惡性腫瘤和血栓培訓(xùn)課件

1、惡性腫瘤和血栓惡性腫瘤和血栓靜脈血栓栓塞癥 （VTE） 主要的致死性疾病之一每年VTE導(dǎo)致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多45倍1,2在美國每年肺栓塞癥（PE）導(dǎo)致約三十萬人死亡1VTE住院患者致死率1 = 12%PE: 老年患者中年死亡率達(dá) 39% 3DVT: 老年患者中年死亡率達(dá) 21% 3PE也許是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154

2、(8):861-6.Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.惡性腫瘤和血栓2靜脈血栓栓塞癥 （VTE） 主要的致死性疾病之一每年V血栓形成 腫瘤患者的隱形殺手 惡性腫瘤猝死患者的尸檢表明：肺栓塞的檢出率4555%，腦、肝、心臟及其他臟器血栓形成或栓塞也 非少見。惡性腫瘤和血栓3血栓形成 腫瘤患者的隱形殺手 惡性腫瘤猝死患者的惡性腫瘤患者易患VTE的因素Rudolf Virchow (1821-1902)靜脈血淤積血小板異常腫瘤病人的高凝狀態(tài)血管壁損傷 Virchows理論惡性腫瘤和血栓4惡性腫瘤患者易患VTE的因素Rudolf Virchow (惡性腫

3、瘤和血栓5惡性腫瘤和血栓5 病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。 經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。 給予健澤及順泊化療（GC方案）共進(jìn)行二 個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。 經(jīng)上呼吸機(jī)治療無效死亡。惡性腫瘤和血栓6 病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。惡性腫瘤惡性腫瘤和血栓7惡性腫瘤和血栓7惡性腫瘤和血栓8惡性腫瘤和血栓8 臨床診斷：化療后肺感染， 左心衰竭。 惡性腫瘤和血栓9 惡性腫瘤和血栓9惡性腫瘤和血栓10惡性腫瘤和血栓10惡性腫瘤和血栓11惡性腫瘤和血栓11惡性腫瘤和血栓12惡性腫瘤和血栓12 進(jìn)行局部解剖 死因：肺靜脈栓塞。惡性腫瘤和血栓13 惡性

4、腫瘤和血栓13不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）惡性腦膜瘤（n=75） 24.0宮頸癌（n=75） （DDP+EPO+放療） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宮頸癌（n=53） （DDP+EPO+放療） 13.0卵巢癌（n=47） 10.6生殖細(xì)胞腫瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金病（n=177) 6.0肺癌（n=537） 4.4宮頸癌（n=72） （DDP+放療） 2.7 注：上述腫瘤患者皆為接受化療者惡性腫瘤和血栓14不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）惡性腦膜瘤惡性腫瘤合并VTE死亡率大幅升高Levitan N, et

5、al. Medicine 1999;78:285入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤Number of DaysProbability of Death惡性腫瘤和血栓15惡性腫瘤合并VTE死亡率大幅升高Levitan N, et 惡性腫瘤和血栓16惡性腫瘤和血栓16惡性腫瘤和血栓17惡性腫瘤和血栓17腫瘤類型與VTE肺栓塞發(fā)生率北京協(xié)和醫(yī)院曾回顧20022008年間43,967例實(shí)體惡性腫瘤住院患者120例(0.27%)發(fā)生肺栓塞M

6、a SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33.惡性腫瘤和血栓18腫瘤類型與VTE肺栓塞發(fā)生率北京協(xié)和醫(yī)院曾回顧200220發(fā)病機(jī)制高凝狀態(tài)血液淤滯血管壁損傷腫瘤相關(guān)促凝因子細(xì)胞因子促凝反應(yīng)腫瘤相關(guān)臥床體弱瘤栓腫瘤壓迫腫瘤相關(guān)直接侵蝕中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮C因子損傷內(nèi)皮 Virchows理論惡性腫瘤和血栓19發(fā)病機(jī)制高凝狀態(tài)血液淤滯血管壁損傷腫

7、瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān) 癌癥手術(shù)患者VTE發(fā)生率高達(dá)40癌癥患者相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素VTE發(fā)生率癌癥手術(shù)2040中心靜脈導(dǎo)管321無行動能力14化療810激素治療2Hillen Ann Oncol 2000 惡性腫瘤和血栓20癌癥手術(shù)患者VTE發(fā)生率高達(dá)40癌癥患者相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)防與治療：臨床問題住院患者是否應(yīng)該接受針對VTE的預(yù)防性抗凝治療？門診、可活動患者是否應(yīng)該在全身化療的同時進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療？手術(shù)患者是否需要圍手術(shù)期VTE預(yù)防？惡性腫瘤患者出現(xiàn)VTE，最佳的可以預(yù)防VTE復(fù)發(fā)的治療藥物？惡性腫瘤患者沒有出現(xiàn)VTE，是否需要接受抗凝藥物治療以提高生存？Lyman GH, e

8、t al. J Clin Oncol 25:5490-5505.惡性腫瘤和血栓21預(yù)防與治療：臨床問題住院患者是否應(yīng)該接受針對VTE的預(yù)防性抗ENDORSE研究全球VTE預(yù)防現(xiàn)狀MedicalSurgical52% at risk for VTE(50% receive ACCPrecommended prophylaxis)64% at risk for VTE59% receive ACCP recommended prophylaxis42% at risk for VTE40% receive ACCP recommended prophylaxis68,183例患者；32個國家，35

9、8個醫(yī)療機(jī)構(gòu)入組時間2006.8.22007.1.4惡性腫瘤和血栓22ENDORSE研究全球VTE預(yù)防現(xiàn)狀MedicalSurgPROTECHT研究：化療患者的血栓預(yù)防那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn) 2個組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者 (那屈肝素組4%，安慰劑組8.8。NNT = 22.7%)事件發(fā)生率P=0.033P=0.177P=NS惡性腫瘤和血栓23PROTECHT研究：化療患者的血栓預(yù)防那屈肝素組顯著降低化低分子肝素對普外科手術(shù)患者進(jìn)行VTE預(yù)防那屈肝素與安慰劑在接受普外科手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中的比較4498名病人，多中心、隨機(jī)、雙盲試

10、驗(yàn)33.5% 伴有癌癥那屈肝素 (0.3 mL 每天一次) vs. 安慰劑， 至少7天Pezzuoli G et al. Int Surg 1989;74:205-10 術(shù)后出血較安慰劑組少 (p 0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者 (%)010.50.09%0.36%p 0.05p 100次/分 +1.5 有DVT的體征 +3PE可能性評估(3級) 總分 低 01 中等 26 高 7 PE可能性評估(2級) 總分 PE可能性小 04 PE可能性大 4易患因素 年齡65歲 +1 既往DVT或PE病史 +3 1個月內(nèi)有過外科手術(shù)或骨折病史 +2 惡性腫瘤 +2易患因素 既往D

11、VT或PE病史 +1.5 最近接受過手術(shù)或有臥床病史 +1.5 腫瘤 +1惡性腫瘤和血栓39 因素 分值修正的Geneva評分診斷標(biāo)準(zhǔn)PE臨床可能性低中高排除肺梗塞 肺動脈造影正常+ D-二聚體陰性(高敏感檢測法)+- 肺通氣-灌注掃描正常+ 多排CT正常+明確診斷肺梗塞 肺動脈造影提示PE+ 肺通氣-灌注掃描陽性+ 下肢靜脈超聲式近端DVT+ 多排CT提示PE+注：+有確診價(jià)值；-無確診價(jià)值；需進(jìn)一步檢查；診斷價(jià)值有爭議可考慮進(jìn)一步檢查。惡性腫瘤和血栓40診斷標(biāo)準(zhǔn)PE臨床可能性排除肺梗塞明確診斷肺梗塞注目前主要抗凝藥物普通肝素需監(jiān)測APTT，血小板計(jì)數(shù)長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素

12、無需常規(guī)監(jiān)測生物利用度接近90嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素 K 拮抗劑需常規(guī)監(jiān)測INR值易受許多藥物及富含維生素K食物的影響Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉高度選擇性X因子間接抑制劑安全性優(yōu)良惡性腫瘤和血栓41目前主要抗凝藥物普通肝素維生素 K 拮抗劑惡性腫瘤和血栓41抗凝藥物作用的靶點(diǎn)X因子Xa因子II因子IIa因子纖維蛋白原纖維蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制劑低分子肝素普通肝素維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑惡性腫瘤和血栓42抗凝藥物作用的靶點(diǎn)X因子Xa因子II因子IIa因子纖維蛋白原CLOT：低分子量肝素長期治療VTE優(yōu)于口服抗凝藥6個月期間，低分子量肝素治療癌癥患者VTE復(fù)發(fā)顯著低于口服抗

13、凝藥，并且無出血危險(xiǎn)結(jié)果達(dá)肝素n=336VKAn=336p 值主要出血19 (5.6%)12 (3.6%)0.27任何出血46 (13.6%)62 (18.5%)0.093Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153惡性腫瘤和血栓43CLOT：低分子量肝素長期治療VTE優(yōu)于口服抗凝藥6個月期惡性腫瘤和血栓培訓(xùn)課件利伐沙班顯著減少了有癥狀復(fù)發(fā)性VTE事件Key OutcomeHR95%CIEinstein-DVTSymptomatic recurrent VTE events0.68*0.44-1.04Net Clinical benefit0.67

14、0.47-0.95Total mortality0.670.44-1.02Cardiovascular events0.790.36-1.71Einstein-ExtensionSymptomatic recurrent VTE events0.184*N/ANet clinical benefit, %3.51.9-6.7*優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.076；非劣效性檢驗(yàn)p0.0001*p0.0001不良反應(yīng)Einstein-DVT研究中，兩組的出血性事件沒有顯著差異Buller HR，ASH Annual Meeting 2010 abstract 187.惡性腫瘤和血栓45利伐沙班顯著減少了有癥狀

15、復(fù)發(fā)性VTE事件Key OutcomFAMOUS試驗(yàn)：低分子量肝素的抗腫瘤作用隨機(jī)選取未患有VTE的腫瘤患者（N=385）LMWH，s.c,每天1次5000IU/d 12個月安慰劑 12個月此外，Klerck等同樣對未發(fā)生血栓的晚期惡性腫瘤患者分別隨機(jī)注射nadroparin或安慰劑，共治療6周 ，平均隨訪1年。考察LMWH對沒有患靜脈血栓的晚期癌癥患者生存時間的影響。J Clin Oncol 23:2130-2135, 2005 結(jié)果顯示：注射LMWH組患者的生存期平均為8個月，注射安慰劑組患者的生存期平均為是6.6個月，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。第12個月終點(diǎn)評價(jià)：Kaplan-Meier

16、法 55 Vs 36J Clin Oncol 2004;10:19441948.惡性腫瘤和血栓46FAMOUS試驗(yàn)：低分子量肝素的抗腫瘤作用隨機(jī)選取LMWH，低分子量肝素抗腫瘤的多重機(jī)制 LMWH 抑制腫瘤細(xì)胞起源的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其細(xì)胞外 信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）傳導(dǎo)途徑下游的磷酸化，干擾 細(xì)胞的增殖抑制惡性腫瘤的增殖 LMWH可顯著降低bcl-2/bcl-xL二聚體的抗凋亡活性， 從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡 LMWH可以與b成纖維生長因子（bEGF）相互作用，發(fā)揮強(qiáng)大的 抗血管生成作用抗腫瘤血管生成 LMWH可通過抑制乙酰肝素酶、抑制選擇素等機(jī)制抑制 腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移抑制腫

17、瘤浸潤和轉(zhuǎn)移惡性腫瘤和血栓47低分子量肝素抗腫瘤的多重機(jī)制 中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療專家共識一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療（療程5-7天）可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺達(dá)肝癸鈉如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少5-7天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至INR2。惡性腫瘤和血栓48中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療專家共識一旦確診靜脈血栓栓塞癥中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療專家共識DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應(yīng)接受6-12個月以上的治療惡性腫瘤和血栓49中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療專家共識DVT腫瘤患

18、者應(yīng)接受3中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療專家共識推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊撸瑧?yīng)考慮長期抗凝治療惡性腫瘤和血栓50中國腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療專家共識推薦低分子肝素單藥治療抗凝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)腫瘤常同時存在VTE復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝劑應(yīng)用復(fù)雜腫瘤所致出血（如血小板減少，腫瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝強(qiáng)度所致1,2。華法林治療窗窄，其活性受多種藥影響惡性腫瘤和血栓51抗凝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)腫瘤常同時存在VTE復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝劑應(yīng)用復(fù)預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥物

19、普通肝素5000IUQ8h；IU負(fù)荷劑量：80IU/kg維持劑量：18IU/kg/hI.V. by drip魚精蛋白低分子肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依諾肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H達(dá)肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺達(dá)肝癸鈉2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa維生素K拮抗劑華法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于長期治療預(yù)防復(fù)發(fā)rhFVIIa凝血酶原復(fù)合物惡性腫瘤和血栓52預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥減少不良事件，提高患者生活質(zhì)量惡性腫瘤和血栓53減少不良事件，提高患者生活質(zhì)量惡性腫瘤和血栓53新的抗凝血藥的藥代動力學(xué)特性 藥 物 代 謝 半衰期 劑 量 監(jiān) 測 阿加曲班 100% 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐盧定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT