兒科獲得性凝血障礙的診治培訓(xùn)課件

1、兒科獲得性凝血障礙的診治兒科獲得性凝血障礙的診治一、獲得性凝血障礙的病因DIC感染創(chuàng)傷和大量輸液VitK缺乏肝病噬血細(xì)胞綜合征腫瘤性疾病獲得性抑制物體外循環(huán)2兒科獲得性凝血障礙的診治一、獲得性凝血障礙的病因DIC2兒科獲得性凝血障礙的診治1.DICDIC是由多種病因引起、發(fā)生于許多疾病過程中的一種獲得性出血綜合征，其特征是凝血系統(tǒng)被激活，發(fā)生彌散性血管內(nèi)纖維蛋白沉積和血小板聚集，導(dǎo)致繼發(fā)性凝血因子、血小板消耗及纖維蛋白溶解亢進(jìn)。3兒科獲得性凝血障礙的診治1.DICDIC是由多種病因引起、發(fā)生于許多疾病過程中的一種2.感染感染是兒科疾病導(dǎo)致凝血障礙的重要原因，包括細(xì)菌、病毒、立克次體、真菌、鉤端

2、螺旋體及瘧疾等感染，如敗血癥并休克、流行性腦膜炎、重癥肺炎、中毒性痢疾、麻疹等均可引起凝血功能障礙。感染可致血管內(nèi)皮損傷，大量組織因子釋放進(jìn)入血液，促進(jìn)凝血。革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素接觸血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，也是凝血異常的重要原因。4兒科獲得性凝血障礙的診治2.感染感染是兒科疾病導(dǎo)致凝血障礙的重要原因，包括細(xì)菌、病毒3.創(chuàng)傷和大量輸注創(chuàng)傷性凝血異常發(fā)生在嚴(yán)重創(chuàng)傷病人，以及在外科手術(shù)后，或非創(chuàng)傷出血后的大量輸注的病人。在嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，許多凝血因子參與了凝血異常的發(fā)生。最初的原因是組織損傷和休克、低灌注導(dǎo)致的抗凝，隨后伴隨著高容量的晶體和膠體的輸注，凝血因子被稀釋，以及炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮的激活，凝血異

3、常會(huì)越來越重已有研究證實(shí)，在嚴(yán)重創(chuàng)傷早期凝血因子的補(bǔ)充，能夠減輕凝血異常的發(fā)生，改善預(yù)后。5兒科獲得性凝血障礙的診治3.創(chuàng)傷和大量輸注創(chuàng)傷性凝血異常發(fā)生在嚴(yán)重創(chuàng)傷病人，以及在外4.維生素K缺乏VitK缺乏在正常兒童并不多見，因?yàn)檎５娘嬍衬軌蛱峁┳懔康腣itK，小腸粘膜可以產(chǎn)生額外的VitK，嬰幼兒配方奶粉中也提供VitK。慢性營(yíng)養(yǎng)不良，特別是口服廣譜抗生素的兒童仍可能發(fā)生VitK缺乏。新生兒6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒均有VitK缺乏的危險(xiǎn)，若出生時(shí)沒有給于VitK預(yù)防，則危險(xiǎn)性更大。VitK缺乏也見于膽汁淤積性肝病、胰腺異常、吸收障礙綜合征、惡性疾病和長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素者。VitK缺乏者主要表現(xiàn)是出血，尤

4、其是注射針孔出血不止，在單純的VitK缺乏者內(nèi)臟出血少見，但嬰兒期VitK缺乏常伴顱內(nèi)出血，甚至以顱內(nèi)出血為首發(fā)表現(xiàn)。 VitK缺乏常常是早期PT延長(zhǎng)，隨后APTT也延長(zhǎng)。6兒科獲得性凝血障礙的診治4.維生素K缺乏VitK缺乏在正常兒童并不多見，因?yàn)檎５娘?.肝病肝病是合成凝血因子的主要部位，肝臟疾病可導(dǎo)致多種凝血因子合成障礙及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。肝功能衰竭導(dǎo)致的凝血異常應(yīng)進(jìn)行凝血因子的替代治療，同時(shí)常規(guī)給予VitK的治療。7兒科獲得性凝血障礙的診治5.肝病肝病是合成凝血因子的主要部位，肝臟疾病可導(dǎo)致多種凝血6.噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征是由多種病因引起的一種過度炎癥反

5、應(yīng)綜合征。該病病情進(jìn)展迅速，病死率高。其中凝血功能障礙與該病的高病死率密切相關(guān)，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正凝血障礙至關(guān)重要。噬血細(xì)胞綜合征患者血小板的明顯減少直接導(dǎo)致了患者凝血功能障礙及出血傾向。正常情況下，促凝與抗凝處于平衡狀態(tài)，噬血細(xì)胞綜合征常伴肝功能異常，肝功能受損后，肝臟合成凝血因子的能力下降，同時(shí)清除活化的凝血因子及纖溶酶功能受損，平衡狀態(tài)被打破后可導(dǎo)致低凝或高凝狀態(tài)，故噬血細(xì)胞綜合征患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能障礙表現(xiàn)。8兒科獲得性凝血障礙的診治6.噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征是由多種病因引起的一種過度炎7.腫瘤性疾病惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)，其凝血功能異常已受到廣泛的關(guān)注。研究表明止凝血功能

6、在急性白血病以及食管癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌等實(shí)體瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。腫瘤細(xì)胞可以直接激活凝血系統(tǒng)，也能間接刺激單核細(xì)胞合成和表達(dá)各種促凝血因子，導(dǎo)致凝血酶原的活化、纖維蛋白的生成，產(chǎn)生血栓。手術(shù)、長(zhǎng)期臥床、感染、血管介入性操作與抗癌藥的使用等，均可導(dǎo)致惡性腫瘤的患者呈高凝狀態(tài)和血栓形成。諸多研究表明，95%的腫瘤患者有一項(xiàng)或多項(xiàng)凝血功能異常。腫瘤的凝血異常治療很困難，應(yīng)積極控制原發(fā)病，并預(yù)防嚴(yán)重出血發(fā)生。9兒科獲得性凝血障礙的診治7.腫瘤性疾病惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)，其凝血功能異常已受到8.獲得性抑制物凝血因子抑制物常發(fā)生在血友病，或其他接受了凝血因子治療的患兒。一些自身免疫性疾

7、病和腫瘤患兒也可存在獲得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗體、SLE病人中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。感染后、體外循環(huán)或外科大手術(shù)后均可出現(xiàn)凝血因子抑制物。故在這些情況下，若病人出現(xiàn)不能解釋的出血，而又排除DIC或其他可以明確的病因，要考慮到該病。10兒科獲得性凝血障礙的診治8.獲得性抑制物凝血因子抑制物常發(fā)生在血友病，或其他接受了凝兒科獲得性凝血障礙的診治培訓(xùn)課件二、凝血障礙的實(shí)驗(yàn)室檢查1、外周血涂片DIC患者的外周血涂片可見紅細(xì)胞碎片且其比例很少超過紅細(xì)胞總數(shù)的10%。對(duì)于某些伴有D-二聚體升高但凝血功能正常的慢性DIC患者，外周血出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片

8、具有確診意義。但在溶血性貧血或一些血栓性疾病同樣能觀察到紅細(xì)胞碎片，因此外周血涂片缺乏特異性。2、血小板計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)的減少或進(jìn)行性下降時(shí)DIC的敏感指標(biāo)，但是缺乏特異性。約98%的DIC患者存在血小板減少，其中50%的患者血小板計(jì)數(shù)50109/L，但由于DIC早期血小板計(jì)數(shù)可在正常范圍內(nèi)，因此需動(dòng)態(tài)觀察是否進(jìn)行性下降。凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)消耗大量的血小板，因此血小板減少與凝血酶密切相關(guān)。需注意的是，免疫性血小板減少性癥（ITP）、急性白血病、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)疾病也存在血小板下降現(xiàn)象。12兒科獲得性凝血障礙的診治二、凝血障礙的實(shí)驗(yàn)室檢查1、外周血涂片12兒科獲得性凝血障礙3、PT

9、與APTT由于凝血因子被大量消耗，多數(shù)DIC患者在疾病發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)PT、APTT延長(zhǎng)。少數(shù)患者PT、APTT時(shí)間正?；蚩s短，主要是DIC早期代償性凝血因子增多或大量活化的因子和X因子繞過了接觸途徑。因此PT、APTT也需連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。4、纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）是纖維蛋白溶解酶作用于纖維蛋白或者纖維蛋白酶原分子時(shí)的產(chǎn)物，其水平在80%-100%的DIC患者中可增加。D-二聚體是纖維蛋白單體被纖維蛋白溶解酶水解的特異性產(chǎn)物，其水平能反應(yīng)凝血酶和纖溶酶的高低，因此其特異性較FDP更高，但由于在重大創(chuàng)傷、手術(shù)及血栓栓塞性疾病中，F(xiàn)DP和D-二聚體同樣會(huì)升高，因此這兩

10、項(xiàng)指標(biāo)不能作為單獨(dú)診斷DIC的標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)綜合判斷。 13兒科獲得性凝血障礙的診治3、PT與APTT13兒科獲得性凝血障礙的診治5、可溶性纖維蛋白單體可溶性纖維蛋白單體（SF）只在血管內(nèi)產(chǎn)生，不受血管外的炎癥或損傷影響，因此從理論上說能更好地反映纖維蛋白原上的凝血酶活性。許多研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)DIC的診斷具有90%-100%的敏感性，但是特異性非常低，并且到目前為止尚未找到一個(gè)從血漿中檢測(cè)SF的絕對(duì)可靠的方法。6、自然抗凝物質(zhì)血漿中有多種抗凝物質(zhì)比如抗凝血酶和蛋白C，其水平的高低也能反映DIC的進(jìn)程。40%-60%的危重患者和90%的DIC患者中可檢測(cè)出抗凝血酶和蛋白酶C

11、下降。抗凝血酶是主要的凝血酶抑制劑，并且在持續(xù)的凝血酶產(chǎn)生過程中不斷消耗，其水平可以作為判斷膿毒血癥和DIC患者預(yù)后的有力依據(jù)。在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)中，其水平的下降是由于消耗增加且合成下降（類似于急性負(fù)反饋現(xiàn)象），并且能被活化的中性粒細(xì)胞降解。蛋白C同樣能反映DIC的預(yù)后，在腦膜炎球菌敗血癥患者的血漿中亦可檢測(cè)到蛋白C水平明顯下降。14兒科獲得性凝血障礙的診治5、可溶性纖維蛋白單體14兒科獲得性凝血障礙的診治7、凝血分子標(biāo)志物有學(xué)者指出，凝血分子標(biāo)記物的檢測(cè)有助于兒童DIC前狀態(tài)的診斷，如聯(lián)合應(yīng)用凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、抗凝血酶（AT）、組織因子（TF）這三項(xiàng)指標(biāo)其靈敏度為82.1%，特

12、異性為88.2%，陽(yáng)性預(yù)示值為92%，實(shí)驗(yàn)有效率為84.4%。8、血栓彈力圖血栓彈力圖（TEG）是一種動(dòng)態(tài)描記凝血形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖，并且可以在病床邊進(jìn)行操作。TEG相對(duì)于傳統(tǒng)檢測(cè)手段的優(yōu)越性在于可在短時(shí)間內(nèi)提供凝血、纖維蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息，但對(duì)于危重患者凝血功能的整體評(píng)估是有一定作用的。15兒科獲得性凝血障礙的診治7、凝血分子標(biāo)志物15兒科獲得性凝血障礙的診治凝血異常常用的篩查試驗(yàn)PT KPTT TT 臨床意義正常 延長(zhǎng) 正常 F、FIX、FXI、FX減少、VWD或抗凝物質(zhì)存在延長(zhǎng) 正常 正常 F減少、凝血酶原復(fù)合物中度減少（如抗凝治療、肝素及VitK缺乏癥）延

13、長(zhǎng) 延長(zhǎng) 正常 纖維蛋白原、凝血酶原、FV、FX減少，DIC或有抗凝物質(zhì)延長(zhǎng) 延長(zhǎng) 延長(zhǎng) 先天性纖維蛋白原減少、類肝素物質(zhì)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物16兒科獲得性凝血障礙的診治凝血異常常用的篩查試驗(yàn)16兒科獲得性凝血障礙的診治三、凝血障礙的治療新鮮冰凍血漿（FFP）冷沉淀VitK重組因子抗纖溶藥物重組活化蛋白C（aPC）肝素17兒科獲得性凝血障礙的診治三、凝血障礙的治療新鮮冰凍血漿（FFP）17兒科獲得性凝血障新鮮冰凍血漿（FFP）FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，可用于：1.多種獲得性凝血因子缺乏：肝臟疾病、稀釋性凝血異常、DIC及快速逆轉(zhuǎn)華法林作用。2.血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征。

14、3.先天性凝血因子缺乏癥：先天性凝血因子缺乏癥在出血、行擇期手術(shù)或侵入性操作時(shí)需要補(bǔ)充相應(yīng)的凝血因子，當(dāng)不能獲得高純度的凝血因子制劑時(shí)可以考慮FFP的輸注。但FFP凝血因子含量不如濃縮制劑高，替代治療時(shí)需大量輸注，容易造成循環(huán)超負(fù)荷，增加心臟負(fù)擔(dān)，在兒童尤其需要注意。FFP的輸注劑量為10-20ml/kg時(shí)，多數(shù)凝血因子水平將上升25%-50%。由于大多數(shù)凝血因子在較低水平時(shí)就能止血，故FFP的應(yīng)用劑量不必太大，以免發(fā)生循環(huán)超負(fù)荷的危險(xiǎn)。通常FFP的首次劑量為10-15ml/kg，維持劑量為5-10ml/kg。18兒科獲得性凝血障礙的診治新鮮冰凍血漿（FFP）FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白

15、，可冷沉淀冷沉淀是通過冰凍血漿的融解得到的高分子血漿蛋白，主要含有5種成分：因子、纖維蛋白原、vWF、纖維結(jié)合蛋白和X因子。常用于治療血友病A、vWD、纖維蛋白原缺乏、X因子缺乏及補(bǔ)充纖維結(jié)合蛋白。在兒童，推薦的最初劑量為5ml/kg，隨后的處理依據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查而調(diào)整。目前，仍有許多國(guó)家使用未經(jīng)病毒滅活的冷沉淀治療不同原因出血傾向的疾病，但由于其純度不高，且在體內(nèi)的生物半衰期僅10小時(shí)，在發(fā)達(dá)國(guó)家，除非無(wú)可選擇或緊急情況下，一般不考慮用冷沉淀治療血友病A、vWD等疾病。冷沉淀逐漸被淘汰是一種趨勢(shì)，取而代之的是單一凝血因子的濃縮制劑或者基因重組產(chǎn)品，這些制劑的療效普遍好于冷沉淀，但是成本

16、較高，在發(fā)達(dá)國(guó)家已被廣泛應(yīng)用。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，高純度、高質(zhì)量的單一凝血因子濃縮制劑和重組產(chǎn)品必將逐步代替冷沉淀應(yīng)用于臨床。19兒科獲得性凝血障礙的診治冷沉淀冷沉淀是通過冰凍血漿的融解得到的高分子血漿蛋白，主要含VitKVitK缺乏的病人需要接受VitK的治療，緊急情況可肌注，隨后靜脈用藥。使用VitK后凝血異常糾正很快（胃腸外2-6小時(shí)，口服6-8小時(shí)）。在腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、肝功能異常、腹部外科手術(shù)，以及廣譜抗生素使用的情況下，VitK可以作為一線用藥。單純母乳喂養(yǎng)的嬰兒，尤其是不能確定在新生兒期是否做過VitK預(yù)防者，也應(yīng)常規(guī)使用VitK。此外，VitK也有助于減輕凝血異常和減少出

17、血發(fā)生時(shí)的輸注。英國(guó)指南推薦在ICU的患兒靜脈給予VitK 0.3mg/kg（最大10mg），每周三次，以預(yù)防VitK的缺乏。20兒科獲得性凝血障礙的診治VitKVitK缺乏的病人需要接受VitK的治療，緊急情況可重組因子重組因子最初僅用于治療產(chǎn)生因子或IX因子抑制物的血友病人，也有報(bào)道重組因子可以作為難治性的威脅生命的出血的搶救性治療，如彌漫性腹腔內(nèi)出血、顱內(nèi)出血，或血制品不能及時(shí)供應(yīng)的快速止血。血栓栓塞的危險(xiǎn)與因子增加明顯相關(guān)。成人的指南推薦：當(dāng)出血大于300ml/h（大約相當(dāng)于兒童4-5ml/kg/h）時(shí)，而又對(duì)適當(dāng)?shù)哪蜃蛹把“宓奶娲委煼磻?yīng)不佳、外科性止血無(wú)效的情況下可以使用。2

18、1兒科獲得性凝血障礙的診治重組因子重組因子最初僅用于治療產(chǎn)生因子或IX因子抑制物抗纖溶藥物抗纖溶藥物減少了纖維蛋白的溶解，常用于大的外科手術(shù)后預(yù)防手術(shù)后出血，也可在這個(gè)過程中降低輸注。但不建議在凝血病和部分DIC中使用，因?yàn)樵谶@些情況下，停止纖溶是有害的。在伴有纖溶亢進(jìn)的DIC中使用抗纖溶藥物，需在血液專科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。英國(guó)僅有的被批準(zhǔn)在兒科使用的抗纖溶藥物是止血環(huán)酸，它在兒科的適應(yīng)癥為：心臟、整形外科術(shù)后、月經(jīng)過多、嚴(yán)重鼻紐或牙科手術(shù)后大量出血。22兒科獲得性凝血障礙的診治抗纖溶藥物抗纖溶藥物減少了纖維蛋白的溶解，常用于大的外科手術(shù)重組活化蛋白C（aPC）aPC為肝內(nèi)生成的、維生素K依賴性生理性凝血抑制因子，屬絲氨酸蛋白酶。aPC除抗凝作用外，另外還有抗感染和抗細(xì)胞凋亡的作用。小劑量aPC（24-30ug/kgh），持續(xù)靜脈滴注可明顯降低膿毒癥DIC患者的病死率。23兒科獲得性凝血障礙的診治重組活化蛋白C（aPC）aPC為肝內(nèi)生成的、維生素K依賴性生肝素普通肝素治療DIC的效果目前尚不確定，部分學(xué)者并不主張將其用于治療膿毒癥，僅低分子質(zhì)量肝素治療DIC的療效確切。低分子質(zhì)量肝素是由普通肝素裂解或分離出的低分子碎片，其抗因子Xa與抗凝血酶活性之比