臨床藥代動力學概述培訓(xùn)課件

1、臨床藥代動力學概述臨床藥代動力學概述臨床藥代動力學的概念藥代動力學的主要參數(shù)及含義新藥臨床藥代動力學研究2臨床藥代動力學概述臨床藥代動力學的概念2臨床藥代動力學概述一 臨床藥代動力學的概念3臨床藥代動力學概述一 臨床藥代動力學的概念3臨床藥代動力學概述4臨床藥代動力學概述4臨床藥代動力學概述臨床藥物動力學(clinic pharmacokinetics)是應(yīng)用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物在人體內(nèi)（主要是患者體內(nèi)）的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。5臨床藥代動力學

2、概述臨床藥物動力學(clinic pharmacokinetic吸收藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程分布藥物進入體循環(huán)后向各個組織、器官或體液轉(zhuǎn)運的過程6臨床藥代動力學概述吸收分布6臨床藥代動力學概述代謝藥物在進入體循環(huán)后受腸道菌群或酶系統(tǒng)作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程7臨床藥代動力學概述代謝7臨床藥代動力學概述排泄 藥物及其代謝物排出體外的過程8臨床藥代動力學概述排泄 8臨床藥代動力學概述靜脈注射口服血藥濃度時間 T血藥濃度-時間曲線9臨床藥代動力學概述靜脈注射口服血藥濃度時間 T血藥濃度-時間曲線9臨床藥代動力二 藥代動力學的主要參數(shù)及含義10臨床藥代動力學概述二 藥代動力學的主要參數(shù)及含義10臨

3、床藥代動力學概述AUC0 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反映藥物進入血循環(huán)的總量 藥-時曲線下面積（AUC）11臨床藥代動力學概述AUC0 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間計 算 方 法方法一：根據(jù) 混雜參數(shù)A、B、各值計算方法二：梯形面積法（trapezoidal rule）12臨床藥代動力學概述計 算 方 法方法一：根據(jù) 混雜參數(shù)A、B、各值計算方Blood Drug Concentration (mg/L)Time13臨床藥代動力學概述Blood Drug Concentration (mg/LAUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出A

4、UC0= AUC0n+ Cn/ 總面積各間隔時間內(nèi)梯形面積和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)14臨床藥代動力學概述AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=單位時間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被清除，即單位時間消除的藥物表觀分布容積數(shù)，ml/min或L/h。正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù) 總清除率（CL, Total body c1earance）15臨床藥代動力學概述單位時間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被清除，即單位時間消除的半 衰 期（Half-Life）血漿藥物濃

5、度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時間，反映藥物消除過程。T1 /2 0.693/16臨床藥代動力學概述半 衰 期T1 /2 0.693/16臨床藥代動力學概臨床藥代動力學概述培訓(xùn)課件多劑量給藥 重復(fù)給藥時，給藥時間間隔較小，第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未完全消除，重復(fù)給藥后逐漸蓄積，隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過一段時間達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，此時，血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，藥物進入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率。18臨床藥代動力學概述多劑量給藥 重復(fù)給藥時，給藥時間間隔較小，第二次給藥前Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=

6、AUCss/= (FD/CL)/DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg100%19臨床藥代動力學概述Css,max=FD/Vd(1-e-) 19臨床藥MTCMEC靜脈注射多次給藥血藥濃度-時間曲線多次靜脈注射給藥20臨床藥代動力學概述MTCMEC靜脈注射多次給藥血藥濃度-時間曲線多次靜脈注射給MTCMEC多次口服給藥（Multiple dosing）口服多次給藥血藥濃度-時間曲線21臨床藥代動力學概述MTCMEC多次口服給藥（Multiple dosing）口生物利用度指藥物吸收進人體循環(huán)血液的藥量與速度，是一種給藥劑量被吸收的分數(shù)。絕對生物利用度=AUC非靜脈注

7、射/AUC靜脈注射相對生物利用度=AUC待測劑型/AUC已知最有效22臨床藥代動力學概述生物利用度絕對生物利用度=AUC非靜脈注射/AUC靜脈注射相三 新藥臨床藥代動力學研究(1)新藥期臨床藥代動力學研究 單次給藥的藥代動力學研究 多次給藥的藥代動力學研究 進食對口服藥物藥代動力學影響研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究 藥物藥物的藥代動力學相互作用研究健康志愿者藥代動力學研究23臨床藥代動力學概述三 新藥臨床藥代動力學研究(1)新藥期臨床藥代動力學研究 通過新藥期臨床藥代動力學研究獲得藥物的主要藥代動力學參數(shù)：Tmax（實測值），Cmax（實測值），t1/2，對、期臨床研究的用藥方案提出建議。

8、 24臨床藥代動力學概述通過新藥期臨床藥代動力學研究獲得藥物的主要藥代動力學參數(shù)：采樣點的確定一個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括藥物各時相的采樣點，一般在吸收相至少需要23個采樣點， 峰濃度附近至少需要3 個采樣點， 消除相至少需要 35個采樣點。一般不少于1112 個采樣點。應(yīng)有 35個消除半衰期的時間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。25臨床藥代動力學概述采樣點的確定一個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括藥物各時相的生物等效性檢驗（test of bioequivalence ）適當設(shè)計試驗，當受試藥品與參比藥品在相同的試驗條件下，給受試者相同摩爾劑量藥時，其藥物活性成分

9、或分子到達作用部位的速度與程度，沒有明顯不同。26臨床藥代動力學概述生物等效性檢驗適當設(shè)計試驗，當受試藥品與參比藥品在相同的試驗評價一種藥物的生物利用度和生物等效性，通常測定血藥濃度隨時間變化的曲線來觀察Cmax、tmax和計算AUC。保證藥物制劑的安全可靠性，特地規(guī)定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應(yīng)在參比品的80120 %范圍內(nèi)，稱為“等效性檢驗”。其中AUC等效反映了吸收數(shù)量相近，Tmax等效說明吸收速率相近， Cmax則與用藥安全性有關(guān)。27臨床藥代動力學概述評價一種藥物的生物利用度和生物等效性，通常測定血藥濃度隨時間評價絕對生物利用度或兩種藥品生物等效性試驗設(shè)計表分組第1周期第2

10、周期第1組AB第2組BA28臨床藥代動力學概述評價絕對生物利用度或兩種藥品生物等效性試驗設(shè)計表分組第1周期評價三種藥品生物等效性試驗設(shè)計表分組第1周期第2周期第3周期第1組ABC第2組BCA第3組CAB第4組ACB第5組CBA第6組BAC29臨床藥代動力學概述評價三種藥品生物等效性試驗設(shè)計表分組第1周期第2周期第3周期(2)新藥、期臨床藥代動力學研究 肝功能損害患者的藥代動力學研究 腎功能損害患者的藥代動力學研究 老年患者的藥代動力學研究 兒童患者的藥代動力學研究 適應(yīng)癥患者的藥代動力學研究 特殊人群藥代動力學研究30臨床藥代動力學概述(2)新藥、期臨床藥代動力學研究 肝功能損害患者的藥新藥臨床藥代動力學研究是新藥臨床研究的重要內(nèi)容，通過新藥的臨床藥代動力學研究，獲得藥