急性病毒性腦炎的研究進展培訓課件

1、急性病毒性腦炎的研究進展急性病毒性腦炎的研究進展急性病毒性腦炎的研究進展溫州醫(yī)學院育英兒童醫(yī)院神經(jīng)科 李光乾急性病毒性腦炎的研究進展2急性病毒性腦炎的研究進展溫州醫(yī)學院急性病毒性腦炎的研究進展一、病原學研究進展急性病毒性腦炎的研究進展3一、病原學研究進展急性病毒性腦炎的研究進展3病原學研究進展病毒性腦炎(病腦)是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染性疾病，近年來病腦的發(fā)病率日趨增高，已成為小兒神經(jīng)系統(tǒng)(NS)的常見病之一。故有關該病的研究取得了一些進展。急性病毒性腦炎的研究進展4病原學研究進展病毒性腦炎(病腦)是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(C病原學研究進展據(jù)報道有100多種病毒(V)可引起腦炎病變

2、。國內報道中，已較普遍可以鑒定的病毒以腸道V最多，如柯薩奇A2，47，9，10，16，B16；埃可V19，1125，27，30等型。其次為其他腸道V、腮腺炎V、單純皰疹V(HSV)等。少見的如CMV、雪鞋野兔V（Snow Shoe Hare Virus，SSHV）、布尼安V等在我國南方地區(qū)也有報道。一些V在某些地區(qū)和季節(jié)可造成小流行。急性病毒性腦炎的研究進展5病原學研究進展據(jù)報道有100多種病毒(V)可引起腦炎病變。急病原學研究進展據(jù)近年國外及國內的報道，在病腦中，尤其重癥病腦由皰疹病毒所致者占相當比例。其中單純瘡疹腦炎（herpes simplex virus encephalitis，簡稱

3、HSE）是非流行性腦炎中最常見類型，占所有腦炎的2%19%。在美國推測HSE的發(fā)病率為 l2例/100萬人口，病死率為40%70%，因此值得重視。急性病毒性腦炎的研究進展6病原學研究進展據(jù)近年國外及國內的報道，在病腦中，尤其重癥病腦病原學研究進展1999年美國兒科雜志報道了法國醫(yī)生關于EB-V致小兒腦炎的研究，發(fā)現(xiàn)其臨床特點為急起發(fā)病，進展迅速，由共濟失調、吞咽困難，很快轉為意識障礙而需機械通氣治療，一般在3個月后漸恢復。呼吁應加強預防接種。急性病毒性腦炎的研究進展7病原學研究進展1999年美國兒科雜志報道了法國醫(yī)生關于EB-病原學研究進展而比利時學者報道EB-V腦炎，始表現(xiàn)為持續(xù)1周的頭痛，

4、伴嘔吐，2d后左上肢出現(xiàn)輕微麻痹和一過性的運動失調，但無發(fā)熱和抽搐。EEG示右側枕顳區(qū)明顯不對稱性高電壓慢波，但無尖峰，而MRI正常。CSF為Pro3.6g/L，Glu3.41mmol/L，Wbc448106/L，L0.78，M0.10， EB-V血清學檢查為IgG 1/1100，IgM(+)。予阿昔洛韋(15mg/kg3d)治療，治療效果良好。提示對于EB-V傳染應引起注意，必須及時治療，注意定期檢查EEG，以防出現(xiàn)癲癎。急性病毒性腦炎的研究進展8病原學研究進展而比利時學者報道EB-V腦炎，始表現(xiàn)為持續(xù)1周病原學研究進展香港學者報道了11年間急性胃腸相關腦病514例兒童的研究。20例輪狀V陽

5、性者，大多出現(xiàn)反復性、長期性驚厥，大部分有輕度脫水且無電解質和酸堿失衡。EEG顯示彌散性高電壓性慢波，且持續(xù)時間長達12周，甚至幾個月。但臨床預后尚好。急性病毒性腦炎的研究進展9病原學研究進展香港學者報道了11年間急性胃腸相關腦病514例病原學研究進展近幾年，全世界又出現(xiàn)了不同的病腦的流行趨勢，如98年9月至99年6月在馬來西亞和新加坡暴發(fā)的尼帕V（Nipah virus，一種新發(fā)現(xiàn)的副黏液V）腦炎，病死率很高。99年，紐約出現(xiàn)了西尼V（West Nile virus）腦炎的流行，而該病腦以前只發(fā)生在非洲和中東地區(qū)；這說明了隨著國際交往的發(fā)展，V傳播也具有全球性趨勢。引起兒童手足口病的腸道V7

6、1，以前很少發(fā)現(xiàn)引起NS并發(fā)癥，98年在臺灣暴發(fā)的腸道V71流行期間，許多患兒則出現(xiàn)了急性的NS癥狀，這是該次暴發(fā)不同于以往流行期的新特點。急性病毒性腦炎的研究進展10病原學研究進展近幾年，全世界又出現(xiàn)了不同的病腦的流行趨勢，如病原學研究進展這些情況表明，不管從致病V類型、流行地區(qū)還是臨床表現(xiàn)上來看，今后的病腦都會有新的流行病學特點，值得引起注意。急性病毒性腦炎的研究進展11病原學研究進展這些情況表明，不管從致病V類型、流行地區(qū)還是臨二、發(fā)病機制研究進展急性病毒性腦炎的研究進展12二、發(fā)病機制研究進展急性病毒性腦炎的研究進展12發(fā)病機制研究進展一般認為，正常情況下CNS的血腦屏障(BBB)可阻

7、止外源性抗原入侵，且由于CNS不含淋巴組織、巨噬細胞和潛在的兔疫活性細胞，即使外源性抗原人侵，其免疫應答能力也很低。實際上，包括V在內的許多病原體都可侵入CNS而致病。急性病毒性腦炎的研究進展13發(fā)病機制研究進展一般認為，正常情況下CNS的血腦屏障(BBB發(fā)病機制研究進展1. 病毒誘導細胞凋亡最近，已經(jīng)認識到許多V通過誘導凋亡殺傷感染的細胞。已證明凋亡是一種清除V感染細胞的保護性宿主應答。V激活細胞死亡通路有幾種潛在的機制。 某些V確實是因為特異性V蛋白的直接作用。例如，腺病毒E1A單獨足以誘導凋亡的細胞死亡。 某些V是由T細胞參與完成。例如，HIV-ITat蛋白上調T細胞中Fas L表達并使

8、T細胞對凋亡敏感化。急性病毒性腦炎的研究進展14發(fā)病機制研究進展1. 病毒誘導細胞凋亡急性病毒性腦炎的研究進發(fā)病機制研究進展2. 免疫發(fā)病機制2.l 病毒感染誘導CNS的免疫應答B(yǎng)BB能有效地將血循環(huán)中的可溶性圍子及Wbc排除在腦實質和脊髓之外。而且CNS中的Cell不能正常表達 MHC 類和 類抗原，而這對于T-C識別抗原是必須的。然而，在周圍活化的T-C確實能穿過BBB并進入CNS，以抗原非特異性方式作為常規(guī)免疫監(jiān)護的一部分。急性病毒性腦炎的研究進展15發(fā)病機制研究進展2. 免疫發(fā)病機制2.l 病毒感染誘導C發(fā)病機制研究進展2. 免疫發(fā)病機制2.l 病毒感染誘導CNS的免疫應答這些活化的T

9、-C表達粘附分子和基質金屬蛋白酶以利于穿越靜止的毛細血管內皮Cell及其基底膜。只有在腦和脊髓中對抗原遞呈有特異性的T-C才能存留在CNS中；無這種特異性的Cell在數(shù)h內即被清除。促進特異性T淋巴細胞在CNS中滯留的抗原遞呈細胞最可能是血管周圍的巨噬Cell或小膠質Cell。兩者都能對刺激發(fā)生應答而快速凋節(jié)MHC抗原的表達。急性病毒性腦炎的研究進展16發(fā)病機制研究進展2. 免疫發(fā)病機制2.l 病毒感染誘導C發(fā)病機制研究進展活化的T細胞進入CNS并與局部的抗原遞呈細胞相互作用后，產(chǎn)生細胞因子將使炎癥反應增強。然而，抗原特異性T細胞的活動受到CNS中存在的高濃度神經(jīng)節(jié)苷脂的強有力調節(jié)。在進入 C

10、NS后神經(jīng)節(jié)苷脂能抑制 T細胞增殖及IL-2的產(chǎn)生，但不減少2型細胞因子IL-4或IL-10的產(chǎn)生。急性病毒性腦炎的研究進展17發(fā)病機制研究進展活化的T細胞進入CNS并與局部的抗原遞呈細胞發(fā)病機制研究進展另外，星形膠質細胞抑制IL-12的產(chǎn)生，是誘導l型細胞因子反應所必須的。證據(jù)表明CNS比其他的器官趨于發(fā)生T細胞產(chǎn)生2型細胞因子的局部免疫應答。這些細胞因子支持B細胞的分化以利于局部抗體的生成并下調INF引起的巨噬細胞的活動。由于宿主的背景或刺激的特性所致的CNS中免疫調節(jié)的失敗將趨于發(fā)生自身兔疫性神經(jīng)疾病，該病常與1型細胞因子的產(chǎn)生有關或是一種對宿主有害性感染的反應。急性病毒性腦炎的研究進展

11、18發(fā)病機制研究進展另外，星形膠質細胞抑制IL-12的產(chǎn)生，是誘發(fā)病機制研究進展腦中細胞因子的潛在來源是CNS中固有的細胞（神經(jīng)元，星形膠質細胞，少突膠質細胞和小膠質細胞）和從外周浸潤的炎癥細胞（CD4+和CD8+T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核巨噬細胞，以及自然殺傷細胞）。許多研究指出CNS的固有細胞能生產(chǎn)IL-1、IL-6、IL-10，以及TNF-。這些細胞因子都是由巨噬細胞系的細胞產(chǎn)生，并可能是活化的小膠質細胞和血管周圍巨噬細胞的產(chǎn)物。盡管神經(jīng)元、少突膠質細胞和星形膠質細胞能在體外被誘導產(chǎn)生不同的細胞因子，但是它們在體內的反應尚不清楚。急性病毒性腦炎的研究進展19發(fā)病機制研究進展腦中細胞因子

12、的潛在來源是CNS中固有的細胞（發(fā)病機制研究進展2.2 CNS急性病毒感染中的細胞因子盡管在CNS中測到有害的炎癥反應和細胞因子產(chǎn)生，但是有大量的免疫介導的與 1型CD4 T細胞（如實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎）對病毒感染的神經(jīng)細胞發(fā)生反應的CD8細胞毒性T細胞相關的神經(jīng)疾病的例子。這些分類中最有特征性的疾病是由巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（ LCMV）銹發(fā)的小鼠的致死性脈叢腦膜炎。LCMV對其感染的細胞是非細胞病理性的，因耐受的動物可以感染，但不發(fā)生神經(jīng)疾病。然而，在免疫活成年鼠中，在感染后幾天，病毒特異性細胞毒性CDS T細和巨噬細胞浸潤到脈絡叢和腦膜。在感染后早期，CNS常細胞產(chǎn)生趨化因子IP一i

13、c和INF一。小，浸潤的CDS T細產(chǎn)生INF一p”。這些CD曠細胞毒性I淋巴細胞同時清病毒并在感染后一周內由于穿孔素依賴機制引起致死性病。可溶性因子無疑在誘導這種炎癥性疾病中發(fā)揮作用，是致死性疾病似乎受CDS”細胞毒性T細胞直接殺傷LCki感染的細胞所介導。急性病毒性腦炎的研究進展20發(fā)病機制研究進展2.2 CNS急性病毒感染中的細胞因子急性發(fā)病機制研究進展研究發(fā)現(xiàn)，HSV-1感染后血清和腦脊液中有IFN表達，且腦脊液IFN水平較血清中更高，提示是由腦部病灶處產(chǎn)生的。產(chǎn)生的 IFN以 IFN為主，主要是由浸潤 CNS的 T淋巴細胞自然殺傷細胞分泌。IFN在HSV-1感染中發(fā)揮兩個用，一是控制

14、急性感染并限制在神經(jīng)節(jié)內潛伏的病毒量，二是限制活化的病毒擴散從而減少再發(fā)感染的臨床表現(xiàn)和嚴重性。IFN的抗病毒活性不如IFN/，且IFN還有一系列的兔疫調節(jié)功能，局灶性產(chǎn)生的IFN能激活鄰近的細胞毒性T細胞。巨噬細胞和自然殺傷細胞等，對感染的神經(jīng)細胞表現(xiàn)細胞毒性。活化的T淋巴細胞還可產(chǎn)生一列細胞因子，如 TNF，也參與了組織的破壞和死亡，從而參與HSE的發(fā)生發(fā)展。HSE的大鼠腦內誘導型一氧化氮合酶iNOS表達增加從而引起一氧化氮（NO）的增加，而給于抑制一氧化氮合酶的L-單甲基精氨酸（L-NMMA）則可改善臨床癥狀和死亡率。因此認為NO參與了 HSE的發(fā)生。 1999年，在美國紐約出現(xiàn)了西尼V

15、（West Nile virus）腦炎的流行，而該病毒腦炎以前只發(fā)生在非洲和中東地區(qū)；這說明了隨著國際交往的發(fā)展，V傳播也具有全球性趨勢。急性病毒性腦炎的研究進展21發(fā)病機制研究進展研究發(fā)現(xiàn)，HSV-1感染后血清和腦脊液中有I三、病腦的早期診斷急性病毒性腦炎的研究進展22三、病腦的早期診斷急性病毒性腦炎的研究進展22臨床表現(xiàn)在HSE，早期的頭痛、性格改變等常見顱內感染癥狀在幼兒易被忽視。在急性發(fā)熱以后，繼之重要的是病灶性NS受累表現(xiàn)，如腦神經(jīng)障礙、局灶性運動功能障礙，或可伴有自主神經(jīng)功能障礙和難以控制的驚厥。癥狀和體征多以顳葉和額葉癥狀為突出。出現(xiàn)局灶癥狀及NS狀況普遍惡化，為HSE所具有的典

16、型表現(xiàn)。急性病毒性腦炎的研究進展23臨床表現(xiàn)在HSE，早期的頭痛、性格改變等常見顱內感染癥狀在幼腦脊液檢查病腦CSF的異常通常包括單核細胞數(shù)量增加和蛋白水平正?；蛏撸缙诳赡芤远嗪思毎邽橹?，但數(shù)小時后就會被單核細胞代替，糖和氯化物含量正常。應注意到腦炎病情的程度和CSF檢測并非是一致的關系。大約70病腦患者的CSF表現(xiàn)正?；蜉p微異常，而仍有35的嚴重感染者CSF完全正常。HSE患兒的CSF檢查在初起病時可正常，在起病后23日異常率可達90%97%，故必要時應復查。少數(shù)可能維持正常；部分病例腦脊液蛋白質含量于感染期呈漸進性增高。急性病毒性腦炎的研究進展24腦脊液檢查病腦CSF的異常通常包括

17、單核細胞數(shù)量增加和蛋白水平腦脊液檢查CSF培養(yǎng)對于V分離作用甚微，但直接V抗體測定和核酸分析可提供快速、特異的診斷。而HSE患兒和成人則很少從CSF中發(fā)現(xiàn)V。V分離對于蟲媒V的診斷幫助甚小。在大多數(shù)情況下，CSF抗體檢測的診斷意義不大，除非做到連續(xù)多次檢測。在對急性期和恢復期血清的常規(guī)檢測中發(fā)現(xiàn)，不管是血清轉化還是血清滴度變化對于指導病腦的治療并無實際意義，但對于某些感染（如蟲媒病毒腦炎）的回顧性診斷仍是有用的。用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法檢測日本腦炎患者的CSF中l(wèi)gM抗體具有敏感性和特異性。急性病毒性腦炎的研究進展25腦脊液檢查CSF培養(yǎng)對于V分離作用甚微，但直接V抗體測定和核免疫技術應用據(jù)報道

18、應用ELISA及熒光免疫法在CSF中檢得HSV抗原，特異性較高。此外免疫酶點技術也可能具較高敏感度。相當多的研究報道在HSV患者的CSF中產(chǎn)生特異的抗HSV抗體，但抗體增高多在病程第2周。25%HSV原發(fā)感染在疾病一至幾周后血清抗體可為陽性，有利于HSE的回顧性診斷，如CSF中特異性IgM抗體陽性則可早期確診。以上免疫診斷技術也已用于對其他病腦的早期診斷。急性病毒性腦炎的研究進展26免疫技術應用據(jù)報道應用ELISA及熒光免疫法在CSF中檢得H免疫技術應用近年來，由于病毒基因診斷的建立使病腦的病原學診斷跨入分子水平，給疾病的早期診斷提供了新的途徑。急性病毒性腦炎的研究進展27免疫技術應用近年來，

19、由于病毒基因診斷的建立使病腦的病原學診斷腦電圖及影象學診斷病腦時EEG常有雙側彌漫性慢波異常，也可有不規(guī)則慢活動，尖波和各種棘波。而陣發(fā)性單側性癎性放電常與HSE相關。EEG表現(xiàn)有異常并有局灶性改變，可能是兒童HSE最早的，有定位意義的實驗室檢查。急性病毒性腦炎的研究進展28腦電圖及影象學診斷病腦時EEG常有雙側彌漫性慢波異常，也可有腦電圖及影象學診斷CT掃描在病腦輕癥或早期可無異常，重癥者影象學改變?yōu)榉翘禺愋匝装Y性表現(xiàn)，如腦水腫、低密度改變等。HSE患兒可在顳區(qū)表現(xiàn)低密度改變，經(jīng)注造影劑后可有增強，占位效應，或有水腫和出血表現(xiàn)。這些有時也對預后估計有一定意義。MRI更可對顳底區(qū)顯示高信號區(qū)（

20、T2 加權）。急性病毒性腦炎的研究進展29腦電圖及影象學診斷CT掃描在病腦輕癥或早期可無異常，重癥者影腦活檢據(jù)國外報道，腦活檢仍被認為是唯一臨床可行的快速診斷方法，并認為腦活檢的并發(fā)癥（如出血等）并不太多（2%）。由于取材部位和時間的原因，4%腦活檢可能有假陰性結果，故陰性者不能完全除外病腦，尤其是HSE。腦組織可作病毒分離和電鏡檢查，找到細胞核內包涵體可助確診。但以腦活檢來用作診斷，目前尚未被普遍接受。急性病毒性腦炎的研究進展30腦活檢據(jù)國外報道，腦活檢仍被認為是唯一臨床可行的快速診斷方法四、治療方面急性病毒性腦炎的研究進展31四、治療方面急性病毒性腦炎的研究進展31治療方面抗病毒藥物治療近

21、些年來，隨著抗病毒藥物的研究不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或正在研制能識別宿主細胞和特異病毒的藥物，可作用于病毒在細胞內吸附、穿入和脫殼、病毒基因和蛋白復制、裝配和釋放的不同階段。急性病毒性腦炎的研究進展32治療方面抗病毒藥物治療急性病毒性腦炎的研究進展32治療方面1.阿糖腺苷(Ara-A) 系廣譜抗病毒藥物，能抑制病毒DNA合成，易通過血腦屏障，主要用于HSV、水痘、巨細胞病毒性腦炎等，劑量每日515mg/kg，加入5%葡萄糖稀釋(0.4mg/ml)，靜脈緩慢滴入(30滴/分)，維持12h滴完，療程1014天。2.阿糖胞苷(Ara-C) 其作用及應用同Ara-A，主要用于HSE，劑量34mg/kg。急性

22、病毒性腦炎的研究進展33治療方面1.阿糖腺苷(Ara-A) 急性病毒性腦炎的研究進治療方面3.無環(huán)鳥苷(ACV，阿昔洛韋) 廣譜抗V藥物，能導致病毒DNA鏈的中斷，達到抑制病毒繁殖的目的。對HSV的作用為Ara-A的160倍，對水痘V也有一定抑制作用。是目前公認的最有希望的抗HSV藥物。易通過BBB，對機體毒性亦較低。 2030mg/kg/d，加入GS或NS 100ml ivgtt(1h)，q8h，療程710天。 HSE病死率為40%70%，在使用ACV后，病死率降為16%28%。急性病毒性腦炎的研究進展34治療方面3.無環(huán)鳥苷(ACV，阿昔洛韋)急性病毒性腦炎的研急性病毒性腦炎的研究進展培訓

23、課件治療方面4.更昔洛韋（GCV） 在兒科，單用GCV被認為是治療CMV感染性疾病的首選，但仍有藥物毒性，需隨著疾病發(fā)展不斷調整用藥，這可能是血藥濃度不穩(wěn)定或藥物耐受造成的。 體外實驗表明，GCV與膦甲酸聯(lián)合用藥可協(xié)同抑制CMV的免疫應答。 在兒科聯(lián)合使用這兩種藥可獲得明顯的臨床療效，同時其藥物毒性，特別是代謝失調和可能出現(xiàn)的腎衰，可能通過預防性對癥治療加以避免。急性病毒性腦炎的研究進展36治療方面4.更昔洛韋（GCV） 急性病毒性腦炎的研究進展36治療方面5.脫氧無環(huán)鳥苷(DCV) 為ACV的前體藥，在體內轉化成ACV作用。 治療劑量的ACV和DCV，對正常細胞無影響。急性病毒性腦炎的研究進

24、展37治療方面5.脫氧無環(huán)鳥苷(DCV)急性病毒性腦炎的研究進展治療方面6.抗CMV藥物國外已用于臨床的有Cidofovir、Ganciclovir、Foscarnet(磷甲酸9mg/kg，靜滴，亦可應用于HSE)等。目前期待著對病毒有高度選擇性、更強抗病毒活性、更高BBB通透性的新藥問世，另外就目前藥物使用中增加給藥劑量，延長給藥時間，改進治療方案亦在研究觀察中。急性病毒性腦炎的研究進展38治療方面6.抗CMV藥物急性病毒性腦炎的研究進展38治療方面病毒唑(RBV)，雖為廣譜抗V藥，因進入CSF甚少，主要用于呼吸道病毒感染，金剛烷胺雖在CSF中達一定濃度，但應用范圍有限，主要預防和治療流感V

25、，故在病腦中應用很少。急性病毒性腦炎的研究進展39治療方面病毒唑(RBV)，雖為廣譜抗V藥，因進入CSF甚少，治療方面免疫調節(jié)治療由于目前尚無特效高選擇性抗V藥物，因此在抗V藥物研制同時，也在努力研究免疫調節(jié)藥物在抗V治療中的應用。急性病毒性腦炎的研究進展40治療方面免疫調節(jié)治療急性病毒性腦炎的研究進展40治療方面1.干擾素(INF) INF是一類具有高活性、多功能的誘生蛋白，抗V譜很廣，幾乎對所有的V有效、它主要激活靶細胞的抗V蛋白基因，在細胞內合成抗V蛋白，該蛋白切斷V-mRNA和抑制V蛋白質的“翻譯”，使靶細胞處于抗V狀態(tài)，但INF治療病腦的療效還不是很肯定。 人體有三種類型的干擾素：-

26、INF，-INF，-INF。 目前有人白細胞制成的-INF和基因工程細菌合成的-INF供應。急性病毒性腦炎的研究進展41治療方面1.干擾素(INF) 急性病毒性腦炎的研究進展41治療方面1.干擾素(INF) 一般認為-INF治療V感染，-INF兼有抗V感染和免疫調節(jié)作用。 用于病腦劑量多采用大劑量每日100萬U/次，緩慢靜滴或肌注，療程35天，亦可小劑量每日410萬U，療程57天。急性病毒性腦炎的研究進展42治療方面1.干擾素(INF) 急性病毒性腦炎的研究進展42治療方面2.輸血及血制品血及新鮮血漿中含多種抗體，對V感染起到輔助作用，用量每次510ml/kg，隔日或3日1次。IVIG比血漿中IgG含量高且純，效果更好。具有抗V毒和抗細菌廣泛的抗體譜，與抗V藥物在治療V感染中有協(xié)同作用。用量200400mg/kg/d，療程5天或大劑量12g/kg/d，1次用藥即可。IL如IL-11能誘導外周淋巴細胞釋放-IFN，使抗V能力和自然殺傷功能增強。國內有人用于臨床輔助治療V感染，劑量為每次1萬U/d，肌注，或5萬U/次，靜滴。急性病毒性腦炎的研究進展43治療方面2.輸血及血制品急性病毒性腦炎的研究進展43治療方面2.輸血及血制品近來國外文獻動物實驗中有注射IL-12治療中樞皰疹病毒感染的報告，能促使CMV和HSV感染恢復。血制