藥物設(shè)計(jì)學(xué)課件-07先導(dǎo)物的優(yōu)化

1、先導(dǎo)物的優(yōu)化Optimization of leads1先導(dǎo)物的優(yōu)化Optimization of leads1第一節(jié) 概述先導(dǎo)物可能活性不強(qiáng)，作用特異性低，也可能藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳或存在不良作用、毒性較大而無效2第一節(jié) 概述先導(dǎo)物可能活性不強(qiáng)，作用特異性低，也可能藥物代謝一、優(yōu)化的概念和基本方法先導(dǎo)物的優(yōu)化（optimization） 對先導(dǎo)物作結(jié)構(gòu)改造和修飾，以改善藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，獲得療效好、毒副作用小的新藥結(jié)構(gòu)PBDDSBDD優(yōu)化是SBDD和PBDD的重要手段3一、優(yōu)化的概念和基本方法先導(dǎo)物的優(yōu)化（optimizatio基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化的目標(biāo)提高活性和特異性（藥效學(xué)性質(zhì)）

2、追求治療效率 活性高 毒性小4基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化的目標(biāo)提高活性和特異性（藥效學(xué)性基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化的目標(biāo) 改善ADME性質(zhì)（藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)） 保證吸收 定向分布 控制代謝 充分消除5基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化的目標(biāo) 改善ADME性質(zhì)（藥動(dòng)學(xué)(1) 保證吸收 口服吸收 穿透BBB 可電離化合物pKa值測定吸收的體外評(píng)價(jià) 生物膜模型（Caco細(xì)胞）測定 AHTS實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜏y定（Absorption HTS） 構(gòu)吸關(guān)系研究SAbR 五倍律、Ghose律、Oprea律、類藥性指數(shù)6(1) 保證吸收 口服吸收 穿透BBB 可電離化合物p(2) 定向分布 A/DHTS 考慮SAbR和SDR代謝 普通藥

3、物藥物作用潛在毒性消除潛在毒性代謝不可控的作用時(shí)間 前 藥(非活性)程序代謝活性分子藥物作用延長作用時(shí)間消除潛在毒性 軟 藥藥物作用降低毒性程序代謝消除無毒性縮短作用時(shí)間7(2) 定向分布 A/DHTS 考慮SAbR和SDR(3) 控制代謝ONOHaryloxypropanolaminepharmacophoreOOHNmetabophoreCH2CH2CO2CH3芳氧丙醇胺類艾司洛爾Esmolol-阻斷劑超短效藥物（屬軟藥）Duration of time (min)SMR研究：605040302010(CH2)nCO2CH3OOHN80123n(3) 控制代謝ONOHaryloxyprop

4、anolami(4) 充分消除肺部給藥舌下給藥口服給藥肺肺動(dòng)脈肺靜脈心臟消化道門靜脈膽分泌靜脈注射肝臟代謝糞便排泄肌肉靜脈肌肉注射腎動(dòng)脈腎腎靜脈9尿液排泄(4) 充分消除肺部給藥舌下給藥口服給藥肺肺動(dòng)脈肺靜脈心臟消優(yōu)化的理論方法和工具優(yōu)化一般都是經(jīng)驗(yàn)性的操作，經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，得到的一些理論和方法：前藥生物電子等排拼合軟藥優(yōu)化的非常重要的工具SAR和QSAR10優(yōu)化的理論方法和工具優(yōu)化一般都是經(jīng)驗(yàn)性的操作，經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)優(yōu)化的原則1、明確優(yōu)化目標(biāo)，應(yīng)用相關(guān)知識(shí)、理論和方法配合作用機(jī)制分析，構(gòu)象分析，對接分析，理化性質(zhì)分析2、最小修飾原則對先導(dǎo)物作微小的結(jié)構(gòu)變化，循序漸進(jìn)，過度修飾可能導(dǎo)致活性降低

5、3、合成方法簡單、原料易得4、避免手性原子11優(yōu)化的原則1、明確優(yōu)化目標(biāo)，應(yīng)用相關(guān)知識(shí)、理論和方法配合作用二、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中的優(yōu)化方法1、 附加結(jié)合作用確定配體-受體結(jié)合部位對接模型分析結(jié)合部位有無未使用的結(jié)合點(diǎn)分析結(jié)合部位添加新的官能團(tuán)與空結(jié)合區(qū)相互作用，有可能增加與受體的親和力和選擇性修飾結(jié)合部位，增強(qiáng)已有作用12二、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中的優(yōu)化方法1、 附加結(jié)合作用確定配體*修飾方法 (1) 分析結(jié)合部位，在空位添加新的原子或基團(tuán)，與結(jié)合部位作用力和距離契合，配體-受體結(jié)合更吻合13*修飾方法 (1) 分析結(jié)合部位，在空位添加新的原子或* 增加烴基體積增強(qiáng)疏水結(jié)合區(qū)的VDW作用先導(dǎo)化

6、合物H3C增加VDW作用H2C先導(dǎo)化合物疏水縫隙CH3結(jié)合部位結(jié)合部位疏水縫隙增加VDW作用結(jié)合部位結(jié)合部位14* 增加烴基體積增強(qiáng)疏水結(jié)合區(qū)的VDW作用先導(dǎo)化合物*HOHO新基團(tuán)NHHPhOHHOMorphineNMeHOHON-Phenethyl morphine止痛作用增強(qiáng)PhCH3HSOCaproprilNCO2HHO2CNH新基團(tuán)CH3NOCO2HEnalaprilACE抑制劑15與ACE結(jié)合力增加*HOHO新基團(tuán)NHHPhOHHOMorphineNMeHO* 改變胺的pKa值NH2NH2CH3F 改變芳香基上取代基可調(diào)節(jié)與芳香基的作用力 將碳原子改變?yōu)殡s原子可增加氫鍵作用16* 改

7、變胺的pKa值NH2NH2CH3F 改變芳香基上取*修飾方法( 2) 微調(diào)先導(dǎo)化合物上結(jié)合官能團(tuán)的相對位置，或改變其電子性質(zhì) 鏈增長或縮短鏈增長結(jié)合部位結(jié)合部位鏈縮短17結(jié)合部位結(jié)合部位*修飾方法( 2) 微調(diào)先導(dǎo)化合物上結(jié)合官能團(tuán)的相對位* 擴(kuò)環(huán)或縮環(huán)擴(kuò)環(huán)結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)換官能團(tuán)取代位置官能團(tuán)換位18結(jié)合部位結(jié)合部位* 擴(kuò)環(huán)或縮環(huán)擴(kuò)環(huán)結(jié)合部位結(jié)合部位 調(diào)換官能團(tuán)取代位置官*HOHO 引入位阻基團(tuán)使配體與結(jié)合部位立體沖突提高對相似受體的選擇性H OH HN甲基取代基CH3可與和受體結(jié)合HOHOH OH HN異丙基取代基CHCH3CH3腎上腺素異丙腎上腺素對受體選擇性結(jié)合19*HOHO 引入

8、位阻基團(tuán)使配體與結(jié)合部位立體沖突提高對2、 簡化復(fù)雜的分子為易于合成，對復(fù)雜的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)（如天然產(chǎn)物），在保留藥效基團(tuán)的前提下，可以簡化分子天然產(chǎn)物（含藥效基團(tuán)）次生代謝物（保留藥效基團(tuán)）藥理活性202、 簡化復(fù)雜的分子為易于合成，對復(fù)雜的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)（如天然產(chǎn)* 去除非藥效基團(tuán)單元的官能團(tuán)，可以使合成簡單，減少產(chǎn)生副作用的機(jī)會(huì)HOPhCldrugCOOHNHMeOMeHOPhdrugNHMe 去除手性中心，便于合成，并可避免不同對映體的不同活性帶來的問題XC手性藥物Y非手性藥物HXNY或非手性藥物XCYY21* 去除非藥效基團(tuán)單元的官能團(tuán)，可以使合成簡單，減少產(chǎn)生副* 剖裂物去除多余的環(huán)，可以

9、使合成簡單，并減小分子體積，利于與作用部位的契合H3CO2COOCocaineOOEucaineNHNCH3H2NOOProcaineN22* 剖裂物去除多余的環(huán)，可以使合成簡單，并減小分子體*AHOOHOHEDBCCH 3NHHHOCH 3NHHADBCLevorphanolMorphineCH 2 CH=C(CH 3 )2NHCH 3CH 3COOC 2 H 5CH 3NADAH 3CCH 3NCH 3AHOB DCOCH 2 CH 3PentazocinePethidineMethadone23*AHOOHOHEDBCCH 3NHHHOCH 3NHHAD*藥物-受體相互作用力的掩蔽羥基2

10、4*藥物-受體相互作用力的掩蔽羥基24*酰氨基25*酰氨基25*No dipole interaction26*No dipole interaction26*27*27*28*283、 構(gòu)象限制 剛性化單鍵旋轉(zhuǎn)+分子柔性太大，成為活性構(gòu)象的幾率減少，導(dǎo)致活性降低；并且可能與其他的受體結(jié)合而產(chǎn)生副作用對含多個(gè)單鍵的高度柔性的分子作構(gòu)象限制，設(shè)計(jì)出較剛性的分子，保留活性構(gòu)象，可能產(chǎn)生活性增加，副作用減少的效果293、 構(gòu)象限制 剛性化單鍵旋轉(zhuǎn)+分子柔性太大，成為活*HOHOHOHNH2HOHNH2OHHONH2HOHNAHOHO去甲腎上腺素NA為柔性分子，可以作用于多種腎上腺素受體亞型。對于不同

11、亞型的受體，NA的活性構(gòu)象不同制備出剛性類似物，保留某一腎上腺素受體亞型的活性構(gòu)象，可能產(chǎn)生選擇性受體活性30*HOHOHOHNH2HOHNH2OHHONH2HOHNAH*剛性化方法（1）：以環(huán)鎖住柔性鍵XNHMeXHN引入環(huán)CH3XNMeXNHMeXMeNNHMeX引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中含有先前可旋轉(zhuǎn)的單鍵，能減少許多構(gòu)象31*剛性化方法（1）：以環(huán)鎖住柔性鍵XNHMeXHN引入環(huán)CH*剛性化方法（2）：引入剛性官能團(tuán)ONH剛性官能團(tuán)：如烯、炔、酰胺、芳環(huán)等32*剛性化方法（2）：引入剛性官能團(tuán)ONH剛性官能團(tuán)：如烯、炔*剛性化方法（3）：引入立體位阻基團(tuán)XYXCH3有利的構(gòu)象YXYCH3不利的

12、構(gòu)象立體沖突引入大體積基團(tuán)，由于立體沖突而阻止特定的構(gòu)象，以避免不利的構(gòu)象導(dǎo)致的副作用，或增加有利的構(gòu)象立體沖突CH3HNN不利的構(gòu)象HNONCF3OMeNCH3 HHNONCF3OMe有利的構(gòu)象N5-HT拮抗劑33*剛性化方法（3）：引入立體位阻基團(tuán)XYXCH3有利的構(gòu)象Y三、基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化的方法1、 改變藥物溶解度藥物的極性和pKa值可明顯改變其在極性和非極性環(huán)境中的溶解度，溶解度大小決定著藥物吸收和分布脂肪層drug藥物掩飾OHdrugOdrug體內(nèi)代謝 drugO藥物OH前藥用易代謝的基團(tuán)掩飾極性基團(tuán)成為前藥（prodrug），改變藥物的極性。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性藥物形式34三、

13、基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化的方法1、 改變藥物溶解度藥物的*利用前藥不同的溶解性可用于調(diào)節(jié)分布，作用于靶區(qū)。OONSNHCO2HN NOH腸道菌OONSNHCO2HNH2+H2NOH柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine磺胺吡啶 Sulfapyridine氨基水楊酸Aminosalicylate磺胺類藥，用于腸道感染降低極性的方法：-COOH-COOR;-OH-O-COR35*利用前藥不同的溶解性可用于調(diào)節(jié)分布，作用于靶區(qū)。OONSN* 增加極性的方法： 用電離基團(tuán)與活性藥物結(jié)合OHOOO C CH2CH2C OH ;O2-PO3 環(huán)芳烴用雜環(huán)取代N;NN 去除烴基例：H3COH3COOCH3

14、OHOCH3Combretastatin A-4H3COH3COOCH3OOOCH3Combretastatin A-4 phosphatePOO36抗腫瘤藥物前藥，極性增加* 增加極性的方法： 用電離基團(tuán)與活性藥物結(jié)合OHOOO * 胺類藥物的最佳pKa值為6-8，它既能以離子形式存在溶于水中，也能以游離堿的形式存在溶于脂肪中 藥物中如含有氨基，可通過改變藥物的pKa值大小來調(diào)節(jié)極性NH2NH2強(qiáng)堿CH3F弱堿pKa值pKa值氨電離程度水溶性非極性中溶解性以游離堿形式存在 調(diào)節(jié)氨基pKa值時(shí)，應(yīng)不影響與結(jié)合部位的作用力37* 胺類藥物的最佳pKa值為6-8，它既能以離子形式存在2、改變藥物穩(wěn)

15、定性口服吸收藥物必須化學(xué)和代謝穩(wěn)定了解官能團(tuán)的代謝作用有助于設(shè)計(jì)更穩(wěn)定的藥物 阻礙代謝可在易代謝的部位引入代謝穩(wěn)定的基團(tuán)，以避免代謝作用藥物代謝藥物OH藥物XX = F or Cl382、改變藥物穩(wěn)定性口服吸收藥物必須化學(xué)和代謝穩(wěn)定了解官能團(tuán)的* 替代易代謝基團(tuán)易代謝的基團(tuán)應(yīng)去除或更換藥物代謝CH3藥物COOH藥物X穩(wěn)定X = H, F or Cl39* 替代易代謝基團(tuán)易代謝的基團(tuán)應(yīng)去除或更換藥物代謝CH3藥* 立體屏蔽易代謝基團(tuán)附近引入立體屏蔽基團(tuán)，以避免酶分解屏蔽OO藥物藥物CCOROR穩(wěn)定 CH3HNORNHOHNR代謝HNORNHHHOROHNHNORONMeHNR40穩(wěn)定* 立體屏蔽

16、易代謝基團(tuán)附近引入立體屏蔽基團(tuán)，以避免酶分解屏* 電子效應(yīng)屏蔽易代謝基團(tuán)通過電子效應(yīng)調(diào)節(jié)穩(wěn)定性藥物OCO R藥物OCHN R穩(wěn)定藥物OOR藥物OONHR穩(wěn)定41* 電子效應(yīng)屏蔽易代謝基團(tuán)通過電子效應(yīng)調(diào)節(jié)穩(wěn)定性藥物OCO*立體化學(xué)屏蔽改變藥物的手性中心，使蛋白酶不能識(shí)別HNH RONHOHS NHO代謝HNH RNHHHOROHNHRHNH RONHOHR NHR穩(wěn)定42*立體化學(xué)屏蔽改變藥物的手性中心，使蛋白酶不能識(shí)別HNH * 協(xié)同藥物通過第2種藥物作用于代謝酶，可以提高某藥物的穩(wěn)定性HOHONH2NH2H3C COOH抗帕金森氏病藥卡比多巴 Carbidopa抑制HOHOL-多巴NH2H

17、COOH多巴脫羧酶HOHO多巴胺NH243* 協(xié)同藥物通過第2種藥物作用于代謝酶，可以提高某藥物的穩(wěn)*過于穩(wěn)定的藥物可能引起不易代謝和消除而增加毒性 引入易代謝基團(tuán)，代謝產(chǎn)物極性較大，易于消除OCH2OCR代謝HCH3代謝COOHCH3OC OR代謝CH2OHCOOH44*過于穩(wěn)定的藥物可能引起不易代謝和消除而增加毒性 引入易代四、模仿藥物的概念實(shí)際工作中更趨向于修整先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，以避免涉及先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（模仿藥物me-too drugs）模仿藥物對原有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的作用類似，性能可能更好的藥物模仿藥物的戰(zhàn)略：新藥創(chuàng)制的捷徑，屬二次創(chuàng)新模仿藥物的戰(zhàn)術(shù)：先導(dǎo)化合物優(yōu)化的理論和方法4

18、5四、模仿藥物的概念實(shí)際工作中更趨向于修整先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，以避N SO2NH2NH2 NH2NNSSNH2法莫替丁CHNO2CH3CH3HNSNHNNCNNHCH3CH3CH3CHNO2NOSNHNHCH3NCH3NNSSNHNHCH3尼扎替丁OONHOH西咪替丁雷尼替丁羅沙替丁NH2 NSHNHN SO2Br第一代1976 年 上 市 ， 第一個(gè)年銷售超十億美元的重磅炸彈藥物半衰期較，有抗雄激素副作用H2NNS第二代作用強(qiáng)于西咪替丁510倍，為長效制劑，無抗雄激素副作用乙溴替丁第三代法莫替丁作用強(qiáng)于西咪替 丁 20160 倍 ， 生 物利 用度 近100%，副作用更小46N SO2NH2NH

19、2 NH2NNSSNH2法莫替丁CHNO第二節(jié) 前藥一、前藥的基本原理前藥（prodrug）Albert 1958年提出，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物藥效潛伏化Harper1959年提出，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用47第二節(jié) 前藥一、前藥的基本原理前藥（prodrug）Al前藥泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物生物前體 未經(jīng)修飾，具前藥性質(zhì)的藥物，往往是偶然發(fā)現(xiàn)載體前藥 為改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)而設(shè)計(jì)的藥物前藥特指載體前藥，將活性的原藥與無毒性的暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)共價(jià)連接，

20、生成新化學(xué)實(shí)體化學(xué)修飾Drug+轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)共價(jià)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)Drug體內(nèi)代謝Drug活性藥物前藥(無活性)48前藥泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出*生物前體（bioprecursor）OH 3CSHCH3COOHin vivoH 3CSHCH3COOHFF非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化49*生物前體（bioprecursor）OH 3CSHCH3C*載體前藥（carrier-linked prodrug)NH2HNOONOOOOS口服吸收率近100%體外無活性NH2HNOO巴氨西林Bacampicillinin vivo+ CO2SH3CONOOOOS匹

21、氨西林Pivampicillinin vivoOOH+HC OH血液中15min釋放NH2HNOOON+OHHC O+ CH3CH2OH氨芐西林 口服吸收率40%Ampicillin50*載體前藥（carrier-linked prodrug)N前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物應(yīng)無活性或活性低于原藥載體分子應(yīng)無毒性在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障快速釋放和有足夠的藥物濃度51前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為前藥中常用的載體鍵連方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨

22、基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟52前藥中常用的載體鍵連方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰二、前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布增加水溶性消除不適宜的制劑性質(zhì)提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性延長作用時(shí)間53二、前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布增加水溶性消除不適宜（一）改善藥動(dòng)學(xué)特征，提高生物利用度1、改善溶解性，增加膜通透性（1）改善溶解性54（一）改善藥動(dòng)學(xué)特征，提高生物利用度1、改善溶解性，增加膜通*ROHAcOOOHOHNROPhOOHOHBzO AcOOOOOOOO OSOOCH31.2OH0.50Taxolwater solubility(mg/ml)

23、CSib. =C=+=N+=P5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S-b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-86*3. Trivalent atoms and groups* （二）非經(jīng)典的電子等排1. Hydroxy groupOH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenFClBrICNNCF3CNN(CN)2C(CN)33. Ether-O-S-NC CNC4. Carbonyl groupC OC CCNCNS OSOOSO2NRCONRCNCH87* （二）非經(jīng)典的電子等排1

24、. Hydroxy groupO*5. Carboxylic acid groupCOOHNNHNNSO2NHRSO3HOHONNCH 3NPO(OH)NH2OHPO(OH)OC2H5ONONHOOCONHCNOOH6. ThioureaSNHCNH2NCNNHCNH2CHNO2NHCNH27. Spacer group88*5. Carboxylic acid groupCOOHN*8. CatecholHOHOOHOOOHONROHONHNN9. PyridineNNO2NR+N R3+10. Hydrogen89HF*8. CatecholHOHOOHOOOHONROHONH四、生物電子

25、等排修飾的實(shí)例（一）經(jīng)典生物電子等排IC50（nM）x=H1200X=Br115X=CF3100X=SO2CF327一價(jià)基團(tuán)等排體OXNH單胺氧化酶抑制活性90四、生物電子等排修飾的實(shí)例（一）經(jīng)典生物電子等排IC50（nSNNCH 3CH 3丙咪嗪NNCH 3CH 3多塞平O氯丙嗪NCH 3CH 3抗精神病藥物二價(jià)基團(tuán)等排體91SNNCH 3CH 3丙咪嗪NNCH 3CH 3多塞平O氯丙NNCH 3NCH 3CH 3CH3NNCH3Cl氯苯那敏三價(jià)基團(tuán)等排體O美吡拉敏 = 新安替根H1受體拮抗劑92NNCH 3NCH 3CH 3CH3NNCH3Cl氯苯那敏三NHNSNHNHNH 2NNSOCH

26、 3H3CNH5-HT3受體拮抗劑環(huán)等排體93NHNSNHNHNH 2NNSOCH 3H3CNH5-HT3（二）非經(jīng)典生物電子等排具有相似的電性效應(yīng)和空間效應(yīng)基團(tuán)反轉(zhuǎn)OC O ROO C ROHC N ROHN C R94（二）非經(jīng)典生物電子等排具有相似的電性效應(yīng)和空間效應(yīng)基團(tuán)反轉(zhuǎn)NH3COOCH 3OH3CONCH 3CH 3哌替啶安那度爾ClOH3CONOClOHCH 3H3COOCH 3NOHO吲哚美辛95氯美辛NH3COOCH 3OH3CONCH 3CH 3哌替啶安那度環(huán)結(jié)構(gòu)改變ClNHNH3CCH 3NH 2NNH 2NH3CH3CNClNH 2NNH 2氯胍體外無活性體內(nèi)代謝成環(huán)化

27、物96環(huán)氯胍活性增大環(huán)結(jié)構(gòu)改變ClNHNH3CCH 3NH 2NNH 2NH3COFNCOOHNNH 3C作用增強(qiáng)OFNOCH 3COOH培氟沙星 PefloxacinNNH 3C氧氟沙星 Ofloxacin97OFNCOOHNNH 3C作用增強(qiáng)OFNOCH 3COOH培極性相似基團(tuán)互換HOOHNOONSCH 3CH 3COOHONHNNNHNONSCH 3CH 3COOH-羧芐西林-羧芐西林的四氮唑衍生物98極性相似基團(tuán)互換HOOHNOONSCH 3CH 3COOHO第四節(jié) 拼合原理一、概述拼合原理 Combination principle將兩種藥物的藥效基團(tuán)通過共價(jià)鍵拼合于一個(gè)分子中，形

28、成的藥物兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用孿藥Twin drugs兩個(gè)相同或不同的藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接所生成的新的分子99第四節(jié) 拼合原理一、概述拼合原理 Combination p二、拼合的連接方式1、通過間隔基連接（連接鏈模式）D1CnD2CH3NOOHspacer100洛貝林二、拼合的連接方式1、通過間隔基連接（連接鏈模式）D1CnD2、直接連接（鍵合模式）D1O HOOOOH OD2雙香豆素1012、直接連接（鍵合模式）D1O HOOOOH OD2雙香豆素3、重疊模式D1D1OH3COOOHH3COOOOHNOCH3D2D1D2HNHOOCH3貝諾酯,消炎痛,benori

29、late阿斯匹林 + 對乙酰氨基酚1023、重疊模式D1D1OH3COOOHH3COOOOHNOCH三、拼合的結(jié)構(gòu)組成1、同生型孿藥（雙分子孿藥，相同孿藥）由兩個(gè)相同的分子相連接，裂解作用于同一受體或同一受體的兩個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生更強(qiáng)的藥理作用HOO HOOOOH OOHOOHOOHOOOHHO雙香豆素頭-頭連接103雙三羥黃酮 amentoflavone頭-尾連接三、拼合的結(jié)構(gòu)組成1、同生型孿藥（雙分子孿藥，相同孿藥）由兩NO2C2H5OOCH3CNHCOOCH3CH3Nitrendipine尼群地平鈣通道拮抗劑C2H 5OOCH 3CNHNO2H3CCOO(CH2)4OOCCH3NO2HNCH3C

30、OOC2H5BDHP 活性大于尼群地平10倍頭-頭連接104NO2C2H5OOCH3CNHCOOCH3CH3Nitren2、共生型孿藥（雙重作用孿藥，不相同孿藥）由兩個(gè)不同的分子相連接，作用于兩個(gè)不同受體或同一受體的兩個(gè)位點(diǎn)，產(chǎn)生雙重作用（1）兩不同的藥物或藥效基團(tuán)連接O OSClOH3COOOHNOCH3OSONHH2NHNOHONH利尿劑受體拮抗劑105貝諾酯,消炎痛2、共生型孿藥（雙重作用孿藥，不相同孿藥）由兩個(gè)不同的分子相（2）將兩不同的藥效分子融合為一個(gè)整體ClPAF拮抗劑NNOCH 3H1受體拮抗劑106（2）將兩不同的藥效分子融合為一個(gè)整體ClPAF拮抗劑NNO四、孿藥的作用方式

31、1、雙前藥Bipro-drugs在體外無生物活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)相關(guān)酶的酶促作用分解成兩種原藥，分別發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用。拼合的目的是為了改善藥代動(dòng)力學(xué)或藥劑學(xué)性質(zhì)OH3COOOOHNOCH3H3COOOH+HOHNOCH3貝諾酯,消炎痛阿斯匹林+對乙酰氨基酚107共生型四、孿藥的作用方式1、雙前藥Bipro-drugs在體外無生O CH3HNNH2NOSOONH3CHSOOHOONONFNCH3頭孢噻肟抗革蘭氏陽性菌共生型左氧氟沙星抗革蘭氏陽性菌藥物分子在菌內(nèi)可水解為兩種原藥，對革蘭氏陽性和陰性菌均有效108O CH3HNNH2NOSOONH3CHSOOHOONONF2、多靶點(diǎn)配體藥物在體內(nèi)不裂解

32、，與不同靶點(diǎn)或靶點(diǎn)的不同位點(diǎn)結(jié)合，產(chǎn)生新的或更強(qiáng)的藥理作用同生型作用于同一受體（鈣通道）的不同作用位點(diǎn)，提高了對受體的親和力和選擇性1092、多靶點(diǎn)配體藥物在體內(nèi)不裂解，與不同靶點(diǎn)或靶點(diǎn)的不同位點(diǎn)結(jié)*CH3H3CNHOOHOOOOHHNCH3CH3雙氧烯洛爾同生型作用于-腎上腺素受體，受體具對稱性，設(shè)計(jì)的C2對稱的雙配基孿藥，利于與受體結(jié)合110*CH3H3CNHOOHOOOOHHNCH3CH3雙氧烯洛爾*OHOHHOOHOHHOOHOH同生型Piceacetannol, 苯 二 烯類天然化合物，具蛋白質(zhì)絲氨酸激酶（PTK）抑制作用，用于治療白血病修飾為對稱結(jié)構(gòu)，活性提高4倍作用于蛋白激酶，具

33、對稱結(jié)構(gòu)的抑制劑有利于與酶結(jié)合111*OHOHHOOHOHHOOHOH同生型Piceacetan*CH3NHH2NNHHNONCH3ONHNHNONH2NH紡錘菌素同生型由于DNA雙螺旋的對稱排列， 在DNA配體的結(jié)構(gòu)中也存在對稱性112*CH3NHH2NNHHNONCH3ONHNHNONH2NH*Cl共生型NNOCH 3PAF拮抗劑 + H1受體拮抗劑作用于不同受體，得到雙重作用。這些配體的藥效基團(tuán)常常有類似之處113*Cl共生型NNOCH 3PAF拮抗劑 + H1受體拮抗劑作*共生型ONSHONH 2作用于不同酶：環(huán)氧化酶（CO）和5-脂肪加氧酶（5-LO），抑制前列腺素和白三烯的生物合成

34、，得到雙重作用。比非甾體抗炎藥更安全114*共生型ONSHONH 2作用于不同酶：環(huán)氧化酶（CO）和5*ClSOHNOOHSONOHO伊波格雷SamixogrelOOClHNONOH達(dá)曲班共生型作用于酶和受體：將血栓素A2（TXA2）受體拮抗劑達(dá)曲班和TXA2合成酶抑制劑伊波格雷拼合，具有較好的抗喘作用115*ClSOHNOOHSONOHO伊波格雷Samixogrel四、孿藥的藥效計(jì)量組成孿藥的兩個(gè)藥物的藥效要相當(dāng)，即與受體作用的濃度要匹配地西泮Diazepan + 阿斯匹林(2-20 mg/ d)(200-2000 mg/d)O OSCl利尿劑受體拮抗劑OHONH無意義OSONHH2NHN116(5-15 mg/ d)(5-15mg/d)四、孿藥的藥效計(jì)量組成孿藥的兩個(gè)藥物的藥效要相當(dāng)，即與受體作第四節(jié) 軟藥一、概述軟藥Soft drug 一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物?？煽卮x軟藥活性117代謝產(chǎn)物無活性，無毒性第四節(jié) 軟藥一、概述軟藥Soft drug 一類本身有軟藥設(shè)計(jì)的目的：經(jīng)簡單代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性代