強心藥醫(yī)學知識培訓培訓課件

1、強心藥醫(yī)學知識培訓強心藥醫(yī)學知識培訓強心藥簡介亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究開發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過程尚未完全闡明。 2強心藥醫(yī)學知識培訓強心藥簡介亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力。2強心藥醫(yī)強心藥特點及其分類特點：結(jié)構差別大，作用機制各不相同。硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑多巴胺類鈣敏化藥：匹莫苯磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)非特異性受體激動劑：多巴酚丁胺強心苷類：地高辛3強心藥醫(yī)學知識培訓強心藥特點及其分類特點：結(jié)構差別大，作用機制各不相同。3強心強心苷代

2、表藥物：地高辛 digoxinDigoxin狄戈辛異羥基洋地黃毒苷4強心藥醫(yī)學知識培訓強心苷代表藥物：地高辛 digoxinDigoxin4強心藥結(jié)構特點5強心藥醫(yī)學知識培訓結(jié)構特點5強心藥醫(yī)學知識培訓強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫； 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。15世紀使用洋地黃制劑治療心力衰竭 ；1785年 ，W. Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用。 1814年，F(xiàn).L.Kreysig認為洋地黃對心臟和血管有直接作用。 19世紀中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。

3、6強心藥醫(yī)學知識培訓強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水W. Withering7強心藥醫(yī)學知識培訓W. Withering7強心藥醫(yī)學知識培訓強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)提取分離技術的發(fā)展，使人類可以得到純的強心苷。20世紀初，洋地黃開始用于治療心房顫動。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對細胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強心肌收縮力的作用機制。8強心藥醫(yī)學知識培訓強心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)提取分離技術的發(fā)展，使人類可以得到純的強心來源digoxin是強心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。 9強心藥醫(yī)學知識培訓來源d

4、igoxin是強心苷類藥物的典型代表。9強心藥醫(yī)學知識吸收與代謝口服后 在小腸上端吸收主要以 原形從腎臟排泄約7%經(jīng)肝代謝 -氫化為二氫地高辛 后再被水解成不同產(chǎn)物，包括脫糖等與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄10強心藥醫(yī)學知識培訓吸收與代謝口服后 在小腸上端吸收10強心藥醫(yī)學知識培訓作用機制和臨床應用抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。 -使Na+-K+交換減少，由于Na+不能主動泵出膜外，使膜內(nèi)Na+增多，興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca2+內(nèi)流 -同時與Na+/K+-ATP酶結(jié)合，改變了酶的結(jié)構及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸的結(jié)構，使其在心

5、肌細胞除極時釋放更多的Ca2+主要用于各種充血性心力衰竭。11強心藥醫(yī)學知識培訓作用機制和臨床應用抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶活性不良反應安全范圍小 -有效劑量與中毒劑量接近。中毒時會引起各種心律失常，使用時需加強血藥濃度檢測。中毒解救劑多用地高辛抗體臨床仍以天然強心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。12強心藥醫(yī)學知識培訓不良反應安全范圍小12強心藥醫(yī)學知識培訓其他天然強心苷類藥物 13強心藥醫(yī)學知識培訓其他天然強心苷類藥物 13強心藥醫(yī)學知識培訓天然及半合成強心苷類藥物構效關系14強心藥醫(yī)學知識培訓天然及半合成強心苷類藥物構效關系14強心藥醫(yī)學知識培訓其他類型強心藥磷酸

6、二酯酶抑制劑多巴胺非特異性受體激動劑鈣敏化藥15強心藥醫(yī)學知識培訓其他類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性鈣敏化藥15強心主要學習內(nèi)容重點藥物 -地高辛強心藥的分類16強心藥醫(yī)學知識培訓主要學習內(nèi)容重點藥物16強心藥醫(yī)學知識培訓第七節(jié) 調(diào)血脂藥Lipid Regulators17強心藥醫(yī)學知識培訓第七節(jié) 調(diào)血脂藥17強心藥醫(yī)學知識培訓血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白 。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度 維持相互間的平衡 ，如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。18強心藥醫(yī)學知識培訓血脂（Blood-lipi

7、d）血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomicron CM）極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)19強心藥醫(yī)學知識培訓脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomic高血壓與血脂轉(zhuǎn)運20強心藥醫(yī)學知識培訓高血壓與血脂轉(zhuǎn)運20強心藥醫(yī)學知識培訓21強心藥醫(yī)學知識培訓21強心藥醫(yī)學知識培訓高血脂與動脈粥樣硬化發(fā)福？ 心腦血管疾病肥胖，致使儀態(tài)不美，喪失

8、自信嚴重危及生命健康22強心藥醫(yī)學知識培訓高血脂與動脈粥樣硬化發(fā)福？ 心腦血管疾病22強心藥醫(yī)學高血脂的原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇 5.7mmol/L甘油三酯 1.7 mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進心腦血管病的主要病理基礎 23強心藥醫(yī)學知識培訓高血脂的原因及其后果高脂血癥23強心藥醫(yī)學知識培訓調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動脈粥樣硬化，呈負相關

9、。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。24強心藥醫(yī)學知識培訓調(diào)血脂的重要性超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結(jié)合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類25強心藥醫(yī)學知識培訓調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑25強心藥醫(yī)學知識一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A

10、還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。26強心藥醫(yī)學知識培訓一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生27強心藥醫(yī)學知識培訓27強心藥醫(yī)學知識培訓羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位28強心藥醫(yī)學知識培訓羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位28強心藥醫(yī)學知識培訓代表藥物：洛伐他汀 lovastatin29強心藥醫(yī)學知識培訓代表藥物：洛伐他汀 lovastatin29強心藥醫(yī)學知識培發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固因結(jié)構復雜，當時工業(yè)化生產(chǎn)技術所限，日本醫(yī)

11、藥企業(yè)未繼續(xù)研究。 30強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕發(fā)現(xiàn)西方醫(yī)藥界對先導物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進行研究。不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他汀（lovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物。31強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)西方醫(yī)藥界對先導物mevastatin甚感興趣，投入大量發(fā)現(xiàn)mevastatin的活性代謝物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯i

12、mvastatin）;對藥物的療效和作用機制進行了研究?；钚暂^強，副作用較低毒性較低 32強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravast洛伐他丁結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應生成二酮吡喃衍生物洛伐他汀的理化性質(zhì)33強心藥醫(yī)學知識培訓洛伐他丁結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應洛伐洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應伴隨的副反應則較少34強心藥醫(yī)學知識培訓洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 34強心藥醫(yī)學知識培訓體內(nèi)活化lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶

13、的有效抑制劑 35強心藥醫(yī)學知識培訓體內(nèi)活化lovastatin是前藥 35強心藥醫(yī)學知識培訓洛伐他汀的代謝36強心藥醫(yī)學知識培訓洛伐他汀的代謝36強心藥醫(yī)學知識培訓作用機制和臨床應用高選擇性抑制HMG-CoA還原酶，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預防冠狀動脈粥樣硬化。37強心藥醫(yī)學知識培訓作用機制和臨床應用高選擇性抑制HMG-CoA還原酶，甲羥戊酸同

14、類藥物阿托伐他汀 atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 。38強心藥醫(yī)學知識培訓同類藥物阿托伐他汀 atorvastatin多取代吡洛衍生1998銷售排行39強心藥醫(yī)學知識培訓1998銷售排行39強心藥醫(yī)學知識培訓他汀類藥物的不良反應產(chǎn)生肌毒性，特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加。他汀類藥物會產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ?/p>

15、上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應有關。2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。“拜斯亭”是2001年進入我國的新處方藥40強心藥醫(yī)學知識培訓他汀類藥物的不良反應產(chǎn)生肌毒性，特別是當與貝特類藥物合用時，他汀類藥物的構效關系41強心藥醫(yī)學知識培訓他汀類藥物的構效關系41強心藥醫(yī)學知識培訓二、降低低密度脂蛋白和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類42強心藥醫(yī)學知識培訓二、降低低密度脂蛋白和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構可分為：42強心1. 苯氧基烷酸類代表藥物：吉非貝齊 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 藥物降脂活性

16、作用的必要條件43強心藥醫(yī)學知識培訓1. 苯氧基烷酸類代表藥物：吉非貝齊 gemfibrozi發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設想以乙酸為先導物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。44強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。44強45強心藥醫(yī)學知識培訓45強心藥醫(yī)學知識培訓46強心藥醫(yī)學知識培訓46強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生

17、物）。藥效學研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率?，F(xiàn)臨床已比較少用。47強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clof發(fā)現(xiàn)-吉非貝齊評價了數(shù)以百計的結(jié)構相似的苯氧基烷酸類衍生物，應用于臨床的約30個。 吉非貝齊是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。48強心藥醫(yī)學知識培訓發(fā)現(xiàn)-吉非貝齊評價了數(shù)以百計的結(jié)構相似的苯氧基烷酸類衍生物，gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出49

18、強心藥醫(yī)學知識培訓gemfibrozil的代謝在體內(nèi)被廣泛代謝49強心藥醫(yī)學知苯氧基烷酸類同類藥物非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、總膽固醇降15%30%，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。50強心藥醫(yī)學知識培訓苯氧基烷酸類同類藥物非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸苯氧基烷酸類藥物的構效關系51強心藥醫(yī)學知識培訓苯氧基烷酸類藥物的構效關系51強心藥醫(yī)學知識培訓2. 煙酸類煙酸Nicotinic acid（VB5 或 維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無關。

19、羧基不良反應較多，常用其前藥形式的衍生物。52強心藥醫(yī)學知識培訓2. 煙酸類煙酸Nicotinic acid（VB5 或 煙酸衍生物煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）阿西莫司（煙酸衍生物）53強心藥醫(yī)學知識培訓煙酸衍生物煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體3. 其他類依西咪貝 為-內(nèi)酰胺類化合物，第一個膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素 具有促進膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用。考來烯胺 為強堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量

20、可比正常多315倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。 依西咪貝 右旋甲狀腺素 考來烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine54強心藥醫(yī)學知識培訓3. 其他類依西咪貝 為-內(nèi)酰胺類化合物，第一個膽固醇吸收主要學習內(nèi)容羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 -洛伐他丁苯氧烷酸類藥物 -吉非貝齊調(diào)血脂藥的分類和機制55強心藥醫(yī)學知識培訓主要學習內(nèi)容羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑55強心藥醫(yī)學知識培強心藥醫(yī)學知識培訓培訓課件血栓性疾病的特點及危害心血管疾病中的常見病和多發(fā)病。主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。發(fā)病率0.10.3%。中年人猝

21、死、老年人死亡的首要原因。預防血栓形成是有效措施。57強心藥醫(yī)學知識培訓血栓性疾病的特點及危害心血管疾病中的常見病和多發(fā)病。57強心導致血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滯；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纖維蛋白溶酶活性低下。 58強心藥醫(yī)學知識培訓導致血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集； 抗血栓藥分類1抗血小板藥2抗凝血藥3溶血栓藥多以化學藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班多以化學藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等59強心藥醫(yī)學知識培訓 抗血栓藥分類1抗血小板藥2抗凝血藥3溶血栓藥多以化學

22、藥一、抗血小板藥氯吡格雷clopidogrel屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個手性碳原子為S構型，本品為手性藥物。前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。60強心藥醫(yī)學知識培訓一、抗血小板藥氯吡格雷clopidogrel60強心藥醫(yī)學知氯吡格雷的應用選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。 預防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大規(guī)模臨床研究顯示，其療效強于

23、阿司匹林。61強心藥醫(yī)學知識培訓氯吡格雷的應用選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）阿司匹林 aspirin老的解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時間.1971年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上對藥物作用靶點進行研究，推斷出可能的治療價值并經(jīng)過臨床確認后，開發(fā)出老藥的一種新適應證。 62強心藥醫(yī)學知識培訓阿司匹林 aspirin老的解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)現(xiàn)其能延老藥新用Aspirin作為抗血小板藥廣泛應用 -在分子水平上對藥物作用靶點研究，推斷出可能的治療價值 -經(jīng)過臨床確認后，開發(fā)出老藥的一種新適應癥 -并非偶然發(fā)現(xiàn)，或普篩獲得。63強心藥醫(yī)學知識培訓老藥新用Aspirin作為抗血小板藥廣泛應用63強心藥醫(yī)學知其他抗血小板藥物奧扎格雷 普拉格雷 ozagrel prasugrel替羅非班 tirofiba64強心藥醫(yī)學知識培訓其他抗血小板藥物奧扎格雷 二、抗凝血藥華法林鈉 warfarin sodium，藥用為（）。苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。結(jié)構與維生素K結(jié)構相似，為VK拮抗劑。治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術等發(fā)生的血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病，先用作