康唑預(yù)防和治療侵襲性真菌病完美版課件

1、泊沙康唑預(yù)防和治療侵襲性真菌病泊沙康唑預(yù)防和治療侵襲性真菌病侵襲性真菌感染(IFI)的流行病學(xué)特征近年來因侵襲性真菌感染（IFI）所致的發(fā)病和死亡人數(shù)逐年增多。IFI的感染率：1. 美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC)的流行病學(xué)研究顯示：侵襲性真菌感染的年發(fā)病率為178.3/100萬1.2. 1999到2003年在對血液科病人回顧性隊列調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IFI的感染率約為5% 2.1.Pfaller, M.A. and D.J. Diekema, Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol, 2010. 36(

2、1): p. 1-53.2.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75 侵襲性真菌感染(IFI)的流行病學(xué)特征近年來因侵襲性真菌感染曲霉菌感染 曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉 1。曲霉感染發(fā)病率的增高更需重視，因為它對患者生命的危害更嚴(yán)重。侵襲性曲霉病未能及早診治的病死率高達90-100% 2。美國霉菌發(fā)病

3、率由20世紀(jì)80年代的8.4/100萬增至90年代的12.4/100萬 3。在歐洲，近幾年曲霉菌的感染比例也逐年增加 4 。1. 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會, 重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007). 中華內(nèi)科雜志, 2007.2.Kontoyiannis, D.P. and G.P. Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002. 21(3): p. 161-72.3.Rees, J.R., et al., The epidemiological featu

4、res of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.4.Koch, S., F.M. Hohne, and H.J. Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses, 2004. 47(1-2): p. 40-6

5、.曲霉菌感染 曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉 1毛霉菌感染 毛霉菌分布極為廣泛，土壤、空氣、食物中均較常見。毛霉菌易感者主要是白血病及惡性腫瘤化療所致中性粒細胞減少的患者。 美國一項人群監(jiān)測項目報告在1992年至1993年間毛霉菌的發(fā)病率為1.7/100萬人 1 。歐洲的2004年SEIFEM數(shù)據(jù)調(diào)查表明毛霉病病死率在血液腫瘤病人中接近65% 2。Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993

6、: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75.毛霉菌感染 毛霉菌分布極為廣泛，土壤、空氣、食物中均較常見。接合菌病

7、：流行病學(xué)和發(fā)病機制接合菌包括許多不同菌種，在非洲、東南亞、和南美洲的發(fā)病率較高主要感染途徑：吸入至鼻竇和肺、口服進入胃腸道和通過皮膚創(chuàng)傷根霉菌是最常見的菌種人類中不常見，但有逐年增高趨勢常見于實體器官移植、HIV、血液腫瘤、糖尿病和創(chuàng)傷/燒傷死亡率高，治療選擇有限未治患者死亡率接近100%*兩性霉素B（只有靜脈制劑）是唯一的治療選擇，腎毒性的副作用嚴(yán)重限制了其長期使用25.Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867接合菌?。毫餍胁W(xué)和發(fā)病機制接合菌包括許多不同菌種，在非洲、男性，37歲，2013年3月11日，主因發(fā)熱伴牙齦出血1天入

8、院 診斷：ph+急性淋巴細胞白血病 治療：VDCLP聯(lián)合伊馬替尼誘導(dǎo)緩解后VDCP、MA、大劑量MTX等方案聯(lián)合伊馬替尼鞏固治療 治療過程中多次發(fā)生侵襲性真菌病。 2014年2月26日行非血緣異基因造血干細胞移植治療。Case 1男性，37歲，2013年3月11日，主因發(fā)熱伴牙齦出血1天入 化療12天，高熱、體溫39 ，不伴咳嗽咳痰；血常規(guī)：中性粒細胞0.4109/L；1,3 -D-葡聚糖陰性。治療： 碳青霉烯聯(lián)合萬古霉素，治療2天，高熱無緩解 聯(lián)合伏立康唑+卡泊芬凈治療，4天后，體溫正常停用碳青霉烯、萬古霉素，繼續(xù)伏立康唑+卡泊芬凈治療第一次IFD治療 化療12天，高熱、體溫39 ，不伴咳嗽

9、咳痰；血常規(guī)：鞏固治療期間持續(xù)應(yīng)用泊沙康唑，骨髓抑制期聯(lián)合兩性霉素B5 ,沒有出現(xiàn)侵襲性真菌病情況女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院給藥第8天（400 mg bid po，高脂飲食后10min）肺內(nèi)濃度分布Clin Infect Dis.中華內(nèi)科雜志, 2007.開始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b中華內(nèi)科雜志, 2007.給藥第8天（400 mg bid po，高脂飲食后10min）肺內(nèi)濃度分布導(dǎo)致治療中斷、研究中斷、死亡的不良反應(yīng)出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素B脂質(zhì)體減量應(yīng)用，同時聯(lián)合口服泊沙康唑 400mg bid碳青霉烯聯(lián)合膦甲酸鈉治療2天，仍高熱，低氧血癥無緩解，面罩吸氧Bode

10、y, Invasive aspergillosis in 2002: an update.碳青霉烯聯(lián)合萬古霉素，治療2天，高熱無緩解確診/臨床診斷IFI情況實驗藥物 (口服混懸液/口服液)Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867診斷：ph+急性淋巴細胞白血病Ghosal A et al.第一次IFD 鞏固治療期間持續(xù)應(yīng)用泊沙康唑，骨髓抑制期聯(lián)合兩性霉素B第一次 2013年10月給予MA方案鞏固治療后于骨髓抑制期出現(xiàn)高熱、上呼吸道感染癥狀，很快進展為呼吸困難、呼吸衰竭治療： 碳青霉烯聯(lián)合膦甲酸鈉治療2天，仍高熱，低氧血癥無緩解，面罩吸

11、氧 進而聯(lián)合伏立康唑+卡泊芬凈治療 7天后，體溫逐漸正常，低氧血癥逐漸恢復(fù)停用碳青霉烯、膦甲酸鈉，繼續(xù)伏立康唑+卡泊芬凈治療第二次IFD治療 2013年10月給予MA方案鞏固治療后于骨髓抑制期出現(xiàn) 第二次IFD 第二次IFD 開始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院Antimicrob Agents Chemother.2003;45(W1158B):4648.導(dǎo)致治療中斷、研究中斷、死亡的不良反應(yīng)確診/臨床診斷IFI情況Clin Infect Dis.肝膽功能相關(guān)實驗室檢測結(jié)果停用碳青霉烯、萬古霉素，繼續(xù)伏立康唑+卡泊芬凈治療肝功能不全對泊沙康唑藥代

12、動力學(xué)的影響肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代謝)單次給藥400mg，與食物同服(N = 24)2006;42(12):1726-34.三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整非唑類的靜脈預(yù)防藥物替代不能超過5天毛霉菌分布極為廣泛，土壤、空氣、食物中均較常見。治療：VDCLP聯(lián)合伊馬替尼誘導(dǎo)緩解后VDCP、MA、大劑量MTX等方案聯(lián)合伊馬替尼鞏固治療中華內(nèi)科雜志, 2007.泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白的外排作用2開始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC)的流行病學(xué)研究顯示：侵襲性真菌感染的年發(fā)病率為178.泊沙康唑 (n = 301)開

13、始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b移植過程及環(huán)孢菌素濃度監(jiān)測移植過程順利，移植+8天曾合并肛周感染，體溫37.5 ,沒有出現(xiàn)侵襲性真菌病情況移植過程中，環(huán)孢菌素濃度穩(wěn)定移植時間-9-8-7-6-5-3-2-1環(huán)孢菌素濃度（ng/ml）-CTX-CTX90Flu+Ara-C113Flu+Ara-C105移植時間01245678環(huán)孢菌素濃度（ng/ml）132202258301294325質(zhì)子泵抑制劑305338碳青霉烯移植時間911121314151618環(huán)孢菌素濃度（ng/ml）284306336309311352鈣離子拮抗劑327334移植過程及環(huán)孢菌素濃度監(jiān)測移植過程順利，移植+8天曾合并

14、肛周女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院血常規(guī)：白細胞2.32109/L，血紅蛋白51g/L，血小板23109/L；骨穿及白血病免疫分型考慮急性髓細胞白血病M2b；染色體46XX,t（8，21）3/46XX 15；融合基因AML1-ETO陽性HAD方案化療骨髓抑制期出現(xiàn)頭痛、右眼腫漲及鼻腔分泌物，行鼻窺鏡顯示局部粘膜發(fā)黑，予局部清理，3天后分泌物培養(yǎng)均為毛霉菌核磁示雙側(cè)額葉底部感染并局部膿腫形成，右側(cè)眶內(nèi)感染并內(nèi)直肌與眶內(nèi)壁間膿腫鼻內(nèi)窺鏡病理顯示毛霉菌Case 2女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院Case 2診斷：鼻眶腦型毛霉菌感染兩性霉素B脂質(zhì)體，逐漸加量至3mg/kg

15、/d一周后行顱內(nèi)膿腫清除及鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)，術(shù)后病理顯示毛霉菌，持續(xù)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素B脂質(zhì)體減量應(yīng)用，同時聯(lián)合口服泊沙康唑 400mg bid鞏固治療期間持續(xù)應(yīng)用泊沙康唑，骨髓抑制期聯(lián)合兩性霉素B診斷：鼻眶腦型毛霉菌感染兩性霉素B脂質(zhì)體，逐漸加量至3mg/兩次行鼻竇清理、右眶紙板切除術(shù)、篩板切除修補術(shù)行自體外周血造血干細胞移植，聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B及泊沙康唑預(yù)防真菌，過程順利停用泊沙康唑及兩性霉素B出院，隨訪至今白血病持續(xù)緩解，感染無反復(fù)（泊沙康唑口服持續(xù)14個月）兩次行鼻竇清理、右眶紙板切除術(shù)、篩板切除修補術(shù)泊沙康唑概述廣譜三唑類藥物特性: 與其他唑類相比，針對所有霉菌

16、（包括難治性霉菌感染，念珠菌）唯一對接合菌有效的唑類藥物廣泛的抗真菌活性，包括曲霉菌屬真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隱球菌、足分支菌和著色芽生菌、組織胞漿菌和球孢子菌體內(nèi)有抗數(shù)種霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好泊沙康唑概述廣譜三唑類藥物作用機制Modified from MSD profile：CAN-2010-W-6004-ST-5B 作用機制Modified from MSD profile抗真菌藥物分類分類代表性藥物中文名英文名多烯類兩性霉素B及衍生物Amphotericin B及ABLC、ABCD、L-AmB唑類(吡咯類)咪唑類第一代米康唑Miconazole第二代

17、酮康唑Ketoconazole三唑類第一代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代伏立康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈CaspofunginMicafunginAnidulafungin抗真菌藥物分類分類代表性藥物中文名英文名多烯類兩性霉素B及衍所有三唑類抗真菌藥物都共有一個通用基團（紅色）泊沙康唑和伊曲康唑有一個延長的側(cè)鏈（綠色）延長的側(cè)鏈可以和受體部位緊密而穩(wěn)定的結(jié)合，減少耐藥的風(fēng)險三唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)伏立康唑FFNNCH3N

18、NNOHFNNONOFFNNNHNNOCH3H3CHO泊沙康唑氟康唑FFNNNOHNNN伊曲康唑NNONOOClClNNNHNNOCH3H3C所有三唑類抗真菌藥物都共有一個通用基團（紅色）三唑類藥物的化三唑類抗真菌藥物的抗菌譜比較1. Sabatelli F et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2009. 氟康唑僅作用于酵母菌有活性伊曲康唑不是對所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑?qū)雍暇谢钚訬D，沒有確定。三唑類抗真菌藥物的抗菌譜比較1. Sabatelli F e接合菌（毛霉、根霉）敏感性數(shù)據(jù)15. Almyroudis NG, Sutton

19、 DA, Fothergill AW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2587-90.根霉屬毛霉屬接合菌（毛霉、根霉）敏感性數(shù)據(jù)15. Almyroudis 女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al.Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update.Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy

20、 material.Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al.移植過程順利，移植+8天曾合并肛周感染，體溫37.32109/L，血紅蛋白51g/L，血小板23109/L；毛霉菌易感者主要是白血病及惡性腫瘤化療所致中性粒細胞減少的患者。單次給藥400mg，與食物同服(N = 24)Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material.Fluconazole2006;50:2009.給藥第8天（400 mg bid po，高脂飲食后10min）肺內(nèi)濃度分布與每個化療周期同步使用，最長使用84天碳青霉

21、烯聯(lián)合膦甲酸鈉治療2天，仍高熱，低氧血癥無緩解，面罩吸氧診斷：ph+急性淋巴細胞白血病出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素B脂質(zhì)體減量應(yīng)用，同時聯(lián)合口服泊沙康唑 400mg bid單次給藥，健康志愿者(N = 20)泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).Antimicrob Agents Chemother.Cornely OA, et al.上皮細胞與抗真菌藥物（泊沙康唑、伏立康唑）共培養(yǎng)4小時，移除培養(yǎng)基中的抗真菌藥物，將上皮細胞A549與煙曲霉共培養(yǎng)，只有泊沙康唑組的上皮細胞表現(xiàn)出抗真菌的活性，持續(xù)時間長達48小時。采用巨噬細胞系RAW264.7也觀察到類似情況。女，26歲,主因

22、“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院上皮細胞與抗真康唑預(yù)防和治療侵襲性真菌病完美版課件肺內(nèi)濃度分布（健康志愿者N=21）9. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:703-707.給藥第8天（400 mg bid po，高脂飲食后10min）肺內(nèi)濃度分布血漿肺泡細胞肺上皮黏液層泊沙康唑在肺部可達到理想濃度n=21肺內(nèi)濃度分布（健康志愿者N=21）9. Conte JE e常用唑類藥代動力學(xué)參數(shù)參數(shù)泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受劑量和食物影響90%50-75%95%蛋白結(jié)合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-

23、250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代謝肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代謝)肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（變化的）排泄途徑1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出80%原形從尿中排出肝1%原形從尿中排出肝2%原形從尿中排出T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表觀分布容積； CL：表觀總清除率1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharma

24、cokinet. 2010;49(6):379-96. 常用唑類藥代動力學(xué)參數(shù)參數(shù)泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物26食物增加泊沙康唑吸收3. Courtney R, Wexler D, Radwanski E, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;57:218222.AUC、Cmax 增加4.0倍AUC增加2.6倍 Cmax 增加3.0倍00726048362412100200300400500600Time, h泊沙康唑血漿濃度 ng/mL單次給藥，健康志愿者(N = 20) 高脂飲食(48.5 g脂肪)無脂飲食(0 g脂肪)空腹(基線)26食物增加泊沙康唑

25、吸收3. Courtney R, Wex唑類的與細胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系統(tǒng)底物11僅抑制CYP3A41211. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):4648.12. Wexler D, et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.唑類的與細胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系統(tǒng)細胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑- 三唑類之間存在很大差異 Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39泊沙康唑僅僅作為CYP3A4的抑制劑與P450酶系

26、統(tǒng)存在相互作用細胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑- 三唑類之間存2929泊沙康唑： 可能的藥物相互作用泊沙康唑主要以原型形式排泄僅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1 不是CYP酶的底物，因此不會受到這些酶的誘導(dǎo)劑或者抑制劑的影響1泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白的外排作用2泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代謝（20%）3,41. Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653. 2. Study report P02811, pp 47-49. Kenilworth, NJ, USA; February 2004.3. Krieter

27、 P et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3543-3551.4. Ghosal A et al. Drug Metab Dispos. 2004;32:267-271.通路的抑制劑或者誘導(dǎo)劑可能會影響血漿濃度2929泊沙康唑： 可能的藥物相互作用泊沙康唑主要以原型形式Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posa

28、conazole US Prescribing Information.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑環(huán)孢素 環(huán)孢素AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%) 環(huán)孢素血藥濃度 環(huán)孢素AUC (1,7 fold)環(huán)孢素血藥谷濃度他克莫司 他克莫司血藥濃度 (5 fold) 他克莫司血藥濃度 他克莫司AUC (3 fold), Cmax (2 fold)他克莫司AUC (358%), Cmax (121%)西羅莫司西羅莫司血藥濃度西羅莫司血藥濃度西羅莫司AUC (11 fold), Cmax (7 fold)西羅莫司血藥濃度 (9 fold)三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作

29、用Adapted from fluconazole US Pr三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整環(huán)孢素劑量他克莫司劑量西羅莫司劑量氟康唑200 mg/da21-50%40%50-70%伊曲康唑a50-60%50-60%No data伏立康唑50%開始伏立康唑治療時劑量減半b66%開始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b90%禁止合用b泊沙康唑0-30%開始泊沙康唑治療時劑量減為3/4c75-80%開始泊沙康唑治療時劑量減為1/3c禁止合用ca: No guidance on dosage adjustment according to prescribing inform

30、ationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing InformationDodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 免疫抑制劑的藥物劑32腎功能不全對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響單次給藥400mg，與食物同服(N = 24)020406080100120140泊沙康唑血漿濃度，ng/mL02004006008001000重度, GFR 80 mL/mi

31、n腎功能10. Courtney R, Sansone A, Smith W, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45(2):185-92.時間(h)32腎功能不全對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響單次給藥400mg，33肝功能不全對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響時間(h)6. NOXAFIL Prescribing Information File of MSD單次給藥200mg，與食物同服(N = 16)CP：Child-Pugh分級.0024487296120100200300400500600正常中度 (CP 評分 79)輕度 (CP 評分 56) 肝功能重度 (CP 評分

32、 1015)泊沙康唑血漿濃度，ng/mL33肝功能不全對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響時間(h)6. NO2012 NCCN惡性腫瘤臨床實踐 指南氟康唑/伊曲康唑 (n = 298)在歐洲，近幾年曲霉菌的感染比例也逐年增加 4 。47/271 (17)急性或慢性廣泛型GVHD染色體46XX,t（8，21）3/46XX 15；Haematologica, 2006.化療12天，高熱、體溫39 ，不伴咳嗽咳痰；泊沙康唑具有下列特性，能夠滿足國內(nèi)的臨床需求：不是CYP酶的底物，因此不會受到這些酶的誘導(dǎo)劑或者抑制劑的影響15 ,沒有出現(xiàn)侵襲性真菌病情況診斷：ph+急性淋巴細胞白血病泊沙康唑血漿濃度，ng/m

33、L曲霉感染發(fā)病率的增高更需重視，因為它對患者生命的危害更嚴(yán)重。2004;21:645-653.FluconazoleClin Infect Dis, 1998.判定從隨機分組開始到第112天，泊沙康唑與氟康唑?qū)Υ_診或臨床診斷的IFI的預(yù)防保護效果中華內(nèi)科雜志, 2007.開始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b泊沙康唑具有下列特性，能夠滿足國內(nèi)的臨床需求：泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).粒缺患者的抗真菌預(yù)防：泊沙康唑 vs.氟康唑/伊曲康唑2012 NCCN惡性腫瘤臨床實踐 指南粒缺患者的抗真菌預(yù)防實驗設(shè)計隨機、開放、多中心、對照實驗新發(fā)或第一次復(fù)發(fā)的急性髓性白血?。ˋ

34、ML）或骨髓增生異常綜合癥（MDS）預(yù)計粒缺時間 (絕對粒細胞計數(shù)ANC 500/l) 7天實驗藥物 (口服混懸液/口服液)泊沙康唑: 200 mg一天三次標(biāo)準(zhǔn)唑類:氟康唑 400 mg 一天一次 或伊曲康唑 200 mg 一天兩次與每個化療周期同步使用，最長使用84天Cornely O.A. et al. NEJM 2007實驗設(shè)計隨機、開放、多中心、對照實驗Cornely O.A.確診/臨床診斷IFI情況氟康唑/伊曲康唑 (n = 298)泊沙康唑 (n = 304)0510152025發(fā)生IFI的數(shù)量3035225720所有真菌感染曲霉感染藥物暴露期(預(yù)防結(jié)束后+7天)2331426所有

35、真菌感染曲霉感染固定治療期(100天)2%1%5%1%8%7%11%9%.Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.P 0 .001P 0.001P = 0.003P 0 .001確診/臨床診斷IFI情況氟康唑/伊曲康唑 (n = 298)總死亡率 時間生存曲線log rank, P = .035生存率1.000.750.500.000.25020406080100天數(shù)（隨機分組后）泊沙康唑氟康唑/伊曲康唑Censoring time is last contact or day 100.Cornely O.A. et al. NEJM

36、 2007總死亡率 時間生存曲線log rank, P = .03對于合并嚴(yán)重GVHD患者的抗真菌預(yù)防泊沙康唑 vs. 氟康唑?qū)τ诤喜?yán)重GVHD患者的抗真菌預(yù)防研究目的及主要研究目標(biāo)目的:評價泊沙康唑在600名異基因HSCT合并急性或慢性GVHD患者中預(yù)防IFI的安全性和耐受性 主要目標(biāo):判定從隨機分組開始到第112天，泊沙康唑與氟康唑?qū)Υ_診或臨床診斷的IFI的預(yù)防保護效果HSCT indicates hematopoietic stem cell transplant; GVHD, graft-versus-host disease. Ullmann et al. NEJM 2007研究目

37、的及主要研究目標(biāo)目的:HSCT indicates h入組條件 13歲的異基因HSCT受者急性或慢性廣泛型GVHD接受免疫抑制治療大劑量類固醇激素抗胸腺細胞球蛋白包含 2種免疫抑制藥物或療法的激素減量治療Ullmann et al. NEJM 2007入組條件 13歲的異基因HSCT受者Ullmann et 重度, GFR 20 mL/minConte JE et al.2004;21:645-653., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-200

38、4 study.AUC、Cmax 增加4.Raad II et al.Hohne, and H.預(yù)計粒缺時間 (絕對粒細胞計數(shù)ANC 500/l) 7天女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天” 入院泊沙康唑 (n = 304)泊沙康唑 200mg 一日三次曲霉感染發(fā)病率的增高更需重視，因為它對患者生命的危害更嚴(yán)重。Ullmann et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-ba

39、sed laboratory active surveillance.腎功能不全對泊沙康唑藥代動力學(xué)的影響單次給藥200mg，與食物同服(N = 16)Ullmann et al.泊沙康唑血漿濃度，ng/mL108 (1130)Bone Marrow Transplant.Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al.確診/臨床診斷IFI情況實驗設(shè)計雙盲、雙模擬、隨機實驗泊沙康唑 200mg 一日三次 氟康唑膠囊 400mg 一天一次無法口服用藥的患者:實驗藥物可以使用至患者無法耐受時為止非唑類的靜脈預(yù)防藥物替代不能超過5天Ullmann et al. NE

40、JM 2007重度, GFR 20 mL/min實驗設(shè)計雙盲、雙模擬、隨累計預(yù)防時間泊沙康唑 (n = 301)氟康唑 (n = 299)預(yù)防持續(xù)時間 平均值 SD80 42.977 42.7 中位值 (范圍) 111 (1138)108 (1130)所有接受預(yù)防的患者 (ITT人群中接受 1 劑量): 泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).Ullmann et al. NEJM 200742累計預(yù)防時間泊沙康唑 (n = 301)氟康唑 (n =異基因造血干細胞移植伴有GVHD患者的預(yù)防研究： 治療相關(guān)不良反應(yīng) (2%)Body System/Preferred Ter

41、mPatients, n (%)Posaconazole(n = 301)Fluconazole(n = 299)發(fā)生不良反應(yīng)的總患者數(shù)107 (36)115 (38)整體 厭食3 (1)7 (2) 頭暈4 (1)5 (2) 藥物水平改變5 (2)2 (1) 乏力4 (1)6 (2) 頭痛3 (1)8 (3) 虛弱3 (1)5 (2)心血管系統(tǒng) 高血壓2 (1)5 (2)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng) 震顫4 (1)6 (2)視覺系統(tǒng) 視力模糊3 (1)5 (2)Ullmann et al. NEJM 2007在胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生上，泊沙康唑與氟康唑組無差異異基因造血干細胞移植伴有GVHD患者的預(yù)防研

42、究： 治療相關(guān)肝膽功能相關(guān)實驗室檢測結(jié)果肝功能檢測結(jié)果的變化： 從基線常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（CTC）0、1或2級到研究過程中出現(xiàn)3或4級:Parameter, n (%)Posaconazole(n = 301)Fluconazole(n = 299) AST 11/266 (4)13/266 (5) ALT47/271 (17)39/272 (14) 膽紅素 24/271 (9)20/275 (7) 堿性磷酸酶9/271 (3)8/271 (3)Ullmann et al. NEJM 200744肝膽功能相關(guān)實驗室檢測結(jié)果肝功能檢測結(jié)果的變化：Parame挽救治療 挽救治療 康唑預(yù)防和治療侵襲性

43、真菌病完美版課件長期用藥不增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險難治性IFI：397名患者800 mg qd31名患者1600mg qd d1-21200mg qd d3- 治療時間根據(jù)疾病嚴(yán)重程度確定 導(dǎo)致治療中斷、研究中斷、死亡的不良反應(yīng)24. Raad II et al. Clin Infect Dis. 2006;42(12):1726-34.長期用藥不增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險難治性IFI： 導(dǎo)致治療中斷2010 IDSA指南推薦17. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93.2010 ID

44、SA指南推薦17. Freifeld AG, 2009 ECIL指南推薦18. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. Bone Marrow Transplant. 2011;46(5):709-18.2009 ECIL指南推薦18. Maertens J, M2012 NCCN惡性腫瘤臨床實踐 指南19. NCCN Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections v1.2012. 2012 NCCN惡性腫瘤臨床實踐 指南19. NCCN PMed Letter.美國疾病預(yù)防與控制中

45、心(CDC)的流行病學(xué)研究顯示：侵襲性真菌感染的年發(fā)病率為178.泊沙康唑具有下列特性，能夠滿足國內(nèi)的臨床需求：Haematologica, 2006.大量的臨床研究顯示，泊沙康唑可以有效預(yù)防IFI感染，降低死亡率；1200mg qd d3-Clin Infect Dis.出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素B脂質(zhì)體減量應(yīng)用，同時聯(lián)合口服泊沙康唑 400mg bid2004;21:645-653.7/100萬人 1 。Ullmann et al.Bone Marrow Transplant.Ullmann et al.僅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1泊沙康唑預(yù)防和治療侵襲性真菌病2009;53:703-707.單次給藥400mg，與食物同服(N = 24)泊沙康唑可以作為治療難治性IFD和接合菌的替代藥物或聯(lián)合治療方案；Sabatelli F et al.泊沙康唑和伊曲康唑有一個延長的側(cè)鏈（綠色）治療過程中多次發(fā)生侵襲性真菌病。2012 NCCN惡性腫瘤臨床實踐 指南開始泊沙康唑治療時劑量減為3/4cMed Letter.只有泊沙康唑?qū)雍暇谢钚詫嶒炈幬?(口服混懸液/口服液)Amphotericin B及ABLC、ABCD、L-Am