)給藥不得超越15天；頭面部 發(fā)紅、潮紅，輕微頭脹痛是罕見反應(yīng)，偶有輕微皮疹，可繼續(xù)用 藥.若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處置；禁用于 腦出血急性期.（3）其他中藥制劑川茸嗪對腺甘二磷酸、花生四烯酸及血小板活化因子誘導(dǎo)的人血小板聚集有抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用.另外可擴(kuò)張小動脈、改善微循環(huán)和增加腦

43、血流量.藥物主要分布于血管豐富的組織，肝臟含量最高；鹽酸川茸嗪可通過血腦屏障；肝臟為主要消除器官，腎臟排泄較少.用于缺血性腦血管疾病（如腦供創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日血缺乏、腦血栓形成、腦栓塞），口服.一次50100mg, 一日3次，1個(gè)月為一療程.復(fù)方活腦舒膠囊成分為豬腦、五味子、麥冬、人參、枸杞 子、地黃、丹參.具有補(bǔ)氣養(yǎng)血，健腦益智功效.用于健忘氣血虧 虛證，記憶減退，倦怠乏力，頭暈心悸，以及老年性聰慧以上癥 狀的改善.口服，一次3粒（重癥5粒），一日2次，飯后服； 12 15天為一療程.腦心通成分為黃苣、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川茸、桃仁、紅 花、乳香（制）

44、、沒藥（制）、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地 龍、全蝎、水蛭.益氣活血、化瘀通絡(luò).用于腦梗塞、冠心病心絞 痛患者.口服.一次24粒，一日3次.【案例】一、病例簡介患者，劉XX ,男，62歲，身高170cm,體重75kg.主因 “突發(fā)言語不清小時(shí)”于 1月14日入院.現(xiàn)病史：患者于小時(shí)前被他人發(fā)現(xiàn)言語不清、口角歪斜 ，能聽懂他人講話，自己不能表 達(dá)，不能描述其他不適，尚能行走.無年夜小便失禁、意識障礙， 肢體抽搐，由家人急送來診，急診行顱腦磁共振示左側(cè)腦梗死 ， 血分析、凝血四項(xiàng)正常，為求進(jìn)一步診療收入院.患者自發(fā)病以來，神志清，精神可，年夜小便無異常改變， 體重較前無變動.既往史：“高血壓病”病

45、史10余年，血壓控制情況不清.個(gè)人史：有吸煙史30余年，約20支/天，少量飲酒.體格檢查：T C, P 65 次/ 分，R 24 次/ 分，BP159/88mmHg. 神志清，精神差，不全混合性失語，查體分歧作.計(jì)算力、理解創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日創(chuàng)作時(shí)間：二零二一年六月三十日力、定向力等高級神經(jīng)功能查體不配合.雙側(cè)瞳孔等年夜、等圓，直徑約3mm,直接對光反射及間接對光反射存在.雙側(cè)眼瞼無下垂.眼球各方向活動無異常，未見眼震.雙正面部感覺無異常.雙側(cè)額 紋對稱，右側(cè)鼻唇溝略淺，咀嚼有力.雙耳聽力粗測正常.飲水無嗆 咳，吞咽無困難.懸雍垂、軟腭動度、咽反射查體不配合，伸舌偏右，無舌肌萎縮及震顫.右下肢肌力V-級，余側(cè)肢體肌力V級， 四肢肌張力正常.雙側(cè)肢體及軀干深淺感覺檢查未見明顯異常.四肢腱反射（+）,雙側(cè)巴氏征（-）,腦膜安慰征（-）.輔助檢查：急診磁共振 MRI及MRA左側(cè)頂枕葉DWI高密度影, MR際左頸內(nèi)未顯影；血慣例、生化、凝血四項(xiàng)、電解質(zhì)均正常.診斷：1.急性腦梗死左頸內(nèi)動脈閉塞高血壓病（3級很高危）治療：治療藥物如下治療藥物用量溶媒途徑頻率起止時(shí)間溶栓注射用阿替普酶0.9%氯化鈉注射液靜推stD10.9%氯化鈉注射液靜脈泵入stD1呵護(hù)神經(jīng)依遼拉奉注射液30mg0.9%氯化鈉注射液100ml靜滴bidD1 D14奧拉西坦注射液4g0.