免疫系統(tǒng)的發(fā)育培訓(xùn)課件

1、免疫系統(tǒng)的發(fā)育免疫系統(tǒng)的發(fā)育幾種先天免疫細(xì)胞2免疫系統(tǒng)的發(fā)育幾種先天免疫細(xì)胞2免疫系統(tǒng)的發(fā)育Development of the immune system3免疫系統(tǒng)的發(fā)育Development of the immune systDevelopment of the Immune System4免疫系統(tǒng)的發(fā)育Development of the Immune Sys造血干細(xì)胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干細(xì)胞，它具有自我更新能力并能分化為各種血細(xì)胞前體細(xì)胞，最終生成各種血細(xì)胞成分，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，它們也可以分化成各種其他細(xì)胞。造血干細(xì)胞包括三級分化水平，即多能干細(xì)

2、胞（pleuripotentstem cell），定向干細(xì)胞（Committed stem cell）及成熟的子代細(xì)胞。造血干細(xì)胞的兩個重要特征是，可分化成所有類型的血細(xì)胞和高度的自我更新或自我復(fù)制能力。骨襯細(xì)胞 (lining cell)：當(dāng)成骨細(xì)胞完成了成骨功能后，其形狀由立方體變成扁平并覆蓋在靜止的骨表面上，因而稱為骨襯細(xì)胞。造血干細(xì)胞與骨襯細(xì)胞5免疫系統(tǒng)的發(fā)育造血干細(xì)胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干細(xì)E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育6免疫系統(tǒng)的發(fā)育E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育6免疫系統(tǒng)的發(fā)育1.共同的干細(xì)胞 (A common stem cell) 從HSC分化的細(xì)胞譜

3、系由HSC的微環(huán)境決定，并且需要與基質(zhì)細(xì)胞接觸以及與特定的細(xì)胞因子相互作用。早期胚胎生命期間，在卵黃囊及其后在胎肝、脾和骨髓；出生后，骨髓含有HSC。7免疫系統(tǒng)的發(fā)育1.共同的干細(xì)胞 (A common stem cell) 包括上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是干細(xì)胞分化成特定譜系的細(xì)胞所必需的。其可提供淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育所需的可溶性信號和膜表面信號。2.基質(zhì)細(xì)胞（Stromal cells ）轉(zhuǎn)化灶( transforming focus )定義：轉(zhuǎn)化體或轉(zhuǎn)化細(xì)胞所形成的細(xì)胞集落。不同的轉(zhuǎn)化灶含有發(fā)育中的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞或B細(xì)胞。8免疫系統(tǒng)的發(fā)育包括上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是干細(xì)胞分化成特定譜系的細(xì)胞所必

4、需轉(zhuǎn)化灶的產(chǎn)生： 體外培養(yǎng)的細(xì)胞，在誘變劑（致癌物）處理后的細(xì)胞群中，并非所有的細(xì)胞都受到損害、受到打擊發(fā)生啟動，進(jìn)入轉(zhuǎn)化發(fā)展階段的細(xì)胞僅是一小部分（大約5%），這些細(xì)胞稱為癌前細(xì)胞，均散在于未受損傷的細(xì)胞中，隨著細(xì)胞的繼續(xù)培養(yǎng)，那些未受損失的正常細(xì)胞由于接觸抑制的限制而停止運動，細(xì)胞分裂消失，但那些散在的癌前細(xì)胞由于失去了接觸抑制，加上生長繁殖速度變快，而進(jìn)行持續(xù)不斷分分裂增殖，由于在局部癌前細(xì)胞的數(shù)量增多而堆積，呈厚度的多層排列，最后形成了明顯可見的轉(zhuǎn)化灶，轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞形態(tài)變成多角形，類似于上皮細(xì)胞，接觸抑制消失,有向三維空間生長的趨勢，易形成堆積，轉(zhuǎn)化灶進(jìn)行克隆分離和純化后,繼續(xù)擴大培養(yǎng)

5、，即可形成穩(wěn)定的傳代細(xì)胞系，供進(jìn)一步研究和應(yīng)用。 9免疫系統(tǒng)的發(fā)育轉(zhuǎn)化灶的產(chǎn)生： 體外培養(yǎng)的細(xì)胞，在誘變劑（致癌物）處理后的2.基質(zhì)細(xì)胞（Stromal cells ） 細(xì)胞因子必不可少黏附分子可能也起重要作用10免疫系統(tǒng)的發(fā)育2.基質(zhì)細(xì)胞（Stromal cells ） 細(xì)胞因子必不3.細(xì)胞因子的作用（The role of cytokines ） 細(xì)胞因子（G章）干細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞一起與M-CSF或G-CSF相互作用，分別導(dǎo)致單核細(xì)胞與粒細(xì)胞的發(fā)育。11免疫系統(tǒng)的發(fā)育3.細(xì)胞因子的作用（The role of cytokin不同的細(xì)胞因子對HSC的更新和它們分化成功能上不同的成熟的血細(xì)胞類型

6、是重要的12免疫系統(tǒng)的發(fā)育不同的細(xì)胞因子對HSC的更新和它們分化成功能上不同的成熟的E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生13免疫系統(tǒng)的發(fā)育E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生13免疫系統(tǒng)的發(fā)育胸腺作為一級淋巴器官的主要功能： a 產(chǎn)生足夠數(shù)量不同的T細(xì)胞（多樣性的產(chǎn)生） b 進(jìn)行選擇，與自身MHC分子結(jié)合較弱的T細(xì)胞經(jīng)選擇存活下來（陽性選擇），而消除那些與同樣的自身MHC分子結(jié)合太強或不結(jié)合的T細(xì)胞（陰性選擇）H和M將詳述每天在胸腺中產(chǎn)生的大部分胸腺細(xì)胞因細(xì)胞凋亡而死亡，只有不足5%存活下來?？?攬胸腺骨髓14免疫系統(tǒng)的發(fā)育胸腺作為一級淋巴器官的主要功能：總 攬胸腺骨髓14免疫系輔助T細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞二次選擇15免

7、疫系統(tǒng)的發(fā)育輔助T細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞二次選擇15免疫系統(tǒng)的發(fā)育1.T細(xì)胞多樣性的產(chǎn)生T細(xì)胞僅有一種按其抗原受體編碼的特異性。每個均帶有對不同抗原特異的受休，均是由多胚系基因的基因重排而產(chǎn)生。T細(xì)胞受體由兩條多肽鏈，和，或和組成。每條鏈都是免疫球蛋白超家族的成員，并因而有由鏈內(nèi)二硫鍵產(chǎn)生的同樣的結(jié)構(gòu)區(qū)。（參見H3 ）直接進(jìn)入外周16免疫系統(tǒng)的發(fā)育1.T細(xì)胞多樣性的產(chǎn)生T細(xì)胞僅有一種按其抗原受體編碼的特異T細(xì)胞的分化成熟過程分為雙陰性、雙陽性和單陽性三個時期。(1)雙陰性期：T細(xì)胞既不表達(dá)CD4分子，也不表達(dá)CD8分子，稱為雙陰性T細(xì)胞。雙陰性期的T細(xì)胞不表達(dá)TCR和CD3分子，不能識別抗原也不具

8、有任何功能。(2)雙陽性期：隨著在胸腺內(nèi)的分化成熟，雙陰性T細(xì)胞首先表達(dá)TCR的p鏈(p鏈基因首先重排)，爾后表達(dá)TCR的。T細(xì)胞首先表達(dá)CD8分子，CD8分子的出現(xiàn)促進(jìn)CD4分子的表達(dá)，CD4分子和CD8分子同時表達(dá)形成雙陽性T細(xì)胞。雙陽性T細(xì)胞仍不能識別抗原也不具有任何功能。實驗證實，CD4或CD8基因敲除的動物，無法產(chǎn)生成熟的CD4和(或)CD8-的T細(xì)胞。(3)單陽性期：雙陽性期T細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷了二次選擇過程，分化為CD4+T和CD8+T細(xì)胞，即單陽性T細(xì)胞。 在T細(xì)胞的分化、成熟中，MHC分子起了極其重要的作用，實驗證實，用單克隆抗體封阻MHCI類分子或類分子，則無法產(chǎn)生成熟的CD

9、8T細(xì)胞和(或)CD4T細(xì)胞。 2.T細(xì)胞的分化成熟17免疫系統(tǒng)的發(fā)育T細(xì)胞的分化成熟過程分為雙陰性、雙陽性和單陽性三個時期。23.胸腺中T細(xì)胞的選擇陽性選擇的生物學(xué)意義在于：賦予成熟的T細(xì)胞具有識別、結(jié)合MHC的能力，使T細(xì)胞在識別抗原時顯示MHC約束性(MHC restriction)。這是成熟T細(xì)胞的一個重要生物學(xué)特性。陰性選擇的生物學(xué)意義在于：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆。這是成熟T細(xì)胞的又一重要生物學(xué)特性，稱中樞耐受，是機體免疫系統(tǒng)不致于和自身組織和自身抗原起反應(yīng)的一個保護性機制。18免疫系統(tǒng)的發(fā)育3.胸腺中T細(xì)胞的選擇陽性選擇的生物學(xué)意義在于：賦予成熟的T細(xì)胞在胸腺中的選擇過程，取決于

10、其TCR的識別能力，但最終決定T細(xì)胞命運的則在于TCR和相應(yīng)配體(MHC分子、自身抗原肽)的親和力（參見H3和M2 ）4.陽性和陰性選擇19免疫系統(tǒng)的發(fā)育T細(xì)胞在胸腺中的選擇過程，取決于其TCR的識別能力，但最終Overview/Outline重組活化基因的表達(dá)Th cell20免疫系統(tǒng)的發(fā)育Overview/Outline重組活化基因的表達(dá)Th c免疫系統(tǒng)的發(fā)育培訓(xùn)課件骨髓作為一級淋巴器官的兩種主要功能 a 產(chǎn)生大量的B細(xì)胞，每個帶有獨特的抗原受體（多樣性的形成） b 消除帶有與自身分子有高親和力的抗原受體的B細(xì)胞（陰性選擇：中樞耐受性）探 討 B細(xì)胞是否只有陰性選擇？ 總 攬22免疫系統(tǒng)的

11、發(fā)育骨髓作為一級淋巴器官的兩種主要功能總 攬22免疫系統(tǒng)的發(fā)1.抗原受體多樣性的產(chǎn)生圖E3.1 B細(xì)胞發(fā)育過程23免疫系統(tǒng)的發(fā)育1.抗原受體多樣性的產(chǎn)生圖E3.1 B細(xì)胞發(fā)育過程23免疫2.B細(xì)胞在骨髓中的分化成熟經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉(zhuǎn)錄表達(dá)等過程，最終出現(xiàn)特有的表面標(biāo)志B細(xì)胞抗原受體BCR，也稱膜表面免疫球蛋白(mlg) B細(xì)胞的分化過程主要可分為前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞五個階段。24免疫系統(tǒng)的發(fā)育2.B細(xì)胞在骨髓中的分化成熟經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基1前B細(xì)胞 在分化早期，Ig的重鏈-bt鏈的V區(qū)基因首先開始重排，胞質(zhì)中出現(xiàn)u鏈，但還不能

12、合成完整的Ig分子，不表達(dá)BCR，也不具有任何功能。2未成熟B細(xì)胞 mlgM是B細(xì)胞分化成熟中首先出現(xiàn)的BCR，也是未成熟B細(xì)胞的表面標(biāo)志。此時未成熟B細(xì)胞還處于一種對抗原的“易感”狀態(tài)，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，反而會引起未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致克隆流產(chǎn)。3成熟B細(xì)胞 隨著進(jìn)一步分化，此時B細(xì)胞胞質(zhì)中可同時出現(xiàn)IgM和IgD，表面可同時表達(dá)兩類BCR-mlgM和mlgD。4活化B細(xì)胞 如無抗原刺激，成熟B細(xì)胞在外周免疫器官中壽命一般僅710d。在抗原刺激下，B細(xì)胞的ig基因（V區(qū))發(fā)生體細(xì)胞突變，進(jìn)一步豐富了BCR的多樣性。5漿細(xì)胞 又稱抗體形成細(xì)胞(AFC

13、)，是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。出現(xiàn)大量糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，能合成和分泌特異性抗體，介導(dǎo)體液免疫，同時表面BCR的表達(dá)減少。3.免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育25免疫系統(tǒng)的發(fā)育1前B細(xì)胞 在分化早期，Ig的重鏈-bt鏈的V區(qū)基因首胎兒循環(huán)中和在出生時產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的第一個抗體是IgM抗體，出生后繼之為IgG和IgA抗體剛成熟的B細(xì)胞3.免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育26免疫系統(tǒng)的發(fā)育胎兒循環(huán)中和在出生時產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的第一個抗體是IgM抗體，出B細(xì)胞也是一異質(zhì)性群體，顯示不同的功能和表面標(biāo)志。CD5表達(dá)與否，將B細(xì)胞分為B1和B2兩個亞群。B1細(xì)胞為CD5+B細(xì)胞，主要識別非蛋白質(zhì)抗原，屬于固有類淋巴細(xì)胞；B2即通常指的

14、B細(xì)胞，為CD5-B細(xì)胞，主要識別蛋白質(zhì)抗原。在Th細(xì)胞的輔助下，B2細(xì)胞才能被完全激活并介導(dǎo)對T細(xì)胞依賴抗原的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性抗體。B2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特點為：可發(fā)生體細(xì)胞突變，有親和力成熟，產(chǎn)生高親和力抗體，可產(chǎn)生免疫記憶細(xì)胞。 4.B細(xì)胞亞群27免疫系統(tǒng)的發(fā)育B細(xì)胞也是一異質(zhì)性群體，顯示不同的功能和表面標(biāo)志。CD5表生發(fā)中心：二級淋巴組織內(nèi)的獨特的結(jié)構(gòu)，記憶細(xì)胞的形成和抗體親和力的成熟均發(fā)生在該處。5.作為B細(xì)胞成熟部位的生發(fā)中心28免疫系統(tǒng)的發(fā)育生發(fā)中心：二級淋巴組織內(nèi)的獨特的結(jié)構(gòu)，記憶細(xì)胞的形成和抗體與T細(xì)胞一樣，B細(xì)胞在分化成熟過程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是，B細(xì)胞先在骨髓中進(jìn)

15、行陰性選擇，成熟后在外周再進(jìn)行陽性選擇。前B細(xì)胞在骨髓中分化為未成熟B細(xì)胞后，表面表達(dá)mlgM，此時能識別自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生相互作用，產(chǎn)生負(fù)信號，誘使未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。其生物學(xué)意義類似于T細(xì)胞的陰性選擇，引發(fā)自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆清除，產(chǎn)生自身耐受。隨后，在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，再加上抗原的選擇，保留表達(dá)高親和力BCR的細(xì)胞克隆。此現(xiàn)象稱為親和力成熟，有學(xué)者也稱此為B細(xì)胞的陽性選擇6.B細(xì)胞成熟過程中的陰性和陽性選擇29免疫系統(tǒng)的發(fā)育與T細(xì)胞一樣，B細(xì)胞在分化成熟過程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是E4

16、新生兒的免疫30免疫系統(tǒng)的發(fā)育E4 新生兒的免疫30免疫系統(tǒng)的發(fā)育對特異性免疫的有順序出現(xiàn)有許多解釋：對每個抗原受體的編碼基因有順序的表達(dá)B細(xì)胞或輔助性T細(xì)胞群體的未成熟抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）需進(jìn)一步成熟新生兒的缺陷很可能是在Th細(xì)胞群體方面1.新生兒中的淋巴細(xì)胞31免疫系統(tǒng)的發(fā)育對特異性免疫的有順序出現(xiàn)有許多解釋：1.新生兒中的淋巴細(xì)胞2.新生兒中的抗體32免疫系統(tǒng)的發(fā)育2.新生兒中的抗體32免疫系統(tǒng)的發(fā)育來自霍德華休斯醫(yī)學(xué)院，加州理工學(xué)院，新加坡國立大學(xué)等處的研究人員利用電子斷層掃描方法觀測新生兒Fc受體（FcRn）的轉(zhuǎn)胞吞過程，在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器中識別出了單個的FcRn配體，進(jìn)一步了解了

17、新生兒接受母親抗體的過程。這一研究結(jié)果公布在9月23日的Nature雜志上。新生兒Fc受體（Neonatal Fc receptor, FcRn）是負(fù)責(zé)上皮細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運免疫球蛋白IgG的受體。IgG是初乳中含量最豐富的免疫球蛋白成分，哺乳動物新生兒的免疫力主要依賴于從母體獲得IgG，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生兒攝取均需要穿越上皮屏障，這一過程就是FcRn的胞轉(zhuǎn)作用。FcRn有著獨特的免疫學(xué)功能：人胎盤合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞高表達(dá)FcRn，可介導(dǎo)母體血中IgG進(jìn)入胎兒血循環(huán)；通過腸上皮的FcRn，可將母體初乳中IgG轉(zhuǎn)運到新生兒血循環(huán)。補充話題33免疫系統(tǒng)的發(fā)育來自霍德華休斯醫(yī)學(xué)院，加州理工學(xué)院，新加坡國立大學(xué)等處的研胚胎組織的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不充分，對外界刺激反應(yīng)較慢，如果將胚胎組織注射到受外傷的成年人體內(nèi)，可有效防止傷口疤痕的形成。成年人血小板中的一種生長因子可加快傷口愈合，研制