抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥培訓(xùn)課件

1、Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis in lungMycobacterium tuberculosis in 分類第一線抗結(jié)核病藥：療效高、不良反應(yīng)較少、患者較易接受。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。第二線抗結(jié)核病藥：毒性較大、療效較差，用于一線藥耐藥或與其它抗結(jié)核病藥配伍。對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。 新一代抗結(jié)核病藥：療效較好，不良反應(yīng)較少。利福噴汀、利福定、司帕沙星等。 分類異煙肼 isoniazid （雷米封，rimifo

2、n） 抗菌作用及機制對結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強，對繁殖期細(xì)菌有強大的殺滅作用，是治療活動性結(jié)核的首選藥。對靜止期結(jié)核菌僅有抑菌作用。作用強度與滲入病灶的濃度有關(guān)，低濃度抑菌，高濃度殺菌。異煙肼 isoniazid （雷米封，rimifon） 抗菌機制：抑制TB桿菌DNA合成；抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細(xì)菌無作用； 與對異煙肼敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結(jié)合TB桿菌代謝紊亂死亡。 抗菌機制：抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥培訓(xùn)課件 耐藥性 耐藥的機制尚不清。 單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥

3、性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，與其他抗結(jié)核病聯(lián)用，則能延緩耐藥性的發(fā)生并增強療效。 耐藥性體內(nèi)過程口服吸收快而完全，廣泛分布于全身體液和組織中，當(dāng)腦膜發(fā)炎時，腦脊液中的濃度可與血漿濃度相近。穿透力強，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)，作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。大部分在肝中通過乙酰轉(zhuǎn)移酶乙?；癁闊o活性的代謝產(chǎn)物，與少量原型藥一起由腎排出，體內(nèi)過程口服吸收快而完全，廣泛分布于全身體液和組織中，當(dāng)乙?；乃俣扔忻黠@的人種和個體差異。表現(xiàn)為快代謝型和慢代謝型。慢代謝型者肝中缺少乙?；福幒螽悷熾卵帩舛容^高，t1/2長，約3小時。快代謝型的t1/2為70mi

4、n。 慢代謝型者在白種人中占50%60%，在中國人中約占26%，快代謝型者約占50%。乙?；乃俣扔忻黠@的人種和個體差異。表現(xiàn)為快代謝型和慢代謝型臨床應(yīng)用適用于各種類型的結(jié)核病，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其他第一線藥聯(lián)合應(yīng)用。對急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時采用靜脈滴注。 臨床應(yīng)用適用于各種類型的結(jié)核病，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)不良反應(yīng)1. 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 周圍神經(jīng)炎 多見于營養(yǎng)不良及慢代謝型患者，表現(xiàn)為手、腳震顫、麻木，同服維生素B6可治療及預(yù)防。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 用藥過量所致，出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重可致中毒性腦病或精神病。是由于維生素B6的排泄 體內(nèi)V

5、B6， GABA（中樞抑制性遞質(zhì)）生成減少中樞過度興奮所致。 不良反應(yīng)1. 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 2.肝毒性 肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶，少數(shù)者出現(xiàn)黃膽，嚴(yán)重時有肝小葉壞死，甚至死亡。應(yīng)定期檢查肝功，肝病患者慎用?？齑x型者較多見。 3.其他 各種皮疹、發(fā)燒、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、血小板減少和溶血性貧血。藥物相互作用 1.本身為肝藥酶抑制劑 2.飲酒、利福平 3.糖皮質(zhì)激素、肼屈嗪 2.肝毒性 肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶，少利福平 rifampicin（甲哌力復(fù)霉素，rifampin） 人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點。 利福平 rifampicin（甲哌力復(fù)霉素，rifa

6、mp抗菌作用抗菌譜廣 對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌、 麻風(fēng)桿菌、G+球菌、耐藥金葡菌等有強大 的抗菌作用，對G- 菌、某些病毒和沙眼衣 原體也有抑制作用。抗菌作用強大，低濃度抑菌，高濃度殺菌， 與異煙肼相近，大于鏈霉素。抗菌機制 特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA 的RNA多聚酶亞單位，阻礙mRNA合成?？咕饔每咕V廣 對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌、抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥培訓(xùn)課件體內(nèi)過程口服吸收迅速完全，分布于全身各組織，穿透力強，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時，腦脊液中濃度可達(dá)血濃度的20%。主要在肝內(nèi)代謝成去乙?；Ｆ?。誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸

7、循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。 體內(nèi)過程臨床應(yīng)用 易產(chǎn)生耐藥性，不宜單用。主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對耐藥性金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。 局部用藥治療沙眼、急性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎。臨床應(yīng)用 不良反應(yīng) 1.胃腸道刺激癥狀； 2.少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，慢性 肝病、酒精中毒、老人單用或與異煙肼合 用時易發(fā)生。嚴(yán)重肝病、膽道阻塞和早期 妊娠者禁用； 3.少數(shù)有皮疹、藥熱過敏反應(yīng)，偶見疲乏、 頭暈、運動失調(diào)等； 不良反應(yīng) 1.胃腸道刺激癥狀；4.大劑量間隔療法，常出現(xiàn)“流感綜合征” （發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等

8、癥狀）。利福平是肝藥酶的強誘導(dǎo)劑，可加速許多藥物的代謝，影響與其同時應(yīng)用的藥物的作用。4.大劑量間隔療法，常出現(xiàn)“流感綜合征”乙胺丁醇 ethambutol 抗菌作用抑制繁殖期結(jié)核桿菌的作用較強。對鏈霉 素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌仍有效。單用可產(chǎn)生耐藥性，目前無交叉耐藥性。抗菌機制：與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，阻 止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA 的合成，達(dá)到抑菌作用。 乙胺丁醇 ethambutol 抗菌作用臨床應(yīng)用 各型肺結(jié)核，與異煙肼、利福平合用治療初始者，與利福平和卷曲霉素合用治療復(fù)治者； 特別適用于鏈霉素和異煙肼治療無效者。不良反應(yīng) 球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視、視野縮

9、小，紅綠色盲。 胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。 臨床應(yīng)用吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZA酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌作用增強。單獨應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。與異煙肼和利福平合用用協(xié)同作用，是短程、聯(lián)合用藥的重要成分。大劑量、時間長可出現(xiàn)肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風(fēng)。 吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZA酸性環(huán)境中抑制和殺鏈霉素 streptomycin 第一個抗結(jié)核藥，體內(nèi)僅有抑菌作用，療效弱于利福平和異煙肼。穿透力弱，不易進(jìn)入細(xì)胞、纖維化和干酪化病灶，不易通過血腦屏障和細(xì)胞膜； 易產(chǎn)生耐藥性，長期用耳毒性發(fā)生率較高。 多作為聯(lián)合用藥的成分之一。鏈霉素 s

10、treptomycin 第一個抗結(jié)核藥，對氨基水楊酸（para-aminosalicylic acid，PAS）口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易進(jìn)入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與異煙肼和鏈霉素合用，可延緩耐藥性產(chǎn)生，不宜與利福平合用，因可影響利福平吸收。常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，長期大量損害肝臟。對氨基水楊酸（para-aminosalicylic ac乙硫異煙胺（ethionamide） 單用易發(fā)生耐藥性，不良反應(yīng)多，僅用于一線耐藥者。卷曲霉素（capreomycin） 多肽類抗生素，抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。與新霉素和卡那霉素有交叉耐藥性，用于復(fù)治者

11、。環(huán)絲氨酸（cycloserine）阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，抗G+、G-菌，抗結(jié)核菌弱于異煙肼和鏈霉素。優(yōu)點是不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。不良反應(yīng)有CNS毒性、胃腸道反應(yīng)和發(fā)熱。用于復(fù)治的耐藥結(jié)核和與其他抗結(jié)核藥合用。乙硫異煙胺（ethionamide） 單用易發(fā)生耐藥性，不新一代抗結(jié)核病藥利福定（rifandin） 抗結(jié)核菌和麻風(fēng)桿菌的作用強于利福平，二者有交叉耐藥性。一般與一線藥合用，現(xiàn)已少用。利福噴?。╮ifapentine） 抗菌強度是利福平的7倍，t1/2長，每周用藥2次，有一定的抗艾滋病能力。司帕沙星（sparfloxacin） 第三代喹諾酮類的代表藥，廣譜，對多種耐藥菌株有效。光敏反

12、應(yīng)為其嚴(yán)重不良反應(yīng)。 新一代抗結(jié)核病藥利福定（rifandin） 抗結(jié)核菌和麻風(fēng)抗麻風(fēng)病藥氨苯砜（dapsone，DDS） 治療麻風(fēng)的首選。單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用。常見不良反應(yīng)是溶血性貧血和發(fā)紺，其次是高鐵血紅蛋白血征，肝臟有一定的毒性?？孤轱L(fēng)病藥抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療一、抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ) （一）藥物分類1. 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源： 烷化劑，抗代謝物，

13、抗腫瘤抗生素， 抗腫瘤植物藥，激素，雜類2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制： 干擾核酸生物合成的藥物，直接影響 DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過一、抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ) （ 程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白 質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡 的藥物，其他3. 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性： 細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA） 程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白（二）藥理作用機制1.細(xì)胞生物學(xué)機制 腫瘤細(xì)胞的共同特點：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟

14、或激活，與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。（二）藥理作用機制1.細(xì)胞生物學(xué)機制 抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥培訓(xùn)課件 腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群。 生長比率（growth fraction，GF）：增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群的比值。GF增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群CCNSA：能殺滅增殖周期各期細(xì)胞。CCSA：僅能殺滅增殖周期某個期的細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群。GF增殖細(xì)胞群全 2.生化機制 干擾核酸生物合成 在不同環(huán)節(jié)阻止DNA 的生物合成，屬抗代謝藥。 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RN

15、A合成 屬于 DNA嵌入劑 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡 抑制某些激素依賴性腫瘤 2.生化機制（三）耐藥性機制 天然耐藥性（natural resistance） 獲得耐藥性（acquired resistance） 多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR） 耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。（三）耐藥性機制 天然耐藥性（natural resist 耐藥的生化機制 多個方面：瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少（攝 取減少，活化降低，滅活增加，外排增 加）、藥物作用受體或靶酶的改變

16、、利 用更多的替代代謝途徑、瘤細(xì)胞的DNA 修復(fù)增加 耐藥的生化機制 多藥耐藥性的共同特點： 一般為親脂性藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞是 被動擴散，耐藥細(xì)胞中的藥物蓄積少 于敏感細(xì)胞，耐藥細(xì)胞膜上常有一種 稱為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp） 的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又 稱藥物外排泵（drug efflux pump） 多藥耐藥性的共同特點：二、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物 這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類

17、似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；二、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物 也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU） 在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。 也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成 4.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide，HU） 阻止胞苷酸脫氧胞苷

18、酸抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。 5. DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡。 4.核苷酸還原酶抑制劑（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 1.烷化劑（alkylating agents） 所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。 屬周期非特異性藥。氮芥 雙功能基團(tuán)烷化劑（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 1.烷化劑（

19、alk 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司?。╟armustine） 透過血腦屏障 2. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑（cisplatin） 屬周期非特異性藥 卡鉑（carboplatin） 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CT 3.破壞DNA的抗生素類 絲裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。 博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分

20、子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。 3.破壞DNA的抗生素類 4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 周期非特異性藥 喜樹堿類（camptothecine，CPT） 作用靶點是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO-），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。 羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、依林特?鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶， 依托泊苷、替尼泊苷 4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 周期非特異性藥（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物 放線菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻

21、止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物 放線菌素（dacti（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制藥 長春堿類 與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。 長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin） 長春地辛（vindesine）長春瑞賓（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1.微管蛋白活性抑制藥 紫杉醇類 促

22、進(jìn)微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能 細(xì)胞有絲分裂停止。M期 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere） 2.干擾核蛋白體功能藥物 三尖杉生物堿類 抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。 三尖杉紫堿（harringtonine） 高三尖杉紫堿（homoharringtonine） 紫杉醇類 促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管 3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物 L-天門冬酰胺酶 可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類 治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類 晚期乳腺癌甲羥孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受體的部分激動劑，抗 雌激素藥 3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 糖皮質(zhì)激素類 氨魯米特（aminoglutethimide，AG） 特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。（六） 其他 三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT） 促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥 糖皮質(zhì)激素類（六） 其他 三氧化二砷（arseni三、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng) 近期毒性： 共有的毒性反應(yīng) 出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化