腫瘤內(nèi)科治療學(xué)-課件

1、 腫瘤內(nèi)科治療學(xué) 1ppt課件 腫瘤內(nèi)科治療學(xué) 內(nèi)容一、概述二、腫瘤化療三、腫瘤內(nèi)分泌治療四、腫瘤生物治療五、腫瘤姑息治療2ppt課件內(nèi)容一、概述2ppt課件一、概述3ppt課件一、概述3ppt課件Estimated incidenceEstimated deathsMelanoma of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%28%2%

2、3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%Male cancer statistics 20044ppt課件Estimated incidenceEstimated .2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyro

3、idBreastLung & bronchusPancreasColon & rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%2%11%4%6%2%4%22%Brain & other nervous systemBreastLung & bronchusPancreasStomachColon & rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll othersEstimated in

4、cidenceEstimated deathsFemale cancer statistics 20045ppt課件.2%Melanoma of skin3%Brain & oEstimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000ThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervix uteriOesophagusBladderNon-Hodgkins lymphomaOral cavit

5、yLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMalesFemales12001000800600400200Parkin et al 20016ppt課件Estimated new cases (incidence7ppt課件7ppt課件腫瘤發(fā)病情況惡性腫瘤發(fā)病率增加在很大程度上是老年人口增加的結(jié)果，2000年65歲以上癌癥患者占46%（發(fā)展中國(guó)家占42%，發(fā)達(dá)國(guó)家占57%），到2050年老年癌癥患者將達(dá)57%（發(fā)展中國(guó)家占53%，發(fā)達(dá)國(guó)家達(dá)71%）。老年人口的快速增加是預(yù)期壽命增加的結(jié)果。發(fā)展中國(guó)家：1950s-41歲，2000-64歲，2020-71歲。 65歲以上： 200

6、0年 2050年 發(fā)展中國(guó)家 5% 15% 發(fā)達(dá)國(guó)家 14% 25%8ppt課件腫瘤發(fā)病情況惡性腫瘤發(fā)病率增加在很大程度上是老年人口增加的結(jié)腫瘤發(fā)病情況發(fā)展中國(guó)家：53%的新發(fā)病人和60%的死亡患者。最常見的惡性腫瘤分別為肺癌（11.8%）、胃癌（10.6%）、乳腺癌(8.8%)和肝癌(8.8%).主要的癌癥死亡分別為肺癌（14.7%）、肝癌(12.1%)和胃癌(12.1%)。 9ppt課件腫瘤發(fā)病情況發(fā)展中國(guó)家：53%的新發(fā)病人和60%的死亡患者。腫瘤發(fā)病情況由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)腫瘤譜有所變化，肺癌、乳癌、結(jié)腸癌和前列腺癌等發(fā)病率有明顯上升，而胃癌、宮頸癌等有不同程度的下降。進(jìn)

7、入新世紀(jì)以后，癌癥死亡已占居民死亡的首位，接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平，北京和上海分別為24%和26%。由于環(huán)境污染和吸煙問題在我國(guó)較為嚴(yán)重，我國(guó)在未來(lái)一個(gè)時(shí)期癌癥發(fā)病率會(huì)持續(xù)升高，如何開展腫瘤預(yù)防和治療是重要的研究課題。 10ppt課件腫瘤發(fā)病情況由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)腫瘤譜有所變化世界衛(wèi)生組織（WHO）的世界癌癥報(bào)告預(yù)示，到2020年全球范圍內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生率將再增長(zhǎng)50，每年發(fā)病率達(dá)1500萬(wàn)人。同時(shí)，該報(bào)告也提供了確切證據(jù)表明，多達(dá)三分之一的癌癥是可以預(yù)防的！該報(bào)告號(hào)召各國(guó)政府、衛(wèi)生官員和普通民眾采取緊急行動(dòng)，來(lái)預(yù)防13的癌癥、治愈另13癌癥，為其余13患者提供最佳的治療。 腫瘤是老年

8、病、慢性病11ppt課件世界衛(wèi)生組織（WHO）的世界癌癥報(bào)告預(yù)示，到2020年全綜合治療 根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類型，侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率，并改善病人的生活質(zhì)量。12ppt課件綜合治療 根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的病理類型，侵犯 綜合治療并不一定所有病人適應(yīng)，播散低的腫瘤（如皮膚癌），單一治療可治愈，不需綜合治療；早期胃癌（粘膜層和粘膜下層）手術(shù)治愈率8090%，無(wú)需加用其他治療手段。 各科醫(yī)生誰(shuí)先接待病人，首選自己熟悉的治療方法，待治療失敗后再轉(zhuǎn)給其他科室，這更不屬于綜合治療。 13ppt課件 綜合治療并不一定所有病人

9、適應(yīng)，播散低的腫瘤（如皮膚癌不同治療方法在腫瘤治療中的地位手術(shù)放射治療化學(xué)治療內(nèi)分泌治療腫瘤的生物治療中醫(yī)中藥14ppt課件不同治療方法在腫瘤治療中的地位手術(shù)14ppt課件問題臨床腫瘤學(xué)家的慣性思維模式：疾病（解剖部位）導(dǎo)向的治療模式，如乳腺癌選用蒽環(huán)類、淋巴瘤選用CHOP類方案、結(jié)直腸癌選用5-FU及草酸鉑類藥物等。腫瘤有異質(zhì)性，就是目前的分子靶向治療也不能適合某一腫瘤的全部類型。 分子生物學(xué)研究同一腫瘤 可以有不同的分子靶點(diǎn)，需“同病異治”，如肺癌。同一種藥物可以治療不同腫瘤，如格列衛(wèi)治療慢粒和GIST。15ppt課件問題臨床腫瘤學(xué)家的慣性思維模式：疾病（解剖部位）導(dǎo)向的治療模腫瘤綜合治療

10、的基本原則局部與全身并重的原則：處理局部腫瘤時(shí)，兼顧全身治療方法；以全身治療為主時(shí)，輔以局部治療。分期治療的原則個(gè)體化治療的原則：根據(jù)病人的預(yù)期壽命、治療耐受性、期望的生活質(zhì)量、病人自己的愿望、腫瘤的異質(zhì)性來(lái)制定具體的方案。生存率與生活質(zhì)量并重的原則：盡量減少破壞性治療，重視姑息和支持治療。不斷求證的原則：根據(jù)新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定臨床指引。成本與效益并重的原則：中西醫(yī)并重的原則16ppt課件腫瘤綜合治療的基本原則局部與全身并重的原則：處理局部腫瘤時(shí)，17ppt課件17ppt課件18ppt課件18ppt課件19ppt課件19ppt課件20ppt課件20ppt課件腫瘤內(nèi)科學(xué)（medical on

11、cology）主要任務(wù)：1、惡性腫瘤的診斷及分期；2、合理運(yùn)用腫瘤化療技術(shù)，包括根治性化療、配合手術(shù) 和放療的輔助性及新輔助化療； 3、腫瘤內(nèi)分泌治療；4、正確應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、各種細(xì)胞因子、單克隆抗 體以及基因靶向治療為主的腫瘤生物治療； 5、參與抗腫瘤新藥的臨床研究；6、診斷和治療各種腫瘤并發(fā)癥；7、協(xié)助心理、營(yíng)養(yǎng)支持及止痛等姑息治療。21ppt課件腫瘤內(nèi)科學(xué)（medical oncology）主要任務(wù)：21對(duì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的要求：掌握普通內(nèi)科的知識(shí)；具有腫瘤流行病學(xué)、腫瘤病因?qū)W、腫瘤病理學(xué)、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤藥理學(xué)包括臨床藥理學(xué)、腫瘤分子生物學(xué)、腫瘤診斷學(xué)、腫瘤免疫學(xué)、腫瘤化療學(xué)、基因

12、治療及腫瘤姑息治療等各方面的知識(shí)。22ppt課件對(duì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的要求：掌握普通內(nèi)科的知識(shí)；22ppt課件內(nèi)科腫瘤學(xué)（Medical Oncology）1972年美國(guó)首次進(jìn)行了腫瘤內(nèi)科的專科考試及 發(fā)給?？谱C書；1977年美國(guó)內(nèi)科學(xué)會(huì)（American Board of Internal Medicine）制定了腫瘤內(nèi)科培訓(xùn) 指南；1987年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）出版了培訓(xùn) 腫瘤內(nèi)科學(xué)醫(yī)師的專門1989年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（ESMO）在倫敦舉行 了首次?？谱C書考試。23ppt課件內(nèi)科腫瘤學(xué)（Medical Oncology）1972年二、腫瘤化學(xué)治療24ppt課件二、腫瘤化學(xué)治療24ppt課

13、件歷史概況（1）*1942年耶魯大學(xué)的Gilman等使用氮芥治療淋巴瘤，并取得了驚人的療效。1946年發(fā)表后受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注，被認(rèn)為是近代腫瘤化療的開端。*1948年Farber使用葉酸類似物氨甲蝶呤治療一例急淋獲得緩解。這一時(shí)期主要是治療血液疾病。25ppt課件歷史概況（1）*1942年耶魯大學(xué)的Gilman等使用氮芥治歷史概況（2）直到1957年，根據(jù)一定設(shè)想，合成抗腫瘤藥物。Arnold合成了環(huán)磷酰胺。Duschinsky合成了氟尿嘧啶。對(duì)有些實(shí)體瘤有一定療效。被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)科治療史上的第二個(gè)里程碑。26ppt課件歷史概況（2）直到1957年，根據(jù)一定設(shè)想，合成抗腫瘤藥物。歷史概況（3）

14、70年代初進(jìn)入臨床的阿酶素和順鉑，適應(yīng)癥廣，療效進(jìn)一步提高，被認(rèn)為是前進(jìn)中的第三個(gè)里程碑。人們不再把內(nèi)科治療只當(dāng)姑息治療手段，而是追求根治。27ppt課件歷史概況（3）70年代初進(jìn)入臨床的阿酶素和順鉑，適應(yīng)癥廣，療腫瘤化療的藥理學(xué)基礎(chǔ)1、常用抗癌藥物及其作用機(jī)制2、細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)與抗癌藥物3、劑量強(qiáng)度4、化療藥物的耐藥機(jī)制及多藥耐藥性28ppt課件腫瘤化療的藥理學(xué)基礎(chǔ)1、常用抗癌藥物及其作用機(jī)制28ppt課29ppt課件29ppt課件 細(xì)胞增殖周期30ppt課件 細(xì)胞增殖周期30ppt課件細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents, CCNSA） 可殺滅

15、處于各種增殖周期的細(xì)胞，包括G0期。作用于大分子DNA，與x線類似。包括：1 抗腫瘤抗生素：ACD, ADM, EPI, DNR, MMC；2 烷化劑：HN2, CTX, IFO, MEL；3 亞硝脲類：CCNU(Lomustine,環(huán)己亞硝脲)，MeCCNU(semustine, 甲環(huán)亞硝脲)，BCNU(Carmustine,卡氮芥)；4 雜類：DTIC, DDP, CBP。31ppt課件細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle non-spec細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA） 只能殺傷處于增殖周期中各時(shí)相的細(xì)胞，在小分子上影響DNA合

16、成。1. M期特異性藥物：長(zhǎng)春堿（VCR, VLB, VDS, NVB）,喜樹堿,紫杉類（Paclitaxel, Taxotere）,鬼臼毒素（VP16, VM26）；2. G1期特異性藥物：L-asp,皮質(zhì)激素；3. G2期特異性藥物：PYM, BLM；4 .S期特異性藥物：5FU, A-rac, 6MP, 6TG, MTX,HU,Gemzar等。32ppt課件細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific CCNSA CCSA作用 強(qiáng)而快， 弱而慢， 迅速殺滅癌細(xì)胞 一定時(shí)間殺傷癌細(xì)胞量效曲線 近于直線， 漸近線， 殺傷力隨劑量增加濃度時(shí)間關(guān)系 濃度主要 時(shí)間主要臨床使用 一次

17、靜注 緩慢靜滴或肌注細(xì)胞周期非特異性藥物與細(xì)胞周期特異性藥物的比較33ppt課件細(xì)胞周期非特異性藥物與細(xì)胞周期特異性藥物的比較33ppt課34ppt課件34ppt課件劑量強(qiáng)度（Dose Intensity） 80年代 Hryniuk等提出。不論給藥途徑，用藥方案如何，療程中單位時(shí)間內(nèi)所給藥物的劑量，以mg/m2/w來(lái)表示。劑量強(qiáng)度的基礎(chǔ)是劑量反應(yīng)曲線為線性關(guān)系。 35ppt課件劑量強(qiáng)度（Dose Intensity） 80年 相對(duì)劑量強(qiáng)度(relative DI,RDI)則指實(shí)際給藥劑量強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比。平均相對(duì)劑量強(qiáng)度（average RDI）RDI1+RDI2+RDI3/3=ARDI

18、36ppt課件 相對(duì)劑量強(qiáng)度(relative DI,RDI)則指Ridgway成骨肉瘤：環(huán)磷酰胺與L-苯丙氨酸氮芥聯(lián)合治療時(shí)，不同劑量強(qiáng)度與療效之間的關(guān)系 相對(duì)劑量強(qiáng)度 完全緩解率 治愈率 CTX L-PAM 平均 （%） （%）0.38 0.82 0.60 100 600.75 0.18 0.47 100 440.25 0.55 0.44 100 100.50 0.12 0.31 10 00.17 0.36 0.27 0 0 (Skipper HE.Booklet N0.5. Birmingham:南部研究院，1986) 37ppt課件Ridgway成骨肉瘤：環(huán)磷酰胺與L-苯丙氨酸氮芥聯(lián)合

19、治療時(shí) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤，當(dāng)劑量減少20%時(shí)仍可能完全緩解，但治愈率明顯降低。 一般來(lái)講，劑量減少大約20%會(huì)導(dǎo)致治愈率下降50%。在生長(zhǎng)指數(shù)較高的腫瘤，劑量增加2倍，常常殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)就增加10倍（1log）。38ppt課件 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤，當(dāng)劑量減少20%時(shí)仍可能完全緩解 盡管動(dòng)物模型并不能完全模擬人類腫瘤，但基本可以借鑒臨床，然而這一點(diǎn)被嚴(yán)重忽視了。因?yàn)榭鼓[瘤藥物具有毒性，人們常常減少劑量或延長(zhǎng)化療周期的給藥間隔時(shí)間，來(lái)避免并不危及生命的毒性反應(yīng)，這種劑量調(diào)整是藥物敏感腫瘤首次化療失敗的最主要原因。 39ppt課件 盡管動(dòng)物模型并不能完全模擬人類腫瘤，但基本可以借鑒臨 蒽環(huán)類抗腫

20、瘤藥物是臨床應(yīng)用較廣的抗癌藥物之一，就蒽環(huán)類抗腫瘤藥物來(lái)講，提高其劑量強(qiáng)度還取決于以下兩點(diǎn)：（1）骨髓抑制是其劑量限制性毒性， G-CSF的應(yīng)用可解決這一問題；（2）心臟毒性是其另一個(gè)重要不良反應(yīng)，它與累積劑量有關(guān)而與劑量強(qiáng)度無(wú)關(guān)。40ppt課件 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是臨床應(yīng)用較廣的抗癌藥物之一，就蒽環(huán)類抗表阿霉素與心臟毒性回顧性研究了晚期乳腺癌患者EPI對(duì)心臟的影響。469例連續(xù)接受蒽環(huán)類化療。計(jì)算：EPI的累積量 平均劑量強(qiáng)度（累積量/治療時(shí)間）；單一劑量水平（累積量/注射次數(shù)）結(jié)果： 1、34例（7.2%）出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）。 2、900mg/m2的累積量心臟毒性的危險(xiǎn)性為4%，

21、1000mg/m2的累積量心臟毒性的危險(xiǎn)性為15%。 3、縱隔或胸椎放療能增加其危險(xiǎn)性。 4、劑量強(qiáng)度，單次劑量，以及時(shí)間均無(wú)影響。 5、年齡，術(shù)后輔助放療以及CMF輔助化療沒有影響。 6、最后一次給予EPI至發(fā)生CHF的中位時(shí)間為57天（0853天），13例（38.2%）死于心衰。CHF病人的中位生存時(shí)間為162天（01957天）；心臟照射可增加心衰的死亡，其中位生存時(shí)間為125天（0336天）。結(jié)論：（1） EPI累積量超過950mg/m2心臟毒性明顯增加，故推薦其累積量不超過900 mg/ m2。（）心臟放療與EPI具有心臟毒性的相加作用，可增加CHF的危險(xiǎn)性，并加速CHF患者的死亡。

22、Ryberg M，et al.J Clin Oncol 1998,16(11)3502-841ppt課件表阿霉素與心臟毒性回顧性研究了晚期乳腺癌患者EPI對(duì)心臟的影 增加劑量強(qiáng)度可能是某些特定藥物或聯(lián)合化療的有效方法，但不適合所有情況。（1）腫瘤負(fù)荷大使劑量反應(yīng)曲線右移，在可治愈曲線的低水平端，增加劑量強(qiáng)度會(huì)導(dǎo)致難以承受的毒性反應(yīng)，而不會(huì)產(chǎn)生令人鼓舞的治療效果，因?yàn)榇硕蝿┝糠∏€是平坦的。（2）那些治愈率接近100%的方案，如BEP治療負(fù)荷小的睪丸腫瘤，不能通過增加劑量強(qiáng)度來(lái)增加療效。但對(duì)大多數(shù)藥物和大多數(shù)腫瘤來(lái)說，似乎都存在產(chǎn)生療效的閾劑量。G-CSF的使用，ABMT or PBSCT的支

23、持下，可大大地提高藥物劑量，使根治性化療成為可能。目前研究表明，劑量強(qiáng)度增加可提高某些腫瘤的療效，如惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌等。42ppt課件 增加劑量強(qiáng)度可能是某些特定藥物或聯(lián)合化療的有效方法，提高劑量強(qiáng)度有兩個(gè)先決條件：（1）敏感腫瘤；（2）療效隨機(jī)量增加而提高。43ppt課件提高劑量強(qiáng)度有兩個(gè)先決條件：（1）敏感腫瘤；（2）療44ppt課件44ppt課件劑量密度（dose dense)2003年12月3日6日，在美國(guó)圣安東尼奧召開的第26屆國(guó)際乳腺癌會(huì)議上，歐洲腫瘤研究所的UmbertoVeronesi教授回顧了乳腺癌各個(gè)研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展，提出由于這些進(jìn)展而帶來(lái)一些乳腺

24、癌治療觀念上的徹底變化。如從過去的“最大耐受劑量治療”轉(zhuǎn)化為“最低有效劑量治療”，強(qiáng)調(diào)化療要用最適劑量和程序，而不是一味地追求大劑量。 “劑量密度療法”概念的出現(xiàn)，為化療的進(jìn)展帶來(lái)了希望。采用Norton-Simon理論(即根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型，每14天給藥能最大程度地打擊腫瘤，最大程度地限制引起耐藥瘤株重新進(jìn)入細(xì)胞周期)，將環(huán)磷酰胺每3周一次(600毫克/平方米)的傳統(tǒng)給藥方式改為每?jī)芍軆纱?第一周劑量為200毫克/平方米，第二周劑量為400毫克/平方米)再加用G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)，可以使目前化療的平臺(tái)狀態(tài)有所突破。45ppt課件劑量密度（dose dense)2003年

25、12月3日6日劑量密度（dose dense)CALGB9741ADM 60mg/m2,CTX600mg/m2,Pclitexel175mg/m2序貫：Aq3wkPq3wkCq3wk(33wks)序貫G-CSF:Aq2wkPq2wkCq2wk(22wks)同時(shí)：ACq3wk Pq3wk(21wks)同時(shí)+C-GSF:ACq2wk Pq2wk(14wks)Citron ML - J Clin Oncol - 2003; 21(8): 1431-946ppt課件劑量密度（dose dense)CALGB9741ADM CALGB9741研究的基本結(jié)論1.縮短化療的密集治療可以提高療效。2.序貫與聯(lián)

26、合化療的效果相同。3.常規(guī)加用G-CSF的密集化療毒性可以耐受。4.化療開始中性粒細(xì)胞基線1000/ml安全可行。47ppt課件CALGB9741研究的基本結(jié)論1.縮短化療的密集治療可以提化療藥物的耐藥性： 癌細(xì)胞對(duì)一種或多種抗癌藥物發(fā)生抗藥性，是化療失敗的重要原因。天然抗藥性和獲得性抗藥性?？顾幮园l(fā)生的機(jī)制：（1）藥物運(yùn)載或攝取機(jī)制改變；（2）藥物分解酶活性或數(shù)量增高；（3）靶酶質(zhì)和量的改變；（4）修復(fù)機(jī)制異常；（5）藥物活化異常；（6）受體減少或被封閉；（7）代謝途徑變異。48ppt課件化療藥物的耐藥性： 癌細(xì)胞對(duì)一種或多種抗癌藥物發(fā)生惡性腫瘤細(xì)胞耐藥有其遺傳基礎(chǔ)： 1979年Goldie

27、和Coldman認(rèn)為：腫瘤細(xì)胞在增殖過程中，有較固定的突變率（約10-5），每次突變均可導(dǎo)致抗藥瘤株的出現(xiàn)。因此，倍增次數(shù)越多（腫瘤越大），抗藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)越大。49ppt課件惡性腫瘤細(xì)胞耐藥有其遺傳基礎(chǔ)：49ppt課件 對(duì)某些化療藥物耐藥的細(xì)胞株，對(duì)其他結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)，作用機(jī)制亦各異的藥物也可產(chǎn)生耐藥，這種廣譜耐藥現(xiàn)象稱為MDR。多藥耐藥性共同特點(diǎn)： 一般為親脂性藥物； 藥物進(jìn)入細(xì)胞是通過被動(dòng)擴(kuò)散； 藥物在MDR細(xì)胞中的積聚比敏感細(xì)胞少，導(dǎo)致 胞內(nèi)藥物濃度不足而未能致細(xì)胞毒性作用； MDR細(xì)胞膜上多有一種特殊的蛋白，稱P-糖蛋白，編碼此蛋白的MDR基因擴(kuò)增。 MDR(Multidrug res

28、istance)50ppt課件 對(duì)某些化療藥物耐藥的細(xì)胞株，對(duì)其他結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)，聯(lián)合化療聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療：（1）在機(jī)體可耐受的范圍內(nèi)和不減量的條件下，殺死的腫瘤細(xì)胞數(shù)最多；（2）在易質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群中殺死更多的耐藥細(xì)胞株；（3）預(yù)防和減慢新耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生。51ppt課件聯(lián)合化療聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療：（1）在機(jī)體可耐受的范圍聯(lián)合化療方案組成的原則：（1）單藥有效；（2）選擇作用機(jī)制、作用時(shí)相不同 的藥物，以便更好的發(fā)揮協(xié)同 作用；（3）選擇毒性類型不同的藥物，避 免毒性相加，提高耐受性；（4）最重要的是所設(shè)計(jì)的方案應(yīng)是 經(jīng)嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效。52ppt課件聯(lián)合化療方案組成的原則：（1）單藥

29、有效；（2）選擇作用注意！沒有一個(gè)固定不變的用藥程序適合所有的病人，因人而已。降低劑量只略微降低毒性，但使治療有效的患者完全緩解的有效率大大降低，所以在標(biāo)準(zhǔn)劑量?jī)?nèi)調(diào)整或加CSF，是滿足調(diào)整劑量又不延長(zhǎng)治療間隔的最佳途徑。53ppt課件注意！沒有一個(gè)固定不變的用藥程序適合所有的病人，因54ppt課件54ppt課件55ppt課件55ppt課件臨床上化療的幾種形式1、根治性化療（curative chemotherapy） 或誘導(dǎo)化療（inductive chemotherapy） 對(duì)化療敏感的、有可能治愈的腫瘤，所進(jìn)行的積極的全身化療，近期目標(biāo)是取得完全緩解（CR），未達(dá)CR的患者無(wú)治愈的可能。如

30、絨癌、急性淋巴細(xì)胞白血病等。56ppt課件臨床上化療的幾種形式1、根治性化療（curative che2、輔助化療（adjuvant chemotherapy） 輔助化療：指部分癌癥在采取有效的局部治療（手術(shù)或放療）后所使用的化療。主要目的：針對(duì)可能存在的微轉(zhuǎn)移病灶（micrometastatic foci），防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。成功范例：骨肉瘤，高危乳腺癌57ppt課件2、輔助化療（adjuvant chemotherapy） 3、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）新輔助化療：對(duì)可局部治療的局限性腫瘤，在手術(shù)或放療前先使用化療，以期縮小局部腫瘤，減少手術(shù)或放療造成

31、的損傷；或使部分局部晚期的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；還可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶從而改善預(yù)后。已證實(shí)新輔助化療能減少外科治療損傷的病種：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等。58ppt課件3、新輔助化療（neoadjuvant chemothera4、姑息性化療（palliative chemotherapy）對(duì)化療療效不滿意的晚期腫瘤患者采用姑息性化療，主要目的是減輕患者的痛苦，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。姑息性化療應(yīng)避免因治療過分而降低患者生活質(zhì)量。姑息性化療包括靜脈、胸、腹腔、心包、肝動(dòng)脈介入化療等多種給藥途徑。59ppt課件4、姑息性化療（palliative chemoth

32、erap5、研究性化療（investigational chemotherapy）研究探索新的藥物和新的治療方案以期不斷提高療效的化療。試驗(yàn)要求：應(yīng)有明確的目的 完善的試驗(yàn)計(jì)劃 詳細(xì)的觀察和評(píng)價(jià)方法 符合公認(rèn)的醫(yī)療道德標(biāo)準(zhǔn) 患者知情同意并保障受試者安全 符合臨床藥物試驗(yàn)的GCP原則60ppt課件5、研究性化療（investigational chemot 腫瘤治療的階段和任務(wù) 誘導(dǎo)緩解 強(qiáng)化治療 免疫重建 鞏固治療 免疫恢復(fù)腫瘤負(fù)荷 + + + 0宿主免疫 + + +61ppt課件 腫瘤治療的階段和任務(wù)62ppt課件62ppt課件三、腫瘤內(nèi)分泌治療63ppt課件三、腫瘤內(nèi)分泌治療63ppt課件

33、Normal cellCancer cell6 essential alterations for transformation ofSelf-sufficiency in growth stimulationResistance to inhibitory growth factors/influencesIncrease survival ability (decrease apoptosis)Indefinite growth potential (immortalization)Sustained blood supply (angiogenesis)Decrease cell adh

34、esion/communication and increase ability to move and breakdown surrounding tissue 64ppt課件Normal cellCancer cell6 essent Self sufficiency in growth signalsIncreased growth factor stimulation65ppt課件 Self sufficiency in growth si腫瘤治療-內(nèi)分泌療法激素依賴性腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌和部分卵巢癌，可通過激素治療或內(nèi)分泌腺體的切除而達(dá)到治療腫瘤的目的。這些腫

35、瘤組織仍部分地保留了激素受體和對(duì)激素的依賴性，內(nèi)分泌或激素治療可直接或間接通過垂體的反饋?zhàn)饔茫淖儥C(jī)體的激素水平和腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。激素受體拮抗劑可干擾激素對(duì)腫瘤的刺激作用，如雌激素受體拮抗劑三苯氧胺、雄激素受體拮抗劑氟他胺分別用于乳腺癌和前列腺癌的治療，取得較好的療效。66ppt課件腫瘤治療-內(nèi)分泌療法66ppt課件腫瘤治療-內(nèi)分泌療法內(nèi)分泌治療和化學(xué)藥物治療一樣最終出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，即激素治療抵抗（Resistance to hormone therapy），激素受體基因突變是腫瘤獲得性激素抵抗表型的分子機(jī)制。正是由于激素受體基因突變，一部分患者存在激素治療撤退反應(yīng)（Horm

36、one therapy withdrawal response），如前列腺癌患者抗雄激素藥物治療失敗后，停藥可使約30%的病人腫瘤緩解或PSA水平下降，并且骨掃描、癌性貧血以及其他相關(guān)癥狀改善，中位緩解時(shí)間3.55月，個(gè)別患者超過2年，停藥反應(yīng)動(dòng)力學(xué)因不同制劑而異。內(nèi)分泌治療另一種現(xiàn)象就是激素治療點(diǎn)火現(xiàn)象（Hormone therapy flare），即激素治療初期臨床癥狀、腫瘤指標(biāo)、核素掃描甚至PET掃描有病變加重的現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象常預(yù)示進(jìn)一步激素治療有效。67ppt課件腫瘤治療-內(nèi)分泌療法內(nèi)分泌治療和化學(xué)藥物治療一樣最終出現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年 卵巢切除術(shù)（Beatson)19

37、22年 放療卵巢去勢(shì)1939年 雄性激素1944年 人工合成雌激素1951年 孕激素1952年 垂體放療1953年 腎上腺切除/下丘腦切除1971年 此激素受體1973年 三苯氧胺1981年 芳香化酶抑制劑68ppt課件乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史1896年 卵巢切除術(shù)（Beatso內(nèi)分泌療法的作用機(jī)理： 去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激 內(nèi)分泌治療減少卵巢或外周組織生成雌激素阻斷雌激素與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn腫瘤細(xì)胞增殖 芳香化酶抑制劑

38、:FEMARA LH-RH類似物 孕激素雌激素受體拮抗劑:TAM 69ppt課件內(nèi)分泌療法的作用機(jī)理： 去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療抗雌激素類藥物TAM芳香化酶抑制劑Letrozol、Exemestane促性腺激素釋放激素類似物Goserelin70ppt課件乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療抗雌激素類藥物TAM70ppt課晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療1.內(nèi)分泌治療效果與受體狀態(tài)密切相關(guān)： ER、PR均陽(yáng)性6070%ER或PR陽(yáng)性30%40%ER、PR均陰性10%2.選擇藥物：TAM及孕激素適于各年齡患者；絕經(jīng)前選用GnRH類似物；絕經(jīng)后選用芳香化酶抑制劑。一般認(rèn)為聯(lián)合用藥的療效并不優(yōu)于單藥

39、。3.傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療：一線TAM、二線孕激素、三線為芳香化酶抑制劑。近年把芳香化酶用于二線或一線治療。71ppt課件晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療1.內(nèi)分泌治療效果與受體狀態(tài)密切相關(guān)：Prostate CancerTreatment ParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocal treatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewly diagnosed M+72ppt課件Prostate CancerTreatment Para根據(jù)激素敏感性將前列腺癌分類激素敏感性和雄激素依賴性前列腺癌 腫 瘤在正常雄激素環(huán)

40、境中增殖，去勢(shì)后凋亡 。激素敏感性和雄激素非依賴性前列腺癌 腫瘤去勢(shì)后增殖，二線激素治療可使腫瘤細(xì)胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依賴性前列腺癌 任何激素治療無(wú)效，需非激素治療，屬傳統(tǒng)的激素難治型。 73ppt課件根據(jù)激素敏感性將前列腺癌分類激素敏感性和雄激素依賴性前列腺癌前列腺癌的內(nèi)分泌治療74ppt課件前列腺癌的內(nèi)分泌治療74ppt課件促性腺釋放激素類似物（GnRH A）： 天然促性腺釋放激素（GnRH）為肽類激素，脈沖式作用于垂體前葉，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，使之分泌睪酮。FSH作用于睪丸支持細(xì)胞，使之產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白。GnRH A與垂體的親和力強(qiáng)，LH的

41、釋放量可比正常情況增加1520倍。大劑量長(zhǎng)期給予GnRH A可造成垂體促性腺激素耗竭，使GnRH受體調(diào)節(jié)功能降低，最后使血睪酮降至去勢(shì)水平，其作用可維持3年之久。亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反應(yīng)有惡心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮紅和蕁麻疹等。75ppt課件促性腺釋放激素類似物（GnRH A）：75ppt課件注射 諾雷德

42、 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睪丸切除術(shù)后平均血清睪酮濃度時(shí)間 (周)048122436480248101214161820平均血清睪酮濃度(nmol/L)諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148)睪丸切除術(shù) (n=144)Adapted from Peeling 198776ppt課件注射 諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睪丸切除術(shù)抗雄激素類藥物類固醇類 主要是孕激素類，這類藥物除有抗雄激素作用外，還可通過反饋?zhàn)饔糜诖贵w和下丘腦，降低GnRH的水平，引起睪酮及雙氫睪酮減少。醋酸環(huán)丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次

43、300mg，每周1次。甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宮黃體酮）：具有中樞和外周抗雄激素作用。有效率為3035，大多數(shù)患者給藥3周后，血清酸性磷酸酶水平恢復(fù)正常，骨痛迅速緩解，食欲改進(jìn)，體重增加?？诜看?00mg,每日12次，3個(gè)月后改維持量：每次500mg,每日1次。孕激素類藥物的不良反應(yīng)有男性乳房發(fā)育、疼痛。77ppt課件抗雄激素類藥物77ppt課件抗雄激素類藥物非類固醇類 這類藥物的代謝產(chǎn)物與前列腺的雄激素受體結(jié)合，控制靶組織對(duì)睪酮的攝取，并在細(xì)胞水平上阻斷雙氫

44、睪丸酮在細(xì)胞內(nèi)的活性形式與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合。單獨(dú)使用時(shí)由于有抗雄激素作用但沒有抗促性腺激素的作用，導(dǎo)致循環(huán)中的睪酮、雌二醇和促黃體激素水平升高，因而大多數(shù)患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，緩?fù)肆觯嚎诜看?50mg,每日3次，一般與促性腺激素類似物（GnRH A）聯(lián)合應(yīng)用。初治與經(jīng)雌激素治療后患者有效率分別為87.5與62。最常見的毒性時(shí)腹瀉，其他不良反應(yīng)有乳房增大、乏力、肝功能損害等。尼魯米特（Nilutamide；安得樂）:結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制與氟他米特類似，半衰期約40小時(shí)?？诜看?00mg,每日1次。除與氟他米特類似的不良反應(yīng)外，還可產(chǎn)生間質(zhì)性肺炎和夜

45、盲現(xiàn)象?？ㄋ鞯厮荆–asodex；比卡米特）：為合成的抗雄激素藥物，作用機(jī)制與氟他米特類似，血漿半衰期約57日?？诜咳?0mg。胃腸道反應(yīng)較上述二藥輕。78ppt課件抗雄激素類藥物非類固醇類 這類藥物的代謝產(chǎn)物與前列腺的雄激雄激素全阻斷(MAB)的理論基礎(chǔ)腎上腺雄激素外周細(xì)胞脂肪肌肉血液循環(huán)腎上腺LHACTHLHRHCRH睪丸間質(zhì)細(xì)胞下丘腦腦垂體反饋調(diào)控79ppt課件雄激素全阻斷(MAB)的理論基礎(chǔ)腎上腺雄激素外周細(xì)胞脂肪肌肉三、腫瘤生物治療80ppt課件三、腫瘤生物治療80ppt課件腫瘤生物治療 腫瘤的生物治療是一類應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)手段，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)或腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而抑

46、制腫瘤生長(zhǎng)或?qū)⒅茐牡闹委煼椒ǎ驯灰暈槔^手術(shù)、放療、化療之后的第四種治療方法。生物療法包括細(xì)胞因子治療、免疫細(xì)胞治療、基因治療、分子靶向治療等四個(gè)方面。 81ppt課件腫瘤生物治療81ppt課件腫瘤生物治療細(xì)胞因子治療：通過輸入外源性的細(xì)胞因子，提高機(jī)體的免疫功能來(lái)達(dá)到抗腫瘤效果。免疫細(xì)胞治療：通過體外培養(yǎng)、激活或者改造免疫細(xì)胞，然后回輸給病人來(lái)增強(qiáng)患者免疫機(jī)能，破壞腫瘤細(xì)胞并防止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。82ppt課件腫瘤生物治療細(xì)胞因子治療：通過輸入外源性的細(xì)胞因子，提高機(jī)腫瘤生物治療基因治療：通過基因改造免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、抑制封閉原癌基因、恢復(fù)或提高抑癌基因的表達(dá)或反義基因等一系列手段來(lái)增強(qiáng)免疫

47、細(xì)胞功能、提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等手段來(lái)達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的。 83ppt課件腫瘤生物治療基因治療：通過基因改造免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、抑制 腫瘤基因治療的基本策略類別 主要作用 基本方法免疫基因治療 增強(qiáng)宿主抗腫瘤作用 細(xì)胞因子和/或HLA基因?qū)肽[ 瘤細(xì)胞或免疫活性細(xì)胞自殺基因治療 優(yōu)化藥物敏感性 “自殺”基因原位導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞 激活自殺機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞抑癌基因治療 恢復(fù)和增強(qiáng)腫瘤 野生型抑制基因?qū)肽[瘤細(xì)胞 抑制基因功能反義核苷酸治療 阻斷癌基因的表達(dá) 反義核苷酸導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞耐藥基因治療 保護(hù)機(jī)體正常功能 多藥耐藥基因?qū)牍撬柙?/p>

48、血干細(xì) 胞使其耐受大劑量化療；CSF基 因?qū)朐煅杉?xì)胞增強(qiáng)造血系 統(tǒng)再生能力84ppt課件 腫瘤基腫瘤生物治療分子靶向治療：利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在抗原表達(dá)與正常細(xì)胞的差異，利用分子靶向定位功能，通過干擾腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)或直接攻擊腫瘤細(xì)胞等來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞。85ppt課件腫瘤生物治療分子靶向治療：利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在抗原表達(dá)胞外信號(hào)分子(可溶性分子、細(xì)胞表面分子、組織基質(zhì)分子)靶細(xì)胞跨膜分子(狹義受體如EGFR或廣義受體如Integrin)靶細(xì)胞受體（胞內(nèi)段）化學(xué)變化（如磷酸化、二聚體形成）靶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子化學(xué)變化與激活（如磷酸化、去磷酸化、聚體形成）激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子進(jìn)入胞核進(jìn)入胞

49、核的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作用于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)基因表達(dá)改變86ppt課件胞外信號(hào)分子(可溶性分子、細(xì)胞表面分子、組織基質(zhì)分子)靶細(xì)胞Potential Therapeutic Targets87ppt課件Potential Therapeutic Targets8靶向治療藥物的分類 針對(duì)腫瘤新生血管的藥物 針對(duì)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體的藥物 針對(duì)細(xì)胞凋亡的藥物 針對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物 多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物88ppt課件靶向治療藥物的分類88ppt課件針對(duì)腫瘤新生血管的藥物分類拮抗腫瘤血管生長(zhǎng)因子或腫瘤血管抑制因子 抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體、Endostatin、angiostatin抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和

50、遷移煙曲霉素衍生物，TNP470為一種血管抑制劑 抑制了內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)，特別是抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體mRNA(F1t-l/KDR)的表達(dá)，從而抑制了腫瘤血管的新生。 作用于血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì) MMPs抑制劑（TIMPs）89ppt課件針對(duì)腫瘤新生血管的藥物分類拮抗腫瘤血管生長(zhǎng)因子或腫瘤血管抑針對(duì)腫瘤新生血管的藥物的特點(diǎn)緩解期不明確；由于內(nèi)皮細(xì)胞基因的穩(wěn)定性，能多療程重復(fù)治療；抗血管生成的治療可能對(duì)各期乳腺癌都有效，但最適用于原發(fā)灶小或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移血供豐富者；采用多種抗血管生成的藥物，使用最優(yōu)化給藥方案，從多個(gè)途徑抑制靶分子；結(jié)合傳統(tǒng)放、化療，從而取得最佳治療效果90p

51、pt課件針對(duì)腫瘤新生血管的藥物的特點(diǎn)緩解期不明確；90ppt課件BEVACIZUMAB + COMBINATION CHEMOTHERAPY- Advanced NSCLC: Sandler ASCO 2005 Abstract #4 Phase II / III Trial: Results91ppt課件BEVACIZUMAB + COMBINATION CHEM IFL 貝伐治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 例數(shù) RR TTP 生存時(shí)間 % （月） （月） 5-FU/LV/ 412 34.7 6.2 15.6開普托5-FU/LV/開普托/ 410 44.9* 10.2* 20.3*Avastin* p

52、0.05 Hurwitz H. et al, Proc ASCO 200392ppt課件 IFL 貝伐治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 Catalano NJ,et al.ASCO2005,abs2(E3200)93ppt課件Catalano NJ,et al.ASCO2005,absE2100研究-貝伐單抗聯(lián)合泰素與單藥泰素一線治療晚期乳腺癌的III期臨床研究 715例晚期乳腺癌患者有效率比較 貝伐單抗聯(lián)合泰素 28.2% 單藥泰素 14.2% P 0.0001 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 貝伐單抗聯(lián)合泰素 10.97月 單藥泰素 6.11月 P 0.0001 ASCO 200594ppt課件E2100研究-貝伐單抗

53、聯(lián)合泰素與單藥泰素一線治療晚期乳腺恩度治療非小細(xì)胞肺癌 期 臨 床 試 驗(yàn)兩組患者的療效比較（493例）95ppt課件恩度治療非小細(xì)胞肺癌 期 臨 床 試 驗(yàn)兩組患者的療效比較針對(duì)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體針對(duì)Her-2抗Her-2單克隆抗體（赫賽汀，Hereptin ）小分子化合物抑制酪氨酸蛋白激酶活性Her-2反義寡核苷酸針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）96ppt課件針對(duì)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體針對(duì)Her-296ppt課件EGFR/HER 家族Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:

54、3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.TyrosineKinaseLigandBindingEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGF alphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTC97ppt課件EGFR/HER 家族Mendelsohn

55、and BaseErbB 受體和癌癥ErbB1和/或ErbB2過表達(dá)與癌癥預(yù)后較差和進(jìn)展有關(guān)。在20-30%的乳腺癌中，ErbB2顯示過表達(dá)1,2過表達(dá)的ErbB 蛋白對(duì)調(diào)節(jié)作出反應(yīng)，使其成為抗癌治療的靶點(diǎn)基于最新的臨床證據(jù)，針對(duì)ErbB的靶向治療聯(lián)合化療可提高治療的反應(yīng)率和/或生存狀況3,4RefsYeon and Pegram, Invest New Drugs. 2005, 23(5):391-409Brand et al., Anticancer Res. 2006, 26:715-22Piccart et al., NEJM. 2005, 353(16):1659-72Geyer,

56、C. Abstract presented at ASCO, June 200698ppt課件ErbB 受體和癌癥ErbB1和/或ErbB2過表達(dá)與癌癥預(yù)* Data from tumor biopsiesErbB1和ErbB2在實(shí)體瘤中的過表達(dá)狀況*99ppt課件* Data from tumor biopsiesErbBErbB 抑制劑的使用依據(jù)ErbB受體在細(xì)胞生長(zhǎng)和存活中起關(guān)鍵作用在一些乳腺癌中觀察到ErbB受體過表達(dá)和/或突變過表達(dá)和突變的受體仍對(duì)調(diào)節(jié)有反應(yīng)ErbB 受體抑制與增殖降低、腫瘤細(xì)胞凋亡增加以及腫瘤轉(zhuǎn)移退化相關(guān)100ppt課件ErbB 抑制劑的使用依據(jù)ErbB受體在細(xì)胞生

57、長(zhǎng)和存活中起關(guān)抑制ErbB的途徑AntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinAntisense/Ribozyme單克隆抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑配體-毒素或抗體-毒素結(jié)合物反義寡核苷酸RNA干擾101ppt課件抑制ErbB的途徑AntagonistMoAbKinaseL單克隆抗體與小分子抑制劑單克隆抗體與細(xì)胞外的受體結(jié)合可能因?yàn)橥蛔凅w或受體截短而無(wú)法結(jié)合配體飽和可能導(dǎo)致失效小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)域?qū)τ贓rbB-1突變和 ErbB-2截短仍有活性配體濃度可能不會(huì)干擾抑制作用102ppt課件單克隆抗體與小分子抑制劑單克隆抗體小

58、分子酪氨酸激酶抑制劑HER2陽(yáng)性影響生存率HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2 陽(yáng)性3 年HER2 陰性67 年Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782103ppt課件HER2陽(yáng)性影響生存率HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者的生存率降低！赫賽汀 直接作用于HER2靶點(diǎn)赫賽汀 是第一種用于治療HER2陽(yáng)性病人的人源化單抗隆抗體104ppt課件赫賽汀 直接作用于HER2靶點(diǎn)赫賽汀 是第一種用于治療HHerceptin與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌105ppt課件Herceptin與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)西妥昔 Erbi

59、tux (cetuximab)Erbitux 是針對(duì)EGFR 為靶向的IgG1單克隆抗體. 與EGFR 的結(jié)合阻斷了信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞的增殖和血管的生成并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡.106ppt課件西妥昔 Erbitux (cetuximab)Erbitu有效率 (IRC-ITT 人群) 5649-622318-293224-42116-180102030405060Response RateDisease Control(CR+PR+SD)EndpointPercentagecetuximab + CPT-11 (n=218)cetuximab (n=111)* p=0.0074; * p0.001

60、; = 95% CI107ppt課件有效率 (IRC-ITT 人群) 5649-6223MonoComboN111218No. events92152Median1.54.1HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71)log rank p-value 0.0001緩解期（TTP） (IRC-ITT 人群) 00.20.40.60.81024681012MonthsProportion108ppt課件MonoComboN111218No. events9215針對(duì)細(xì)胞凋亡藥物有兩種途徑：抑制抗凋亡分子表達(dá)和促使促凋亡分子表達(dá)。不僅能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且能加強(qiáng)化療和放療誘導(dǎo)細(xì)