乙肝徹底治愈病毒分離技術(shù)怎么樣詳解演示文稿

1、乙肝徹底治愈病毒分離技術(shù)怎么樣詳解演示文稿第一頁(yè)，共七十三頁(yè)。（優(yōu)選）乙肝徹底治愈病毒分離技術(shù)怎么樣第二頁(yè)，共七十三頁(yè)。而前沿治肝成果CTL病毒分離技術(shù)能夠深入肝臟細(xì)胞內(nèi)部，精準(zhǔn)的將患者肝臟核心內(nèi)的病毒分離出來(lái)，全方位無(wú)死角治療，不存在耐藥性和病毒轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生，快速有效，清除肝炎病毒，打破傳統(tǒng)治療方式無(wú)法有效清除肝臟核心內(nèi)的病毒，從源頭解除肝炎病毒的生產(chǎn)復(fù)制，解決長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的不良癥狀和副作用產(chǎn)生的 痛苦，適應(yīng)人群更廣泛，療效更確切。第三頁(yè)，共七十三頁(yè)。CTL病毒分離技術(shù)在歷經(jīng)8年成功應(yīng)用于臨床，并取得了重大突破，先后成功幫助上萬(wàn)例大三陽(yáng)、小三陽(yáng)、丙肝等肝病患者走向新生，其臨床診治效果獲得眾多國(guó)

2、內(nèi)外權(quán)威醫(yī)學(xué)專家的一致肯定。CTL病毒分離技術(shù) 幫助眾多肝病患者走向新生。第四頁(yè)，共七十三頁(yè)。慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世1992IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med

3、 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (teno

4、fovir) EU SPC. Feb 2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4第五頁(yè)，共七十三頁(yè)。慢乙肝防治指南不斷更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe Algorithm10APASL11Keeffe Algorithm8Keeffe Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中國(guó)指南?2009EASL121. APASL working party. J

5、Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Li

6、aw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227

7、242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357中國(guó)指南13第六頁(yè)，共七十三頁(yè)。各指南推薦內(nèi)容的差異和共同點(diǎn) 共同點(diǎn)采用血清HBV DNA和ALT水平來(lái)推動(dòng)治療決策推薦按患者的具體情況來(lái)采取不同的治療方法處理耐藥問(wèn)題推薦HBeAg(+)患者在HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后接受鞏固治療推薦HBeAg(-)患者接受不定期的NA治療差異血清HBV DNA和ALT的相對(duì)重要性和閾值水平推薦的針對(duì)性治療活檢在治療決策中的作用第七頁(yè)，共七十三頁(yè)。相似相異: 地區(qū)、國(guó)家指南推薦的比較相同源于病因一致疾病自然史相同能夠獲得的治療手段相似

8、預(yù)防、干預(yù)的臨床結(jié)局相似差異源于疾病人群特征不同治療、檢測(cè)手段受限經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡第八頁(yè)，共七十三頁(yè)。CHB臨床治療中的里程碑事件及最終治療目標(biāo)HBeAg(+) CHB開(kāi)始治療PCR陰性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg轉(zhuǎn)陰維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg(-) CHB開(kāi)始治療ALT復(fù)常PCR陰性維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥和纖維化最終治療目標(biāo)預(yù)防- 肝硬化-肝功能衰竭- HCC延長(zhǎng)生存期1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeff

9、e EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 第九頁(yè)，共七十三頁(yè)。CHB治療目標(biāo)： 08-09年最新指南AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY, September 2009 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line2009年最新AASLD共識(shí)聲明1因此，慢性HBV感染的首要治療目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制延緩疾病進(jìn)展. 最終長(zhǎng)期治療目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和/或H

10、CC并延長(zhǎng)生存期2008年最新CHB治療規(guī)范2 CHB的治療目標(biāo)是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化.因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBV DNA在盡可低的水平 (即，達(dá)到持久的HBV DNA抑制)2009年最新EASL實(shí)踐指南3乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)第十頁(yè)，共七十三頁(yè)。核苷初治患者治療指征建議AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009HBeAg(+)患者HBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU

11、/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-) 患者HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLALT2ULN或ALTULN， 或ALT正常但年齡35-40歲，證實(shí)有組織學(xué)病變和/或血清ALTULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)MetavirA2F2第十一頁(yè)，共七十三頁(yè)。核苷初治HBeAg(+) 患者: 治療推薦建議AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009治療IFN/Peg-IFN, LVD,ADV,ETV,LdT 或TDF可作為治療選擇推薦Peg-IFN, ETV和TDF為首選LVD和LdT因耐藥高

12、不被列為首選ADV因抑制病毒強(qiáng)度較低且1年后耐藥增加而不被推薦IFN無(wú)應(yīng)答或禁忌癥可使用核苷類藥物ETV,TDF和Peg-IFN是一線藥物L(fēng)VD因療效不如ETV和LdT且耐藥率很高而不被推薦LdT治療24周HBV DNA仍可測(cè)的患者有中等耐藥率TDF在隨機(jī)對(duì)照研究中顯示比ADV療效更佳,可取代ADVETV 和 TDF在HBV DNA高載量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中療效優(yōu)于干擾素Peg-INF臨床開(kāi)始取代普通干擾素ETV & TDF:(最強(qiáng)效最高耐藥屏障)確定作為一線單藥治療ADV:費(fèi)用高于TDF (和ETV), l療效更弱，耐藥更高LdT:抑制病毒作用尚可，但耐藥基因屏障較低2

13、4周HBV DNA 可測(cè)情況下耐藥率較高 (只應(yīng)用于HBV DNA 3x ULN, HBV DNA1年治療終點(diǎn)不明確治療直到HBsAg消失IFN/Peg-IFN: 不明確，但1年優(yōu)于4-6月NUCS：長(zhǎng)期治療PEG-INF: 48 周NUCS: 長(zhǎng)期治療第十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。大多數(shù)HBeAg(+) 患者經(jīng)過(guò)短期治療后無(wú)法達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換CHB 治療HBeAg 轉(zhuǎn)陰HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后應(yīng)答的持久性IFN (安慰劑)*1224 周33% (12%)18%4到8年后8090% Peg-IFN-2a (LVD)*48 周第48周時(shí)30% (22%) 第72周時(shí)34%

14、 (21%) 第48周時(shí)30% (22%) 第72周時(shí)32% (19%) 未獲得數(shù)據(jù)LVD (安慰劑)* 52 周32% (11%)1618% (46%)第5年時(shí)50% 第37個(gè)月時(shí)77% ADV (安慰劑)* 48 周24% (11%)第96周時(shí)46%第144周時(shí)53%12% (6%)第96周時(shí)33%第144周時(shí)46% 第55周時(shí)91% ETV (LVD)* 48 周22% (20%)21% (18%)第24周時(shí)82% *對(duì)照組HBeAg(+) 患者1年數(shù)據(jù)，除非另行說(shuō)明只有少數(shù)患者治療可達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換Keefe E. Clin Gastro and Hep 2008. do

15、i:10.1016/j.cg第十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。強(qiáng)效且高基因屏障核苷類似物時(shí)代的慢乙肝治療策略第十五頁(yè)，共七十三頁(yè)。慢乙肝治療的首要目標(biāo):持久HBV 抑制2-4強(qiáng)效長(zhǎng)期抑制病毒高基因屏障避免耐藥“雙重保護(hù)”的概念1Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp687Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line第十六頁(yè)，共七十三頁(yè)。在初治患者中使用正確

16、的藥物開(kāi)始抗病毒治療1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 118211922. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7初治患者中，抗病毒藥物的最佳選擇應(yīng)該是抗病毒效力強(qiáng)且基因屏障高、可降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物1恩替卡韋和替諾福韋是強(qiáng)效HBV抑制劑，且耐藥屏障高。因此，可作為可靠的一線單藥治療藥物2第十七頁(yè)，共七十三頁(yè)。小結(jié)

17、慢乙肝的最終治療目標(biāo)是預(yù)防或延緩肝病進(jìn)展1-3指南推薦強(qiáng)效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選多數(shù)患者可能需要長(zhǎng)期抗病毒治療1，特別是肝硬化患者E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep

18、.2008.10.001 pp4第十八頁(yè)，共七十三頁(yè)。慢乙肝治療目標(biāo)慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治療條件下， HBV 不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治療的臨床目標(biāo)： 預(yù)防或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減少由于嚴(yán)重肝病引起的死亡率第十九頁(yè)，共七十三頁(yè)。臨床上達(dá)到治療目標(biāo)面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)指南定義的治療終點(diǎn)明確，但治療療程不確定大部分患者難以在短期治療下達(dá)到治療目標(biāo)長(zhǎng)期治療中面臨的主要問(wèn)題耐藥問(wèn)題 長(zhǎng)期不規(guī)范治療產(chǎn)生的臨床耐藥人群 逐漸增多的多藥耐藥患者難治人群第二十頁(yè)，共七十三頁(yè)。一旦耐藥出現(xiàn)耐藥的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些cccDNA在正常的HBV復(fù)制過(guò)程中不斷的傳播機(jī)體

19、肝臟肝細(xì)胞細(xì)胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431第二十一頁(yè)，共七十三頁(yè)。拉米夫定恩曲它濱替比夫定克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋 L- 核 苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯從藥物分子結(jié)構(gòu)看耐藥通路Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606第二十二頁(yè)，共七十三頁(yè)。由于HBV耐藥通路的存在限制了后續(xù)藥物的選擇S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505Brun

20、elle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋, 替諾福韋)rtN236T 236L-核苷 (拉米夫定、替比夫定) 環(huán)戊烷/烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引起耐藥突變位點(diǎn)途徑第二十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。核苷類似物在核苷初治患者中的累積耐藥發(fā)生率非頭對(duì)頭研究; 不同的患者人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL

21、2009. Abstract 20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例 (%)80406020100031118290.2 1.21.24 00171.261.20.5第二十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。降低耐藥的策略挽救預(yù)測(cè)預(yù)防第二十五頁(yè)，共七十三頁(yè)。藥物耐藥挽救治療方案拉米夫定耐藥加阿德福韋換恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))加替諾福韋或換Truvada (TDF + FTC)阿德福韋耐藥加拉米夫定(比換用優(yōu)先推薦)換/加用恩替卡韋 (如果事先沒(méi)有拉米夫定耐藥)潛在的未來(lái)治療: 換用FTC/TDF替比夫定耐藥加阿德福韋或者替諾福韋換用恩替卡韋(有恩替卡韋耐藥風(fēng)險(xiǎn))恩替

22、卡韋耐藥加/換用阿德福韋或替諾福韋換用 TruvadaLok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.預(yù)防耐藥策略第二十六頁(yè)，共七十三頁(yè)。拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體恩替卡韋單藥治療HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的應(yīng)答情況* 所有HBV DNA值 通過(guò)Roche COBAS Amplicor PCR 檢測(cè)。 未完成者 = 失效分析.初治患者恩替卡韋0.5mg LVD耐藥患者恩替卡韋1.0 mgHBV DNA自基線的平均改變 (log

23、10拷貝/ml)恩替卡韋4年基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率ETV耐藥突變的患者比例 * (%)TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294第二十七頁(yè)，共七十三頁(yè)。10.1核苷初治患者LVD耐藥患者10HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例* (%)阿德福韋單

24、藥治療初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐藥患者(n= 57) 48周的應(yīng)答情況p = 0.01-4.04-2.39拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐藥患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V第二十八頁(yè)，共七十三頁(yè)。預(yù)測(cè)耐藥需要準(zhǔn)確的HBV DNA監(jiān)測(cè)和及時(shí)修正治療方案臨床實(shí)際：仍在采用晚期挽救治療預(yù)測(cè)耐藥的策略難以將耐藥降到最低預(yù)防耐藥策略第二十九頁(yè)，共七十三頁(yè)。Roadmap預(yù)測(cè)的概念Keeffe EB, et al. Clinical Gastr

25、oenterol Hepatol 2007;5:890897. 12周檢測(cè):原發(fā)應(yīng)答判斷病毒學(xué)應(yīng)答早期治療失敗依從性良好依從性不好24周檢測(cè):早期應(yīng)答PCR 檢測(cè)陰性完全病毒學(xué)應(yīng)答介于300和104copies/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答 104 copies/ml病毒學(xué)應(yīng)答不好開(kāi)始治療加用第二種藥物繼續(xù)原方案治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點(diǎn)的藥物初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)超過(guò)48周初始選擇抗病毒療效弱藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)至48周48周時(shí)完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周時(shí)不完全應(yīng)答，加用療效更強(qiáng)并且不交叉耐藥的藥物第三十頁(yè)，共七十三頁(yè)。1 log

26、10病毒學(xué)突破耐藥發(fā)生的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前最低點(diǎn)時(shí)間抗病毒藥物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)檢測(cè)到基因型耐藥Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化學(xué)突破第三十一頁(yè)，共七十三頁(yè)。目前耐藥監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀HBV DNA檢測(cè)下限不是指南所用的300拷貝/ml, 而是500或1000拷貝/mlHBV DNA檢測(cè)范圍不廣，3log10到7log10 拷貝/mlHBV DNA檢測(cè)敏感度不高，一般有1對(duì)數(shù)值的偏差尚未廣泛使用國(guó)際單位耐藥變異位點(diǎn)的監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用很少預(yù)測(cè)策略的局限

27、第三十二頁(yè)，共七十三頁(yè)。預(yù)防耐藥策略最大限度抑制病毒復(fù)制提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”避免序貫治療避免中斷治療選擇需要多個(gè)位點(diǎn)置換才耐藥的藥物使用最強(qiáng)抗病毒療效的藥物L(fēng)ocarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.提高藥動(dòng)學(xué)屏障提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性第三十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。耐藥基因屏障-核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點(diǎn)數(shù)目HBV 主要 RT 區(qū)耐藥置換L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V發(fā)生耐藥需要置換的數(shù)目LVDXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注: LdT說(shuō)明書(shū)報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中L

28、180M/M204V二個(gè)位點(diǎn)置換和A181V位點(diǎn)置換分別顯示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.第三十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。耐藥管理預(yù)防策略強(qiáng)效的病毒抑制避免耐藥+預(yù)防病情進(jìn)展降低病毒載量至不可測(cè)水平維持對(duì)病毒復(fù)制的抑制雙重保護(hù)長(zhǎng)期持久的病毒抑制CHB 最終治療目標(biāo)131. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EB, et a

29、l. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.第三十五頁(yè)，共七十三頁(yè)。小結(jié)挽救策略-臨床應(yīng)用最多，但后續(xù)治療效果不佳，費(fèi)用增加預(yù)測(cè)策略-可減少部分耐藥，但無(wú)法從根本上避免耐藥。且受檢測(cè)技術(shù)準(zhǔn)確性的局限，影響后續(xù)治療方案預(yù)防策略-各指南推薦的最佳方案，初始選擇強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物，防微杜漸第三十六頁(yè)，共七十三頁(yè)?？偨Y(jié) 2009最新指南均推薦強(qiáng)效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選在核苷患者中開(kāi)始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復(fù)制的最佳治療策略，并帶來(lái)組織學(xué)的改善最佳耐藥管理策略是選用強(qiáng)效且高基因屏障的抗病毒藥物3E.B. Keeffe, et al Cl

30、inical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4第三十七頁(yè)，共七十三頁(yè)。HBV攜帶者的肝病病程進(jìn)展死亡2-6% HBeAg(+) 慢乙肝8-10% for HBeAg(-) 慢乙肝20-50%慢性H

31、BV感染慢乙肝代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞肝癌非活動(dòng)性1.0%2-3%7-8%20-50%0.2%3-5%60-70%30-40%Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35第三十八頁(yè)，共七十三頁(yè)。生存率%13245020406010080 慢性活動(dòng)性肝炎伴 肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992

32、Nov;103(5):1630-5 肝硬化的結(jié)局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第三十九頁(yè)，共七十三頁(yè)。研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)

33、Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第四十頁(yè)，共七十三頁(yè)。影響肝硬化惡化的因素HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復(fù)增高門(mén)靜脈高壓：血小板、脾腫大Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66第四十一頁(yè)，共七十三頁(yè)。基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無(wú)HCC)1.000.960.920.880.840.800

34、123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間（年）低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高HBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p trend 3 年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，在失代償前開(kāi)始治療 (CP score 6) NUCB4006 研究結(jié)論第五十頁(yè)，共七十三頁(yè)。拉米夫定和阿德福韋長(zhǎng)

35、期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3 (N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出現(xiàn)耐藥患者比例 %28%Year 5*Year 5 data not available from this studyLai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492第五十一頁(yè)，共七十三頁(yè)。博路定治療核苷初治患者達(dá)到300 拷貝/mL博路定治療2-3年:核苷初

36、治患者達(dá)到HBV DNA不可測(cè)Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment % Patients w/HBV DNA 90%2年91%3年94%第五十二頁(yè)，共七十三頁(yè)。 拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%1%42%3%1%53%11%1%70%18%1%65%29%Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et

37、 al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.第五十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152)因耐藥引起的反彈1%LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來(lái)，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初治患者 耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物第五十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。博路定III期臨床研

38、究肝硬化患者*亞組分析Chang TT， APASL 2006*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評(píng)分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD 100 mg (N = 9)ETV 1.0 mg (N = 14)LVD 100 mg (N = 28)ETV 0.5 mg (N = 19)ETV 0.5 mg (N = 25)LVD 100 mg (N = 27)第五十五頁(yè)，共七十三頁(yè)。博路定治療肝硬化患者48周HBV DNA 300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006第五十六頁(yè)，共七十

39、三頁(yè)。博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006第五十七頁(yè)，共七十三頁(yè)。博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定Chang TT, APASL 2006第五十八頁(yè)，共七十三頁(yè)。聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變第一階段：?jiǎn)嗡幹委?+ 耐藥后換藥第二階段：?jiǎn)嗡幹委? 耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療 或者初始聯(lián)合治療第五十九頁(yè)，共七十三頁(yè)。耐藥后的挽救聯(lián)合治療HBV DNA (log cp/ml)ADV 10 mg/dailyMonthsALT levels150402527252223252026LLQLAM 100 mg/d

40、ailyLampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 14149; and Gastroenterology 2007; 133: 144551.第六十頁(yè)，共七十三頁(yè)。聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率 ）020406080100LAM ADV for LAM-Rcli(20012003)LAM ADV for LAM-Rvbk(20032005) 35%LAM mono(19962001)Responders to LAM+ADVResponders to LAM mono100% patie

41、nts with HBV DNA 3.3 log cp/mlTreatment failure83%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499. N = 124第六十一頁(yè)，共七十三頁(yè)。Months Patients with decompensation (%) Patientsstill at risk12412312111911511210998 9178654731No.FUPDecomp.LAM responders4356 0 LAM-Rcli+ADV42668 (

42、19%)LAM-Rvbk+ADV3963 08%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率 ）第六十二頁(yè)，共七十三頁(yè)。Months Patients developing HCC (%) Patientsstill at risk12411711210810410310394 8374614530No.FUPHCCLAM responders435611 (26%) LAM-

43、Rcli+ADV426614 (33%)LAM-Rvbk+ADV3963 6 (15%)31%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者HCC （HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率 ）第六十三頁(yè)，共七十三頁(yè)。初始聯(lián)合治療: 提高代償性肝硬化患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288第六十四頁(yè)，共七十三頁(yè)。H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學(xué)突破發(fā)生率僅有6病毒學(xué)突破發(fā)生率：對(duì)抗病毒治療依從，且