抗骨質(zhì)疏松藥培訓(xùn)課件

1、重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握常用抗骨質(zhì)疏松藥的藥理作用及臨床應(yīng)用常用抗骨質(zhì)疏松藥的不良反應(yīng)骨質(zhì)疏松的成因及影響因素1抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握常用抗骨質(zhì)疏松藥的藥理作用及臨床應(yīng)用常用骨質(zhì)疏松癥的病理生理機(jī)制第一節(jié)2抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022骨質(zhì)疏松癥的病理生理機(jī)制第一節(jié)2抗骨質(zhì)疏松藥10/2/202骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種全身代謝性疾病，其特征為骨量降低，骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞，骨的力學(xué)功能減弱，骨脆性增加，易于發(fā)生骨折。一、定義骨質(zhì)疏松癥可分為：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥藥理學(xué)（第9版）3抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022骨質(zhì)疏松癥（os

2、teoporosis）是一種全身代謝性疾病，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多由某些疾病所致，如內(nèi)分泌性疾病、骨骼增生性疾病、營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病、藥物性骨量減少等引起。藥理學(xué)（第9版）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為、兩型型為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，即骨吸收與骨形成均活躍，但以骨吸收為主，常見(jiàn)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。型為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，即骨吸收與骨形成均不活躍，但仍以骨吸收為主，常見(jiàn)于老年性骨質(zhì)疏松癥。特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見(jiàn)于814歲的青少年或成人，多伴有遺傳性家族史。妊娠及哺乳期骨質(zhì)疏松也屬此類。4抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥藥理學(xué)（第9版）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為、骨重建實(shí)現(xiàn)骨更新，參與骨更新的細(xì)胞主要有破骨細(xì)胞

3、和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨吸收，成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨形成。骨重建過(guò)程包括3個(gè)階段：骨吸收：骨重建周期始于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的激活，細(xì)胞因子誘導(dǎo)其分化為多核破骨細(xì)胞。類骨質(zhì)分泌：成骨細(xì)胞分泌類骨質(zhì)（骨基質(zhì)），類骨質(zhì)主要包含膠原蛋白，也包含骨鈣素、骨粘連蛋白、磷蛋白質(zhì)。骨礦化：磷酸鈣結(jié)晶沉積于骨基質(zhì)的孔腔中使骨基質(zhì)礦化形成新骨。骨質(zhì)疏松形成的原因及影響因素藥理學(xué)（第9版）5抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022骨重建實(shí)現(xiàn)骨更新，參與骨更新的細(xì)胞主要有破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。內(nèi)分泌因素性激素：雌激素（estrogen）、雄激素（androgen）維生素D（vitamin D）降鈣素（calcitonin）甲狀旁腺素（p

4、arathyroid hormone）糖皮質(zhì)激素（ glucocorticoid）藥理學(xué)（第9版）6抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022內(nèi)分泌因素性激素：雌激素（estrogen）、雄激素（and骨微環(huán)境中的細(xì)胞因子胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factors , IGFs：IGF-& IGF-）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-，TGF-）白細(xì)胞介素（interleukin，IL）核因子kB受體活化因子配體（receptor for activation of nuclear factor-B ligand, RANKL），也稱為護(hù)骨素

5、（ osteoprotegerin，OPG） 配體腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TNF receptor associated factor，TRAFs） T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATc）藥理學(xué)（第9版）7抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022骨微環(huán)境中的細(xì)胞因子胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin lik抗骨質(zhì)疏松癥的藥物第二節(jié)8抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022抗骨質(zhì)疏松癥的藥物第二節(jié)8抗骨質(zhì)疏松藥10/2/2022藥理學(xué)（第9版）基礎(chǔ)治療藥物（骨礦化促進(jìn)藥）主要是鈣劑和維生素D。骨吸收抑制藥主要有雙膦酸鹽、雌激素及其受體調(diào)節(jié)藥、降鈣素。骨形

6、成促進(jìn)藥甲狀旁腺激素、前列腺素E2，他汀類降脂藥以及氟化物等。9抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）基礎(chǔ)治療藥物（骨礦化促進(jìn)藥）9抗骨質(zhì)疏松藥1 （一）雙膦酸鹽類（diphosphonates）藥理學(xué)（第9版） 雙膦酸鹽類是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，其特點(diǎn)為：強(qiáng)有力地結(jié)合骨表面的羥膦灰石，被破骨細(xì)胞攝取。不含氮雙膦酸鹽被破骨細(xì)胞內(nèi)吞后在細(xì)胞內(nèi)代謝為ATP的類似物，對(duì)細(xì)胞有直接毒性作用，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。含氮雙膦酸鹽被攝取后可抑制法尼基焦膦酸合酶的活性，從而抑制破骨細(xì)胞活性并促進(jìn)其凋亡，繼而抑制骨吸收。能長(zhǎng)期滯留于骨內(nèi)。代表藥物有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸鈉等。一、

7、骨吸收抑制藥10抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022 （一）雙膦酸鹽類（diphosphonates）藥理學(xué)（第藥理學(xué)（第9版）雙膦酸鹽類分三代，其特點(diǎn)為：第一代：依替膦酸二鈉。用藥后有抑制骨鈣化、干擾骨形成、導(dǎo)致骨軟化或誘發(fā)骨折的可能，且胃腸道不良反應(yīng)大。第二代：氨基雙膦酸鹽，代表藥物為帕米膦酸二鈉和阿侖膦酸鈉，對(duì)骨的鈣化作用干擾小，選擇性強(qiáng)。第三代：如利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、伊班膦酸，具有作用強(qiáng)、用量小、使用方便等特點(diǎn)，是廣泛應(yīng)用的抗骨吸收藥物。11抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）雙膦酸鹽類分三代，其特點(diǎn)為：11抗骨質(zhì)疏松藥阿侖磷酸鈉（alendronate sodium）阿侖膦酸鈉

8、進(jìn)入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中后，當(dāng)破骨細(xì)胞溶解晶體時(shí)藥物被釋放，能抑制破骨細(xì)胞活性，間接抑制骨吸收作用。能夠增加骨質(zhì)疏松癥患者的腰椎和髖部骨密度，降低椎體及髖部等部位發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。藥理學(xué)（第9版）藥理作用及機(jī)制適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預(yù)防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。也適用于治療男性骨質(zhì)疏松以增加骨量。臨床應(yīng)用12抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022阿侖磷酸鈉（alendronate sodium）阿侖膦酸鈉藥理學(xué)（第9版）不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)少數(shù)患者可見(jiàn)消化道反應(yīng)，刺激食道反應(yīng)最明顯，可誘發(fā)食道癌。罕見(jiàn)皮疹或紅斑。有顎骨壞死、大腿骨的非典型骨折和慢性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。慎用于輕、中度腎功

9、能減退者。禁用于過(guò)敏者、低鈣血癥者、孕婦和哺乳期婦女。抗酸藥和導(dǎo)瀉藥因含金屬離子影響本藥吸收。與氨基糖苷類合用會(huì)誘發(fā)低鈣血癥。13抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)少數(shù)患者可見(jiàn)消化道反應(yīng)，刺利塞膦酸鈉（risedronate sodium）第三代雙膦酸鹽藥物，利塞膦酸鈉用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，也可以用于治療男子骨質(zhì)疏松癥。與阿侖膦酸鈉療效相當(dāng)，但利塞膦酸鈉胃腸道不良反應(yīng)小于阿侖膦酸鈉，可用于不能耐受阿倫膦酸鈉治療的患者。藥理學(xué)（第9版）14抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022利塞膦酸鈉（risedronate sodium）第三代雙膦藥理學(xué)（第9版）伊班膦

10、酸（ibandronic acid）伊班膦酸屬第三代雙膦酸鹽新型的藥物，可降低骨轉(zhuǎn)化率，亦可促進(jìn)骨損傷的修復(fù)。注射劑無(wú)腎功能損害，用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。也用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛和伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥?？诜饕涣挤磻?yīng)是上消化道反應(yīng)，靜脈輸注常見(jiàn)發(fā)熱，偶見(jiàn)流感樣綜合征。15抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）伊班膦酸（ibandronic acid）伊唑來(lái)膦酸（zoledronic acid）唑來(lái)膦酸是長(zhǎng)效雙膦酸鹽，在體內(nèi)不被代謝。主要是抑制骨吸收，在體外可抑制破骨細(xì)胞凋亡，還可以抑制多破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和鈣釋放。一年注射1次即可降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏

11、松癥的髖部、脊椎和非脊椎在內(nèi)的關(guān)鍵部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)?？山档凸钦酆蟾鞣N原因?qū)е碌乃劳雎?。用于近期發(fā)生過(guò)脆性髖部骨折的患者。唑來(lái)膦酸低鈣血癥者慎用，嚴(yán)重維生素D缺乏者需補(bǔ)足量?；颊咴谑状屋斪⑺幬锖罂沙霈F(xiàn)流感樣癥狀；不建議預(yù)防用藥。藥理學(xué)（第9版）16抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022唑來(lái)膦酸（zoledronic acid）唑來(lái)膦酸是長(zhǎng)效雙膦 （二） 降鈣素（calcitonin）藥理學(xué)（第9版）藥理作用及機(jī)制鮭降鈣素（salmon calcitonin） 和依降鈣素（elcatonin，鰻魚(yú)降鈣素）。降鈣素的主要靶器官在骨，它通過(guò)結(jié)合到破骨細(xì)胞抑制性受體上抑制骨吸收。減少腎臟近端小管對(duì)Ca2+和磷酸鹽

12、的重吸收，降低血漿Ca2+濃度。流經(jīng)甲狀腺的血液中Ca2+增加可引起降鈣素分泌增加和抑制骨吸收，使高血鈣患者鈣濃度下降。降鈣素與PTH一起起著調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣平衡。17抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022 （二） 降鈣素（calcitonin）藥理學(xué)（第9版）藥理用于其他藥物治療無(wú)效的早期和晚期絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及老年性骨質(zhì)疏松癥。通常不用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防，也不減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)骨質(zhì)疏松所引起的骨痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，是治療中度以上骨痛的首選藥物。用于繼發(fā)于乳腺癌、肺癌、腎癌、骨髓瘤或其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性疼痛。用于變形性骨炎（Pagets 骨?。┧幚韺W(xué)（第9版）臨床應(yīng)用18抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022用于其

13、他藥物治療無(wú)效的早期和晚期絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及老年性骨藥理學(xué)（第9版）不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)降鈣素注射液常見(jiàn)不良反應(yīng)有面部潮紅、惡心、局部炎癥等。噴鼻劑對(duì)鼻部有局部刺激。偶有過(guò)敏現(xiàn)象，嚴(yán)重者可致休克，對(duì)懷疑過(guò)敏或有過(guò)敏史的患者可做過(guò)敏試驗(yàn)。長(zhǎng)期使用療效下降。降鈣素類制劑應(yīng)用的療程要視病情及患者的其他條件而定。長(zhǎng)期使用可引起低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，療程限制在3個(gè)月內(nèi)。19抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)降鈣素注射液常見(jiàn)不良反應(yīng)有1. 雌激素（estrogen）（三） 雌激素類藥物雌激素對(duì)成年女性的骨代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，停經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平

14、下降，骨骼失去雌激素保護(hù)成為其骨質(zhì)疏松癥重要原因之一。補(bǔ)充雌激素能有效地抑制絕經(jīng)期后的骨高轉(zhuǎn)換的激活速率，通過(guò)調(diào)整每個(gè)重建周期的吸收與形成之間的平衡來(lái)快速提高骨量，特別是脊椎的骨量，顯著減少骨丟失。藥理學(xué)（第9版）20抗骨質(zhì)疏松藥10/6/20221. 雌激素（estrogen）（三） 雌激素類藥物雌激素對(duì)作用機(jī)制可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，增加TGF-和成骨蛋白的量，抑制成骨細(xì)胞的凋亡。阻斷骨代謝單位中前列腺素E2和白細(xì)胞介素（主要是IL-1和IL-6）的激活。它們參與破骨細(xì)胞的形成和活化，刺激骨吸收，也能促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。雌激素可以降低PTH對(duì)血鈣波動(dòng)的反應(yīng)性，抑制PTH的分泌，減少骨吸收。人類

15、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上都有雌激素受體，雌激素及其類似物結(jié)合骨組織中的雌激素受體，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，另一方面也可促進(jìn)維生素 D3的生成和降鈣素的合成。藥理學(xué)（第9版）21抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022作用機(jī)制藥理學(xué)（第9版）21抗骨質(zhì)疏松藥10/2/2022雌激素替代治療（estrogen-replacement therapy, ERT）是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要有效治療措施之一。ERT基礎(chǔ)上可加用孕激素進(jìn)行激素替代治療（HRT），以減少并發(fā)癌癥。長(zhǎng)期應(yīng)用HRT存在增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，也能引起心腦血管病變和深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，不作為一線治療方案，并且必須根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)比來(lái)衡量是否采用。主要適用于骨折風(fēng)險(xiǎn)高

16、的相對(duì)較年輕的絕經(jīng)后婦女，特別是伴有潮熱、盜汗等絕經(jīng)癥狀的患者。藥理學(xué)（第9版）絕經(jīng)早期（60歲前）開(kāi)始用藥獲益更大，風(fēng)險(xiǎn)更小。治療方案應(yīng)該個(gè)體化，應(yīng)用最低有效劑量，并堅(jiān)持定期隨訪，每年進(jìn)行安全評(píng)估。HRT一般不超過(guò) 5 年，研究發(fā)現(xiàn)用藥5 年可有效降低 50%80%的椎體骨折及 25% 的非椎體骨折。常用的雌激素有天然雌激素雌二醇（estradiol）、戊酸雌二醇（estradiol valerate）等以及合成雌激素尼爾雌醇。雌孕激素聯(lián)合制藥有替勃龍等。22抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022雌激素替代治療（estrogen-replacement t尼爾雌醇（nilestriol）藥理學(xué)（第9

17、版）是我國(guó)研制的新型雌激素制劑，為長(zhǎng)效雌三醇衍生物，在體內(nèi)代謝為乙炔雌三醇和雌三醇而發(fā)揮作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐均證實(shí)尼爾雌醇可治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，然而由于尼爾雌醇具有使子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)，因此臨床上需對(duì)其益處與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合考慮。 23抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022尼爾雌醇（nilestriol）藥理學(xué)（第9版）是我國(guó)研制的藥理學(xué)（第9版）替勃龍（tibolone）替勃龍主要成份為7-甲基異炔諾酮，口服后迅速代謝成具有雌激素、孕激素和雄激素活性的化合物。具有明顯的組織特異性，對(duì)骨有較弱的雌激素作用，抑制絕經(jīng)后婦女骨丟失的作用。對(duì)絕經(jīng)期癥狀，特別是血管舒縮癥狀，如潮熱、多汗等均有明顯緩解。用于

18、自然絕經(jīng)和外科手術(shù)絕經(jīng)引起的各種癥狀，可干擾糖代謝和脂代謝，與其他性激素一樣，有致癌風(fēng)險(xiǎn)。24抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）替勃龍（tibolone）替勃龍主要成份為72. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators ）藥理學(xué)（第9版）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥是一些類似雌激素的化合物，它們?cè)谛难芎凸趋老到y(tǒng)具有雌激素前體活性，屬于激動(dòng)藥，而在乳腺和子宮具有抗雌激素作用。人體內(nèi)有兩種雌激素受體（estrogen receptor, ER）亞型，即ER受體和ER受體，ER在骨組織中表達(dá)豐富，常用藥物是雷洛昔芬。SERM可明顯減

19、少腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管也有保護(hù)作用。25抗骨質(zhì)疏松藥10/6/20222. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estr雷洛昔芬（raloxifene）雷諾昔芬減少脊柱骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折的發(fā)生率，對(duì)非脊柱部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯影響。對(duì)冠脈無(wú)明顯影響。但不能緩解絕經(jīng)期的血管舒縮癥狀，有較高的潮熱發(fā)生率和下肢麻痹感。雷洛昔芬的不良反應(yīng)主要是輕度增加靜脈血栓形成，可增加腦卒中及深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，禁用于有靜脈栓塞病史、有血栓傾向及長(zhǎng)期臥床的患者。藥理學(xué)（第9版）26抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022雷洛昔芬（raloxifene）藥理學(xué)（第9版）26抗骨質(zhì)疏3. 植物雌激素藥理學(xué)（第9

20、版）藥理作用及機(jī)制依普黃酮的結(jié)構(gòu)與雌激素相似，但無(wú)雌激素活性，進(jìn)入人體內(nèi)卻可增加雌激素的活性。直接抑制人破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化與聚集，或通過(guò)抑制成骨細(xì)胞對(duì)PTH的反應(yīng)，抑制骨吸收。對(duì)已分化的破骨細(xì)胞也有直接抑制作用，可直接作用于成骨細(xì)胞系，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。依普拉芬（ipriflavone）臨床應(yīng)用女性老年骨質(zhì)疏松引起的骨痛。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。治療變形性骨炎（Paget?。?。27抗骨質(zhì)疏松藥10/6/20223. 植物雌激素藥理學(xué)（第9版）藥理作用及機(jī)制依普拉芬（ip藥理學(xué)（第9版）不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，飯后服藥可減輕，其他反應(yīng)。過(guò)敏患者禁用。以下情況應(yīng)慎用：重度食道炎、胃

21、炎、十二指腸炎、潰瘍病和胃腸功能紊亂患者慎用。中重度肝腎功能不全者慎用。服藥期間要注意補(bǔ)鈣。合用雌激素、茶堿和香豆素類抗凝藥時(shí)，可增加它們的作用，給藥應(yīng)慎重。孕婦、小兒及哺乳期婦女。28抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)28抗骨質(zhì)疏松藥10/2/（一）氟化物（fluoride）氟化物取代羥磷灰石形成氟磷灰石不易被破骨細(xì)胞溶解吸收，增加骨強(qiáng)度。氟化物對(duì)骨的作用與劑量有關(guān)：小劑量降低骨折的發(fā)生率；大劑量增加皮質(zhì)骨骨折。氟化物由于快速形成大量的新骨，會(huì)降低了骨的質(zhì)量，需補(bǔ)充足量的鈣和適量的活性維生素D。氟化物促進(jìn)骨形成，但長(zhǎng)期使用氟化物可引起非脊柱骨折增加，限制其應(yīng)用。

22、氟化物與抑制骨吸收藥聯(lián)合應(yīng)用療效比單獨(dú)應(yīng)用好。長(zhǎng)期使用會(huì)有胃腸道反應(yīng)，也可產(chǎn)生外周疼痛綜合征。藥理學(xué)（第9版）二、骨形成促進(jìn)藥藥理作用及機(jī)制29抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022（一）氟化物（fluoride）氟化物取代羥磷灰石形成氟磷灰（二）甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）藥理學(xué)（第9版）甲狀旁腺激素是鈣調(diào)節(jié)激素，在cAMP介導(dǎo)下升高血鈣、降低血磷，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換的作用。PTH的分泌主要受血漿Ca2+濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，主要作用于腎臟、骨和小腸。目前臨床應(yīng)用的藥物有 2 種，包括重組人PTH 1-84 （ recombinant human PTH1-84， rhPTH1-

23、84）及重組人PTH1-34 （ recombinant human PTH1-34，rhPTH1-34），rhPTH1-34藥物為特立帕肽。30抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022（二）甲狀旁腺素（parathyroid hormone，P特立帕肽（teriparatide）藥理學(xué)（第9版）特立帕肽能顯著增加腰椎骨密度，顯著降低有脊椎骨折史的絕經(jīng)后婦女再發(fā)生脊柱和非脊柱骨折的危險(xiǎn)。持續(xù)應(yīng)用促進(jìn)骨形成作用會(huì)減弱，有效降低骨折的時(shí)間最長(zhǎng)為30個(gè)月，中位數(shù)時(shí)間為19個(gè)月，停藥后骨密度會(huì)逐漸下降，停藥后需加用抗骨吸收藥。與雙膦酸鹽合用的療效較單獨(dú)應(yīng)用 PTH 療效差。特立帕肽可增加骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于合并P

24、aget s病、骨骼疾病放療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及高鈣血癥的患者，應(yīng)避免使用。31抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022特立帕肽（teriparatide）藥理學(xué)（第9版）特立帕肽（三）雄激素藥理學(xué)（第9版）常用雄激素有丙酸睪酮（testosterone propionate）和苯丙酸諾龍（durabolin）。男性和女性的成骨細(xì)胞中都存在雄激素受體，雄激素在骨骼內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面均發(fā)揮作用。雄激素結(jié)合受體后促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白的合成，刺激骨形成。雄激素也能抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。雄激素通過(guò)蛋白同化的作用促進(jìn)骨形成。（四）其他促進(jìn)骨形成的藥物32抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022（三

25、）雄激素藥理學(xué)（第9版）常用雄激素有丙酸睪酮（testo三、骨礦化促進(jìn)藥藥理學(xué)（第9版）鈣劑（calcium）與維生素D是用于骨質(zhì)疏松癥的基本補(bǔ)充劑。鈣劑是維持骨代謝平衡、保證骨健康的的基本補(bǔ)充劑。對(duì)于絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松的患者，適量的鈣補(bǔ)充，可有效減緩骨丟失，改善骨礦化。鈣劑單獨(dú)使用可以有效降低絕經(jīng)期女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并且與維生素D聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。不僅對(duì)于絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松，對(duì)于老年性骨質(zhì)疏松，鈣劑單獨(dú)用藥或聯(lián)合維生素D 用藥均可有效抑制骨丟失。常用的鈣制劑有磷酸鈣、枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣等。主要不良反應(yīng)是引起便秘、結(jié)石，可影響鐵吸收，過(guò)量可引起高鈣血癥。33抗骨質(zhì)疏松藥10/6/202

26、2三、骨礦化促進(jìn)藥藥理學(xué)（第9版）鈣劑（calcium）與維生藥理學(xué)（第9版）1,25-（OH）2D3促進(jìn)鈣的吸收并調(diào)節(jié)骨的礦化，補(bǔ)充維生素D能明顯減少骨折的發(fā)生，過(guò)量應(yīng)用維生素D還會(huì)產(chǎn)生對(duì)自身分泌的負(fù)反饋抑制作用。肝、腎功能不全時(shí)轉(zhuǎn)化為活性維生素D能力受限，需要應(yīng)用活性維生素D?；钚跃S生素D及其類似物骨化三醇和阿法骨化醇，骨化三醇不需要經(jīng)過(guò)肝腎羥化就有活性，阿法骨化醇經(jīng)肝臟羥化后轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-（OH）2D3發(fā)揮作用?；钚跃S生素D更適用于老年人、肝腎功能不全及維生素D代謝障礙者。長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用維生素D會(huì)加重骨質(zhì)疏松，引起尿鈣增加和腎結(jié)石。當(dāng) 150 ng/ml 時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)維生素D 中毒，出

27、現(xiàn)便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰竭等。34抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）1,25-（OH）2D3促進(jìn)鈣的吸收并調(diào)節(jié)骨雷奈酸鍶（strontium ranelate）雷奈酸鍶可作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的雙重作用。鍶提高成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的代謝率, 促進(jìn)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成。提高OPG/RANKL的比例，能劑量依賴地抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)可降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。藥理學(xué)（第9版）四、其他藥物藥理作用（一）鍶鹽35抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022雷奈酸鍶（stro

28、ntium ranelate）雷奈酸鍶可作藥理學(xué)（第9版）臨床應(yīng)用治療骨折高危的絕經(jīng)后女性的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的男性嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。不良反應(yīng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，少見(jiàn)頭痛、皮疹、暈厥及記憶障礙等，罕見(jiàn)癲癇發(fā)作。罕見(jiàn)藥物疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀，雖然發(fā)生率極低，但死亡率高。高劑量服用導(dǎo)致血鈣降低。也發(fā)現(xiàn)有致血栓潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致靜脈血栓栓塞、心肌梗死。禁用于未完全控制的高血壓、外周動(dòng)脈和心腦血管疾病者。36抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022藥理學(xué)（第9版）臨床應(yīng)用治療骨折高危的絕經(jīng)后女性的嚴(yán)重骨質(zhì)疏（二）維生素K藥理學(xué)（第9版）維生素K是谷氨酸 -羧化酶的輔酶，促進(jìn)骨礦鹽沉積。維生素K1與維生素K2均能促進(jìn)骨骼礦化，但維生素K2的作用更強(qiáng)。有研究顯示，在維生素K水平低下的人群中血清未羧基化骨鈣素的比例升高，血清羧化骨鈣素水平降低，抑制骨礦化，不能有效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。 維生素K2亦能調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)膠原合成，而膠原纖維的數(shù)量和質(zhì)量會(huì)影響骨強(qiáng)度。37抗骨質(zhì)疏松藥10/6/2022（二）維生素K藥理學(xué)（第9版）維生素K是谷氨酸 -羧化酶的（三）新靶點(diǎn)抗骨質(zhì)疏松藥藥理學(xué)（第9版）主要有抗RANKL單克隆抗體狄諾塞麥、組織蛋白酶K抑制藥奧達(dá)卡替和Src激酶抑制藥等。人類硬化蛋白單克隆