內(nèi)分泌科論文內(nèi)分泌論文：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療

1、 內(nèi)分泌科論文內(nèi)分泌論文：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療【關鍵詞】胰腺;腫瘤;治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類少見的胰腺腫瘤,年發(fā)病率僅為12/10萬,約占胰腺腫瘤的2% 3%,在尸檢中的發(fā)現(xiàn)率為04% 15%。過去,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤統(tǒng)稱為胰島細胞瘤,胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤、生長抑素瘤、胰多肽瘤、生長激素釋放因子瘤、神經(jīng)降壓素瘤等均屬神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有以下生物學特性:均起源于以胰腺小管的多能干細胞;具有共同的生化特點,均能產(chǎn)生激素類物質(zhì),含有神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素、嗜鉻粒蛋白A(CgA)等神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的標志物,具有以上生化特點的細胞也稱為A

2、PUD(amine precursoruptake ar-id decarboxylation)細胞;病理特征相同;惡性程度低、生長緩慢,具有共同的治療原則;與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病關系密切(MEN-1),部分病例具有家族性。1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類通常按有無特異性內(nèi)分泌紊亂綜合征將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為功能性和無功能性兩類:無功能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在血液和組織切片的免疫反應亦顯示激素水平升高,只是濃度不足以引起癥狀。WHO根據(jù)腫瘤的分化程度和生物學行為,將消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為4類:高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤;高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌;低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌;混合型內(nèi)-外分泌癌。國內(nèi)有學者效仿肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的

3、分類方法,將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為典型類癌、不典型類癌和小細胞癌3類。上述幾種分類方法與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床特點均較吻合。2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷2. 1臨床表現(xiàn)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的典型表現(xiàn)為類癌綜合征、Cushing綜合征、胃泌素綜合征等;無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)為腹部腫塊,腹痛,腹部不適,消瘦等。2. 2影像學檢查CT表現(xiàn)缺乏特異性,平掃表現(xiàn)為胰腺低密度腫塊,增強常顯示不均勻強化;MRI顯像的情況類似,也難以與其它類型的胰腺腫瘤相鑒別。內(nèi)鏡超聲是所有影像學檢查中敏感性最高的,文獻報道1內(nèi)鏡超聲對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷敏感性達80% 90%,內(nèi)鏡超聲可清晰顯示直徑小于1厘米的

4、胰腺腫瘤,多表現(xiàn)為邊界清晰的低回聲腫物,在手術中應用有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶。2. 3生化檢查由于大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有內(nèi)分泌功能,因而可通過檢測血、尿中的激素及其代謝產(chǎn)物進行胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的初步篩查,最常用的是尿中5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA),其他有5-HT及5-HTP等。2. 4腫瘤標志物多數(shù)患者的CA199并不升高,而多數(shù)胰腺導管腺癌CA199顯著升高,可作為二者的鑒別指標之一。嗜鉻粒蛋白A(CgA)是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌的產(chǎn)物,幾乎所有類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都可出現(xiàn)CgA水平升高,稱得上是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳標志物。血清或血漿CgA診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感性和特異性分別為7

5、0%和95%,與其他腫瘤標志物相比, CgA在診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面有明顯優(yōu)勢,檢測CgA水平可提供有效的腫瘤治療和隨訪信息。2. 5生長抑素受體顯像(SRI)技術多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞的表面富含生長抑素受體,可使用放射性核素標記合成的生長激素短肽,此類核素標記物可與生長抑素受體特異性結(jié)合,從而提高胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞的定位診斷率。同時,還可對那些原發(fā)灶不明而出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的病灶進行鑒別診斷。國外有研究顯示2,除胰島素瘤(50% )外,生長抑素受體顯像技術對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷敏感性在67% 100%,其中以胃泌素瘤和類癌的敏感性最高。2. 6經(jīng)皮或術中細針穿刺活檢(FNAB)在B超或

6、CT引導下經(jīng)皮細針穿刺可于術前獲得細胞學或組織學診斷,有利于治療方案的制定。術中直視下穿刺的診斷率更高,對術中決定手術方式有重要參考價值,可避免外科醫(yī)生在手術中進退兩難的尷尬局面,值得推廣,但該方法對病理科醫(yī)生的診斷水平有較高要求。2. 7病理檢查(1)光鏡:典型類癌的鏡下特點為癌細胞形態(tài)較一致,中等大小,胞質(zhì)較豐富,核分裂相少見,癌組織排列成腺泡狀、小管狀或梁索狀,分化程度高。不典型類癌的鏡下特點為癌細胞形態(tài)不一,大小不等,胞質(zhì)中等,核分裂相易見,癌細胞排列成巢或片塊狀、腺管狀,分化程度中等。小細胞癌的鏡下特點為細胞體積小,較一致,胞質(zhì)稀少,核分裂相多見,細胞界限不清,彌漫排列成片或巢團狀結(jié)

7、構(gòu),分化程度低。(2)電鏡:癌細胞胞質(zhì)內(nèi)可見數(shù)量不同的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。(3)免疫組化:最常用的免疫組化抗體是神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及嗜鉻粒蛋白A(CgA),由于80% 100%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌CgA,CgA是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最可靠的標志物。其他常用的抗體有:神經(jīng)細胞黏附分子(NCAM)sS、CD57、突觸素(Syn)等,至少兩項陽性結(jié)果才能診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。3胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療3. 1手術治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤首選外科治療,手術切除是治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳手段,也是唯一的可治愈方法?？汕谐认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤與不可切除者的預后有顯著差異,即使是腫瘤摘除也有較好

8、的療效。手術的基本目的有二:根治腫瘤或控制其發(fā)展;消除腫瘤引起的內(nèi)分泌紊亂癥狀。因為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長相對緩慢,往往呈擴張性生長,對神經(jīng)和脈管侵犯較少,有利于切除,因此手術切除率較其它類型胰腺腫瘤明顯提高。外科手術應盡量遵循根治性原則,對于有遠處轉(zhuǎn)移的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,應積極爭取合并切除轉(zhuǎn)移灶,可達到和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例相近的療效。對于轉(zhuǎn)移廣泛,無法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也應積極手術減輕腫瘤負荷。因為對于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來說,內(nèi)分泌紊亂癥狀和腫瘤細胞數(shù)量相平行,降低腫瘤負荷有助于生活質(zhì)量的改善,有利于提高化療效果。切除后復發(fā)病例,應爭取再次手術,仍可有較好的治療效

9、果。3. 2生物療法生物治療是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效治療手段,生物治療的效應與人生長抑素受體(hSSTR)過度表達相關,主要機制為:控制功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床癥狀;控制腫瘤細胞的增殖。臨床應用已證實生物治療對有或無功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有抗腫瘤細胞增殖作用。(1)生長抑素(SS)以及生長抑素類似物(SSA): SS和SSA可以控制大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床癥狀,可以顯著改善患者的生活質(zhì)量;同時SSA可通過腫瘤中存在的生長抑素受體(SSR)抑制腫瘤內(nèi)分泌因子,影響信號轉(zhuǎn)導,從而發(fā)揮抗腫瘤增殖作用,有研究3顯示SSA可使近1/3的腫瘤由進展轉(zhuǎn)為穩(wěn)定。(2)IFN: IFN可使胰腺神

10、經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞周期阻滯于S期并抑制激素分泌、激活端粒酶3活性,誘導內(nèi)分泌腫瘤細胞凋亡.從而控制癥狀和腫瘤生長。IFN與SSA聯(lián)合應用的療效亦已被臨床應用證實。(3)其他藥物:沙利度胺、吉非替尼(表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑)等藥物可通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子、調(diào)節(jié)淋巴細胞亞型平衡、抑制血管生成、使DNA斷裂、使內(nèi)分泌腫瘤細胞周期阻滯于G1期、上調(diào)GADDl53基因(誘導DNA破壞)表達抑制腫瘤生長,但其應用時間較短,療效還有待于進一步觀察。3. 3化療對無法手術切除的病例可考慮全身化療,多藥聯(lián)合化療在短時間內(nèi)有一定療效,但缺乏證據(jù)表明其可顯著延長患者的生存時間。最常用的方案是聯(lián)合應用鏈脲霉素

11、、5-氟尿嘧啶和表阿霉素。生長抑素受體顯像(somatostatin receptor imaging, SRI)陰性、低分化或未分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對聯(lián)合化療的反應率超過70%4,但持續(xù)時間較短(810個月);高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療療效則較差。不同的內(nèi)分泌腫瘤對不同的藥物反應也有很大差別:胰腺高血糖素瘤對氮烯咪胺反應較好,VIP瘤對鏈脲霉素敏感,但由于缺乏足夠的病例數(shù),目前仍難以得出有說服力的結(jié)論。3. 4放療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總體上對放療不敏感,相關研究極少。3. 5介入栓塞化療對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶,可以進行動脈栓塞/化療,可使相當比例的患者獲得緩解。但由于病例

12、數(shù)少,缺乏對照,化療方案不統(tǒng)一,對其進行療效評價有一定困難。3. 6肽受體介導的放射性核素治療(PRRT)主要用來治療轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌腫瘤。利用核素標記SSA,與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面富含的生長抑素受體(SSR)特異性結(jié)合,來靶向治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移病灶。這一治療方法有一定的應用前景,因為應用時間短,病例數(shù)較少,療效還有待進一步觀察。4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預后胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生存期優(yōu)于其他類型胰腺腫瘤,其總體5年生存率約為40%。即使是伴有肝轉(zhuǎn)移的胰島細胞腫瘤的中位生存期也可達48個月, 5年生存率近40%。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預后和組織學類型相關:高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預后較好,

13、5年生存率近70%;低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌預后較差,中位生存期為12個月左右。腫瘤組織學類型、原發(fā)灶大小、有無遠處轉(zhuǎn)移、是否為根治性切除是預后的影響因素,核分裂率和壞死也有一定的參考價值。腹膜受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非預后的相關因素。提高早期診斷率,積極爭取根治性切除腫瘤,綜合治療是改善預后的關鍵。參考文獻:1VarasLorenzoMJ,MiquelCollell JM,Maluenda ColomerMD, et a.lPreoperative detection of gastrointestinal neuroendocrine mmom usingendoscopic uhrasonography(Article in English, Spanish). Rev EspEnferm Dig, 2006, 98(11): 828-836.2Goldin SB,Aston J,WahiMM. Sporadically occurring functional pan-creatic endocrinemmors: review of recent literature.CurrOpinOnco,l2008, 20(1): 25-33.3Arnold R, Simon B, W ied M. Treatment of neuroendocrine G