乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法培訓(xùn)課件

1、乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 已知腫瘤的形成是多步、多擊、漸進(jìn)和復(fù)雜的過程，在此過程中血管生成起著十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤細(xì)胞體積多不超過2-3mm3，其所需氧和營養(yǎng)由細(xì)胞外基質(zhì)通過彌散滲透方式提供，但此時(shí)所得營養(yǎng)極其有限，腫瘤的生長極為緩慢或不增長，可長期處于“休眠狀態(tài)”或原位癌狀態(tài)。對人體幾乎沒有什么危害。2乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 已知腫瘤的形成是多步、多擊、漸進(jìn)和復(fù)雜的過程 一定條件下，由于腫瘤的旁分泌作用產(chǎn)生多種血管生成肽以及微環(huán)境的多種細(xì)胞因子的作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞開始增殖并形成新的毛細(xì)血管。一旦有新生血管形成，腫瘤所需氧

2、和營養(yǎng)由血管灌注提供，腫瘤呈不可控制的生長、增殖并沿新生血管轉(zhuǎn)移，對人體形成嚴(yán)重危害。可以認(rèn)為，如果沒有足夠的新生血管，就沒有腫瘤的生長、發(fā)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。3乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 一定條件下，由于腫瘤的旁分泌作用產(chǎn)生多種血管 上述推斷已由多位學(xué)者以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。Folkman將腫瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，腫瘤并不增大，一旦與血管接通，10-15天內(nèi)腫瘤體積增大100倍。說明腫瘤的生長依賴于血管生成。4乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 上述推斷已由多位學(xué)者以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。Fo 還有實(shí)驗(yàn)證明，如將癌細(xì)胞或癌前病變（如乳腺上皮非典型增生）組織移植于兔角膜，都能刺激形

3、成新生血管，而移植正常組織則無此種反應(yīng)。說明腫瘤及癌前病變有刺激血管生成的作用。5乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 還有實(shí)驗(yàn)證明，如將癌細(xì)胞或癌前病變（如乳腺上二、腫瘤血管生成的基本過程及其主 要影響因素：6乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法二、腫瘤血管生成的基本過程及其主 要影響因素 1、血管生成的基本過程：正常生理?xiàng)l件下，血管生成過程受到機(jī)體的嚴(yán)格控制，僅在胚胎發(fā)育，損傷修復(fù)等極少數(shù)情況下開放。而腫瘤的血管生成失去了控制，腫瘤周圍宿主原有血管在多種促血管生成因子影響下，向腫瘤內(nèi)長入芽狀分支，7乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 1、血管生成的基本過程：正常生理?xiàng)l件下，血管 其過程主要有：

4、在瘤細(xì)胞產(chǎn)生多種蛋白水解酶作用下，宿主原有毛細(xì)血管基底膜被降解，血管內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤方向移動(dòng)、增殖，隨后形成管狀結(jié)構(gòu)毛細(xì)血管芽，向腫瘤內(nèi)延伸，逐漸形成血管腔，后者還彼此融合形成血管袢，在其周圍沉積基底膜成分，并被管周細(xì)胞包繞，成為比較成熟的毛細(xì)血管，然后血流貫通。8乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 其過程主要有：在瘤細(xì)胞產(chǎn)生多種蛋白水解酶作用 但是，腫瘤誘發(fā)的新生毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異常，排列紊亂，基底膜不完整，管壁很薄癌細(xì)胞容易通透而穿入血管內(nèi)。這種特殊的血管結(jié)構(gòu)是腫瘤細(xì)胞容易進(jìn)入血流,發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要解剖基礎(chǔ)。9乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 但是，腫瘤誘發(fā)的新生毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異常，排列紊 腫

5、瘤血管生成的全過程，受到機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌等因素的影響，也受到腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的生長因子調(diào)控。10乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 腫瘤血管生成的全過程，受到機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌等因 2、血管生成相關(guān)因子： 可分為血管生成促進(jìn)和抑制因子兩類：11乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 2、血管生成相關(guān)因子： （1）血管生成促進(jìn)因子： 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）：它是活力最強(qiáng)，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸數(shù)目可分成4種不同的蛋白質(zhì)分子，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表達(dá)與低氧分壓，多種細(xì)胞因子（

6、EGF、TGF-、KGF等），細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)化有關(guān)。近有報(bào)告雌激素可誘導(dǎo)VEGF基因表達(dá)。12乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法（1）血管生成促進(jìn)因子： 血管內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF最主要的功能是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，由于其受體只存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，故對其他類型細(xì)胞，幾乎無促分裂作用。VEGF的功能是通過其受體（VEGFR）介導(dǎo)，目前已知VEGFR至少有三種，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，與VEGF結(jié)合后可誘導(dǎo)11種以上的蛋白質(zhì)磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表達(dá)中也有重要作用。近有報(bào)告，TGF-對VEGFR有負(fù)調(diào)節(jié)作用。13乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 VEGF最

7、主要的功能是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂 其他尚有成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）和、血管生成素（angiogenin）、血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）和、腫瘤壞死因子（TNF-）、胸苷磷酸化酶、肝細(xì)胞生長因子等均有促血管生成活性。14乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 其他尚有成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）和（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子（PF4）、干擾素及凝血栓蛋白等。15乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子（PF4）三、有關(guān)乳腺癌的血管生成抑制劑 按其作用靶點(diǎn)的不同可分為以下幾類：16乳腺癌和其癌前病變的

8、抗血管生成療法三、有關(guān)乳腺癌的血管生成抑制劑 1、主要抑制血管內(nèi)皮增殖及血管生成因子表達(dá)、傳 遞的 TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制內(nèi)皮細(xì)胞 的增殖和遷移 期臨床 Angiostatin 1994 尚有誘導(dǎo)凋亡的作用 期臨床 Endostatin 1997 尚有誘導(dǎo)凋亡的作用 期臨床 CA4P 2000 尚有誘導(dǎo)凋亡的作用 期臨床 抗VEGF單抗 1999 阻斷VEGF、BFGF、 PDGF 期臨床 Genistein，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制VEGF、 bFGF、EGF、TGF-、PDGF活性17乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法1、主要抑制血管內(nèi)皮增殖及血管生成因子表達(dá)、傳

9、 2、抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成的 Neovastatin 1996 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶， 抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解、期臨床 Marimastat（BB2516）1999 作用與 Neovastatin類似、期臨床 近有bay12-9566，AG3340，COL-3， BMS-275291等，也已進(jìn)入期臨床實(shí)驗(yàn)18乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法2、抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成的 Neovastati3、抑制整合素等粘附因子的 Vitaxin（LM609）、 2000 抑制內(nèi)皮細(xì) 胞表皮整合素、期臨床 近有抗整合素、V3單抗，batimastat， EMDI21947等19乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法3、抑制

10、整合素等粘附因子的 Vitaxin（L4、非特異作用機(jī)理的 反應(yīng)停（thalidomide），2000，也有認(rèn)為 有直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，期臨床 另有白介素12，CAZ，IM862等20乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法4、非特異作用機(jī)理的 反應(yīng)停（thalidom四、乳腺癌前病變腺上皮非典型增 生與血管生成的關(guān)系21乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法四、乳腺癌前病變腺上皮非典型增 生與血 文獻(xiàn)對乳腺癌與血管生成關(guān)系已有較多研究，而乳腺非典型增生程度與血管生成的關(guān)系，尚未見報(bào)告。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對此進(jìn)行了初步研究。我們應(yīng)用免疫組化法，以F為特異性血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，對正常乳腺及良、

11、惡性病變組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行組化染色，分別以微機(jī)圖象分析系統(tǒng)(CIAS)和人工計(jì)數(shù)，對微血管內(nèi)皮細(xì)胞面積(MEA)和微血管密度(MVD)進(jìn)行定量分析。22乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 文獻(xiàn)對乳腺癌與血管生成關(guān)系已有較多研究，而乳 發(fā)現(xiàn)從正常乳腺組織單純腺上皮增生輕度非典型增生中重度非典型增生乳腺癌，MEA和MVD呈進(jìn)行性增加，(P0.05和P0.01)，說明乳腺非典型增生至癌變過程與血管生成呈正相關(guān)。提示非典型增生至癌變過程對血管生成有明顯的依賴性。23乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 發(fā)現(xiàn)從正常乳腺組織單純腺上皮增生輕度乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法培訓(xùn)課件 理論上，如能抑制血

12、管生成活性，應(yīng)有可能阻抑乳腺非典型增生至癌變的過程，減少乳腺癌發(fā)生的幾率。這方面，我們研究了若干中藥成分，如云芝多糖、槲皮素、姜黃素、青蒿琥酯等及某些中成藥對甾體激素誘導(dǎo)的或DMBA誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性乳腺非典型增生的抑制作用，并探討其機(jī)理，發(fā)現(xiàn)這種抑制作用與它們對血管生成活性抑制有密切關(guān)系。25乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 理論上，如能抑制血管生成活性，應(yīng)有可能阻抑乳腺五、抗血管生成療法治療及預(yù)防乳腺癌的 前景及存在問題26乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法五、抗血管生成療法治療及預(yù)防乳腺癌的 前景1、血管生成抑制劑的特點(diǎn) 它是一種全身性治療手段，與化療相似。 其作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮細(xì)胞，凡有血

13、管的 地方，它都有作用，而化療藥物往組織擴(kuò) 散時(shí)，會(huì)受到組織壞死、纖維化、組織內(nèi) 高壓等因素影響，有時(shí)達(dá)不到有效濃度。27乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法1、血管生成抑制劑的特點(diǎn) 它是一種全身性治療手 腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞除增殖速度大大快于正 常細(xì)胞外，其他與正常細(xì)胞相似，其基因 型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。而腫瘤細(xì)胞容 易產(chǎn)生難以處理的多藥耐藥問題。28乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞除增殖速度大大快于正 原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞相同， 故血管生成抑制劑效果相似，而原發(fā)癌和 轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的生物學(xué)特征可以有很大的不 同，對化療的反應(yīng)各異。29乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法

14、 原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞相同， 腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度較正常細(xì)胞 快50倍左右，血管生成抑制劑對其有選擇 性作用，對正常組織副作用較小，幾無毒 性反應(yīng)，安全性良好。而化療藥物對正常 細(xì)胞多有明顯毒副作用。30乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度較正常細(xì)胞 血管生成抑制劑與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放 療、內(nèi)分泌治療等配合可提高對實(shí)體瘤的 療效。31乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 血管生成抑制劑與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放 2、抗血管生成療法目前存在的問題 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：傳統(tǒng)的療效評定以腫瘤細(xì) 胞的變化及瘤組織大小、重量的變化為主 要指標(biāo)。而抗血管生成療法作用靶點(diǎn)在腫

15、 瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，而非腫瘤細(xì)胞，目的是 通過抑制腫瘤的血供達(dá)到抑瘤效果，并以 無明顯毒副作用有較高的生存質(zhì)量為特點(diǎn)。32乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法2、抗血管生成療法目前存在的問題 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 故其療效的評估，除傳統(tǒng)的指標(biāo)外，應(yīng)加入無創(chuàng)性技術(shù)測定血流狀況，如彩色多普勒、電子散射斷層攝影、MRI技術(shù)等，有助于正確評價(jià)此療法的效果。測定血和尿中的相關(guān)血管生成因子，如VEGF、bFEF等也可作為療效參考指標(biāo)。33乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 故其療效的評估，除傳統(tǒng)的指標(biāo)外，應(yīng)加入無創(chuàng)性 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示的抑癌效果，在人體實(shí)驗(yàn) 中往往難以達(dá)到，endostatin，angiostatin，

16、 TNP-470等均有類似情況。報(bào)告的動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)很多，而人體實(shí)驗(yàn)很少。主要是種屬差 異還是其他因素，還有待探討。34乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示的抑癌效果，在人體實(shí)驗(yàn) 血管生成抑制劑必須長期使用，停藥后腫 瘤又會(huì)生長。只能使腫瘤“休眠”而難以殺 滅，是此療法的又一個(gè)問題。35乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 血管生成抑制劑必須長期使用，停藥后腫 由于藥物分布問題，人體內(nèi)的用量比動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)大得多，而重組人血管抑素或內(nèi)皮抑 素，純化的費(fèi)用昂貴，又必須長期使用， 這就限制了實(shí)驗(yàn)的推廣。目前國外多主張 采用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將內(nèi)皮抑素等轉(zhuǎn)染腫瘤 細(xì)胞或腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞并使其高效表達(dá)， 以自分泌和旁分泌的形式抑制腫瘤血管生 成，形成腫瘤局部的藥物高濃度而增強(qiáng)治 療效果。36乳腺癌和其癌前病變的抗血管生成療法 由于藥物分布問