抗高血壓藥物和利尿藥課件

1、第十三章 抗高血壓藥和利尿藥Antihypertensive Agents and Diuretics抗高血壓藥物和利尿藥1第十三章 抗高血壓藥和利尿藥Antihypertensi引言 高血壓是常見的心血管系統(tǒng)疾病。 世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為： 成人血壓超過 (140/90mmHg)?？垢哐獕核幬锖屠蛩?引言抗高血壓藥物和利尿藥2 血壓的高低取決于循環(huán)血量、外周血管阻力和心排出量，主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。 抗高血壓藥物和利尿藥3 抗高血壓藥物和利尿藥3傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)傳至外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感

2、神經(jīng)是植物性神經(jīng)的一部分，交感神經(jīng)調(diào)節(jié)心臟及其他內(nèi)臟器官的活動(dòng)。刺激交感神經(jīng)能引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強(qiáng)和加速、瞳孔散大、疲乏的肌肉工作能力增加等。交感神經(jīng)的活動(dòng)主要保證人體緊張狀態(tài)時(shí)的生理需要，人體在正常情況下，功能相反的副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中?？垢哐獕核幬锖屠蛩?傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)傳至外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交腎上腺素受體的分類、分布、效應(yīng)腎上腺素受體受體受體受體亞型受體12123主要分布心臟效應(yīng)細(xì)胞、血管平滑肌、擴(kuò)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌突觸前膜和后膜、血小板、血管平滑肌、脂肪細(xì)胞心臟、腎臟、腦干子宮肌、氣管、胃腸道、血管壁、肝臟效應(yīng)細(xì)胞脂肪組織激動(dòng)后效應(yīng)收

3、縮平滑肌，增加心收縮力，升壓，縮瞳，毛發(fā)豎立。臨床上用于：升高血壓、抗休克。抑制去甲腎上腺素釋放，降壓，血小板凝集，抑制脂肪分解。臨床上用于：降低血壓。增強(qiáng)心臟功能，升壓。臨床上用于：強(qiáng)心、抗休克、升壓。舒張支氣管、子宮和血管平滑肌，平喘，加強(qiáng)糖原分解。臨床上用于：平喘、改善微循環(huán)。分解脂肪，增加氧耗。臨床上用于：治療肥胖癥、糖尿病。激動(dòng)劑去氧腎上腺素可樂定多巴酚丁胺特布他林BRL 37344阻斷劑哌唑嗪育亨賓美托洛爾ICI 118551LGP 20712A抗高血壓藥物和利尿藥5腎上腺素受體的分類、分布、效應(yīng)腎上腺素受體受體受體受體亞乙酰膽堿受體分型及其性質(zhì)亞型分布生理功能激動(dòng)劑作用拮抗劑作用

4、MM1神經(jīng)節(jié)、分泌腺體調(diào)節(jié)大腦各種功能，調(diào)節(jié)汗腺、消化腺的分泌治療早老性癡呆癥治療消化道潰瘍M2心肌、平滑肌引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢治療冠心病和心動(dòng)過速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3分泌腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙孿性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁等M4分泌腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆癥藥物的開發(fā)治療高血壓N2神經(jīng)骨骼肌接頭松弛骨骼肌抗高血壓藥物和利尿藥6乙酰膽堿受體分型及其性質(zhì)亞型分布生理功能激動(dòng)劑作用拮抗劑作

5、用各種抗高血壓藥的作用部位抗高血壓藥物和利尿藥7各種抗高血壓藥的作用部位抗高血壓藥物和利尿藥7抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分為作用于交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥抗高血壓藥物抗高血壓藥物和利尿藥8抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分為作用于交感神經(jīng)藥物抗高血壓藥物抗第一節(jié) 抗高血壓藥物Antihypertensive Agents作用于交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑抗高血壓藥物抗高血壓藥物和利尿藥9第一節(jié) 抗高血壓藥物Antihypertensive A作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于神經(jīng)末稍的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥一、交感神

6、經(jīng)藥物Sympatholytic Drugs抗高血壓藥物和利尿藥10作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物一、交感神經(jīng)藥物Sympathol（一）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 中樞腎上腺素神經(jīng)元可以調(diào)節(jié)血壓，激活腎上腺素2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，降壓。上章P207，并介紹了以下藥物：抗高血壓藥物和利尿藥11（一）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 中樞腎上腺素神經(jīng)元可以特點(diǎn)：具有高度脂溶性，透過血腦屏障 （BBB）, 中等程度降壓。鹽酸可樂定(Clonidine)、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)為中樞-腎上腺素受體和腦內(nèi)咪唑啉受體激動(dòng)劑，通過抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳出，導(dǎo)致血壓下降。具有口干

7、、鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩等副作用?？垢哐獕核幬锖屠蛩?2特點(diǎn)：具有高度脂溶性，透過血腦屏障 （BBB）, 中等程度降莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)選擇性地作用于腦內(nèi)咪唑啉受體-I，產(chǎn)生降壓。沒有可樂定樣的副作用。新一代中樞抗高血壓藥物?？垢哐獕核幬锖屠蛩?3莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenid（二）作用于神經(jīng)末稍的藥物 發(fā)現(xiàn)蘿芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍平等具有降壓的作用：抗高血壓藥物和利尿藥14（二）作用于神經(jīng)末稍的藥物 發(fā)現(xiàn)蘿芙木的有效成分地舍平化學(xué)名為11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-3，20-

8、育亨烷-16-甲酸甲酯。又名蛇根堿、利血平。利舍平（Reserpine）抗高血壓藥物和利尿藥15化學(xué)名為11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲利舍平（Reserpine）是第一個(gè)在西醫(yī)中應(yīng)用的有效抗高血壓藥物。 作用機(jī)制：抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性，使神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素等不被重吸收，囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)逐漸減少而耗竭，至使交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)受阻，而表現(xiàn)出降壓作用。特點(diǎn)：緩慢、溫和而持久抗高血壓藥物和利尿藥16利舍平（Reserpine）是第一個(gè)在西醫(yī)中應(yīng)用的有效抗高血利舍平的不穩(wěn)定性（1）在光和熱的影響下，利舍平的3-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利舍平?？垢哐獕核幬锖屠蛩?7

9、利舍平的不穩(wěn)定性（1）在光和熱的影響下，利舍平的3-H能發(fā)（2）在酸、堿條件下，水溶液可發(fā)生水解，堿性水解時(shí)兩個(gè)酯基斷裂，生成利舍平酸，仍有抗高血壓活性。（3）在光和氧的作用下發(fā)生氧化，生成無效的3,4-二去氫利舍平及3,4,5,6-四去氫利血平。 故應(yīng)在避光、密閉和干燥的條件下保存。(2)(3)抗高血壓藥物和利尿藥18（2）在酸、堿條件下，水溶液可發(fā)生水解，堿性水解時(shí)兩個(gè)酯基斷利舍平的逆合成分析吲哚環(huán)十氫萘抗高血壓藥物和利尿藥19利舍平的逆合成分析吲哚環(huán)十氫萘抗高血壓藥物和利尿藥19利舍平分子中有6個(gè)手性碳，且集中在C、D環(huán)，其全合成難度較大，1958年被有機(jī)合成大師Woodward合成。本

10、品的全合成被認(rèn)為天然產(chǎn)物合成的范例。P233抗高血壓藥物和利尿藥20利舍平分子中有6個(gè)手性碳，且集中在C、D環(huán)，其全合成難度較大胍乙啶（Guanethidine）機(jī)制：將囊泡中的去甲腎上腺素置換出來，使其耗盡。作用較強(qiáng)， 用于中度和重度舒張壓高的高血壓?？垢哐獕核幬锖屠蛩?1胍乙啶（Guanethidine）機(jī)制：將囊泡中的去甲腎上腺（三）神經(jīng)節(jié)阻斷藥 主要為具有位阻的胺類或季胺類化合物，如美卡拉明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。機(jī)制：與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。 分布于神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿N1受體的拮抗劑可以治療高血壓。參見P16

11、1、176?？垢哐獕核幬锖屠蛩?2（三）神經(jīng)節(jié)阻斷藥 主要為具有位阻的胺類或季胺類化合物，抗高血壓藥物和利尿藥23抗高血壓藥物和利尿藥23二、血管擴(kuò)張藥物Vasodilators抗高血壓藥物和利尿藥24二、血管擴(kuò)張藥物Vasodilators抗高血壓藥物和利本類藥物直接作用于外周小動(dòng)脈平滑肌，擴(kuò)張血管，降低外周阻力，使血壓下降。按作用機(jī)理可分為兩類： 鉀通道調(diào)節(jié)劑 NO供體藥物抗高血壓藥物和利尿藥25本類藥物直接作用于外周小動(dòng)脈平滑肌，擴(kuò)張血管，降低外周阻力，（一）鉀通道調(diào)節(jié)劑 鉀通道調(diào)節(jié)劑有苯并肽嗪類衍生物、米諾地爾和吡那地爾。 苯并肽嗪類衍生物的代表為肼屈嗪（Hydralazine）?？?/p>

12、高血壓藥物和利尿藥26（一）鉀通道調(diào)節(jié)劑 鉀通道調(diào)節(jié)劑有苯并肽嗪類衍生物肼屈嗪 (Hydralazine)具有中等強(qiáng)度的降壓作用，舒張壓下降較顯著，并能增加血流量。前藥為托屈嗪 (Todralazine), 副作用減小。 類似物雙肼屈嗪 (Dihydralazine)作用緩慢持久，適用于腎不全高血壓。 布屈嗪 (Budralazine)用于原發(fā)性高血壓，作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)心臟的刺激作用弱。 抗高血壓藥物和利尿藥27肼屈嗪 (Hydralazine)具有中等強(qiáng)度的降壓作用，舒抗高血壓藥物和利尿藥28抗高血壓藥物和利尿藥28苯胼肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)有乙?；?、羥基化和葡萄糖醛酸結(jié)合。乙

13、?；芑蛘{(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，因此需依據(jù)代謝調(diào)整使用劑量?？垢哐獕核幬锖屠蛩?9苯胼肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)有乙?；?、羥基化和肼屈嗪抗高血壓藥物和利尿藥30肼屈嗪抗高血壓藥物和利尿藥30 米諾地爾本身無藥理活性，但在胃腸道被吸收后，在肝臟經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。 該代謝物使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用?？垢哐獕核幬锖屠蛩?1 米諾地爾本身無藥理活性，但在胃腸道被吸收后，吡那地爾Pinacidil化學(xué)名（）N-氰基-N1-(4-吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙級(jí))胍單結(jié)晶水。特點(diǎn)：口服吸收迅速，1h后血藥濃度

14、達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率約50%，生物利用度約60%，半衰期T1/2=3h?？垢哐獕核幬锖屠蛩?2吡那地爾Pinacidil化學(xué)名（）N-氰基-N1-(4-吡那地爾的合成合成：以4-吡啶氨基荒酸為原料，在DCC的存在下與3,3-二甲基-2-丁胺反應(yīng)，再與氨氰縮合制得?？垢哐獕核幬锖屠蛩?3吡那地爾的合成合成：以4-吡啶氨基荒酸為原料，在DCC的存在（二）NO供體藥物NO供體藥物的代表為硝普鈉（Sodium Nitroprussid）。 作用機(jī)理：在體內(nèi)被代謝為NO，激活血管平滑肌細(xì)胞及血小板的鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)化鳥苷酸（cGMP）的形成增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。 用以治療高血壓危象和難治性心力衰

15、竭?？垢哐獕核幬锖屠蛩?4（二）NO供體藥物NO供體藥物的代表為硝普鈉（Sodium 抗高血壓藥物和利尿藥35抗高血壓藥物和利尿藥35三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists抗高血壓藥物和利尿藥36三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑An（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)主要部分是腎素和血管緊張素

16、轉(zhuǎn)移酶。 腎素是一種蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素，血管緊張素在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的作用下生成血管緊張素，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素并滅活。血管緊張素是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用?？垢哐獕核幬锖屠蛩?7（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-血管緊張素原存在于血漿，由肝臟合成和分泌。腎素可以催化將Leu10-Val11肽鍵斷開，生成非活性的血管緊張素I，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成活性的血管緊張素，氨肽酶能夠通過去掉N-端的天冬氨酸殘基，進(jìn)一

17、步使血管緊張素轉(zhuǎn)化成血管緊張素，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成?？垢哐獕核幬锖屠蛩?8血管緊張素原存在于血漿，由肝臟合成和分泌。腎素可以催化將Le 腎素對(duì)血管緊張素的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Leu10-Val11肽鍵, 腎素的釋放受血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)精確地控制?？垢哐獕核幬锖屠蛩?9 腎素對(duì)血管緊張素的生成速率起決定作用，其主要功能是 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是一種鋅蛋白酶，可以催化血管緊張素生成。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及

18、刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶，它不僅可產(chǎn)生血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。 抗高血壓藥物和利尿藥40 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是一種鋅蛋白酶，可以催化影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物 近年來發(fā)展較快的兩類藥物： 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI) 血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor antagonists ) 這兩類藥物均能有效地降低血壓，已作為目前臨床應(yīng)用的一線抗高血壓藥物?？垢哐獕核幬锖屠蛩?1影響腎素

19、-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物 近年來（二）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)此類藥物有三類：含硫基的ACE抑制劑 卡托普利(Captopril) 含二羧基的ACE抑制劑 依那普利馬來酸鹽Enalapril Maleate含磷?；腁CE抑制劑 福辛普利(Fosinpril) 抗高血壓藥物和利尿藥42（二）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)此類藥物有三類：抗高含巰基的ACE抑制劑 從巴西巧蝮蛇的毒液中的能增強(qiáng)緩激肽作用效果的因子BPFs中分離出出替普羅肽， 對(duì)ACE具有較大的抑制作用，能有效地降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓。 但肽類化合物口服活性差，替普羅肽并沒有表現(xiàn)出良好的臨床價(jià)值?？垢哐獕核幬锖?/p>

20、利尿藥43含巰基的ACE抑制劑 從巴西巧蝮蛇的毒液中的能根據(jù)酶對(duì)底物結(jié)合的特異性并借助于對(duì)ACE具有類似的性質(zhì)的羧肽酶A的研究，提出此酶活性位點(diǎn)的假想模型。 在此基礎(chǔ)上，一系列琥珀酸衍生物被設(shè)計(jì)合成，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾改造，卡托普利成為第一個(gè)上市的ACE競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。 抗高血壓藥物和利尿藥44根據(jù)酶對(duì)底物結(jié)合的特異性并借助于對(duì)ACE具有類似的性質(zhì)的羧肽卡托普利（Captopril）化學(xué)名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心都是S, S構(gòu)型。具酸性，有兩個(gè)pKa值，一個(gè)為羧基的pKa1 3.7，另一個(gè)為巰基的pKa2為9.8。 抗高血壓藥物和利尿藥45卡托普利（C

21、aptopril）化學(xué)名為1-(3-巰基-2-D 由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成二硫鍵，體內(nèi)代謝有40%50%的藥物以原藥形式排泄，而剩下的以二巰聚合物體或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。 抗高血壓藥物和利尿藥46 抗高血壓藥物和利尿藥46體內(nèi)代謝抗高血壓藥物和利尿藥47體內(nèi)代謝抗高血壓藥物和利尿藥47卡托普利的合成（1） 以硫代乙酸與甲基丙烯酸加成得-甲基-乙酰硫代丙酸；（2）經(jīng)氯代制備酰氯，在氫氧化鈉存在下與脯氨酸縮合得非對(duì)映異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)；（3）與二環(huán)己胺成鹽分離獲得S, S-體；（4）用氨-甲醇溶液脫去乙?；频??？垢哐獕核幬锖屠蛩?8卡

22、托普利的合成抗高血壓藥物和利尿藥48含二羧基的ACE抑制劑依那普利 (Enalapril Maleate) 為依那普利那 (Enalaprilat)的乙酯，口服后在體內(nèi)水解為依那普利那，依那普利那是長(zhǎng)效的ACE抑制劑，能強(qiáng)烈抑制ACE，降低AII的含量，使全身血管舒張，血壓下降。 依那普利那只能注射，不能口服。 本品是其前藥，可用于原發(fā)性、腎性、腎血管性及惡性高血壓。 抗高血壓藥物和利尿藥49含二羧基的ACE抑制劑依那普利 (Enalapril MaACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究 （1）與鋅離子結(jié)合的部位可以分為A部分、B部分、C部分； （2）A部分的巰基有利于與鋅離子結(jié)合； （3）B部分和C部分

23、是模仿水解的過渡態(tài)，通過羧基或磷?；c鋅離子結(jié)合。 將羧基或磷?；セ芍频闷淇诜那八?； 抗高血壓藥物和利尿藥50ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究 （1）與鋅離子結(jié)合的 （4）X部分通常為與丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基； （5）含N的環(huán)上必須具有與ACE底物C-端羧酸相似的羧基； （6）當(dāng)含N的環(huán)上連有較大的疏水基團(tuán)時(shí)有利于增強(qiáng)藥效和改善藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)； （7）ACE抑制劑的立體化學(xué)與L-氨基酸的立體化學(xué)一致時(shí)，活性最佳； （8）改變含N的環(huán)或X部分構(gòu)型，活性下降?？垢哐獕核幬锖屠蛩?1 （4）X部分通常為與丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基；抗高血（三）血管緊張素II受體拮抗劑 ACEI作用無選擇性使其產(chǎn)生咳嗽及神

24、經(jīng)血管性水腫等副作用。 氯沙坦作為第一個(gè)AII受體拮抗劑具有口服、高效、選擇性好等特點(diǎn)，且沒有ACEI抑制劑的副作用。 近年來，該類藥物的研究取得了很大的發(fā)展，目前已有7個(gè)新藥應(yīng)用于臨床。 抗高血壓藥物和利尿藥52（三）血管緊張素II受體拮抗劑 ACEI作用無抗高血壓藥物和利尿藥53抗高血壓藥物和利尿藥53氯沙坦（Losartan） pKa為56，是中等強(qiáng)度的酸，能與氫氧化鉀成鹽，通常藥用氯沙坦的鉀鹽。 口服吸收較好，蛋白結(jié)合率達(dá)99%，經(jīng)肝臟代謝為活性代謝物EXP-3174及另外兩種無活性代謝物。 抗高血壓藥物和利尿藥54氯沙坦（Losartan） pKa為56，是中氯沙坦的合成聯(lián)苯咪唑四氮

25、唑抗高血壓藥物和利尿藥55氯沙坦的合成聯(lián)苯咪唑四氮唑抗高血壓藥物和利尿藥55氯沙坦的構(gòu)效關(guān)系 （1）咪唑環(huán)2-位上取代基為長(zhǎng)度24個(gè)碳原子的正烷烴基，它與受體的第一疏水區(qū)相結(jié)合； （2）咪唑環(huán)4-位上以吸電子基團(tuán)或親酯性基團(tuán)取代最好，也可以是螺環(huán)、芳香環(huán)和稠環(huán)，與受體的第二疏水區(qū)相作用； （3）5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氫鍵受體，與受體正電荷中心或質(zhì)子供體作用，形成氫鍵； 抗高血壓藥物和利尿藥56氯沙坦的構(gòu)效關(guān)系 （1）咪唑環(huán)2-位上取代基為長(zhǎng)度2 （4）咪唑環(huán)的4-位、5-位對(duì)取代基的立體和電性要求不高，常常是結(jié)構(gòu)改造的部位 （5）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)賦予化合物良好的口服活性： 一方面聯(lián)苯通過范

26、德華力與A受體的第三個(gè)疏水區(qū)結(jié)合， 另一方面作為模板將雜環(huán)和酸性基團(tuán)正確排列?？垢哐獕核幬锖屠蛩?7 （4）咪唑環(huán)的4-位、5-位對(duì)取代基的立體和電性要求 （7）聯(lián)苯可被一些能滿足上述兩個(gè)條件的基團(tuán)代替 如：吲哚、萘環(huán)、N-苯基吡咯等。 （8）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的2-位酸性基團(tuán) 如CO2H，CN4H等是活性的必須基團(tuán)?？垢哐獕核幬锖屠蛩?8 （7）聯(lián)苯可被一些能滿足上述兩個(gè)條件的基團(tuán)代替抗高四、鈣拮抗劑 Calcium Blockers 鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時(shí)血管松弛，血壓下降，減少心肌耗氧量?？垢哐獕核幬锖屠?/p>

27、藥59四、鈣拮抗劑 Calcium Blockers 鈣拮抗鈣拮抗劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺類(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮雜卓類(Benzothiazepine derivatives)其他類抗高血壓藥物和利尿藥60鈣拮抗劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為抗高血壓藥物和利尿藥601二氫吡啶類 作為鈣拮抗劑是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類，也是作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑?？垢哐獕核幬锖屠蛩?11二氫吡啶類 作為鈣拮抗劑是目前臨床上應(yīng)用最廣泛硝苯地平(Nifedipine)具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療?？垢?/p>

28、血壓藥物和利尿藥62硝苯地平(Nifedipine)具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于 尼卡地平 (Nicardipine) 擴(kuò)張血管作用較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。 尼群地平 (Nitrendipine)選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要用于高血壓和冠心病的治療。 尼莫地平 (Nimodipine)選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴(kuò)張藥，也可防治偏頭痛?？垢哐獕核幬锖屠蛩?3 尼卡地平 (Nicardipine) 擴(kuò)張血管作用較硝非洛地平 (Felodipine)對(duì)原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效，也可用于心絞痛的治療。氨氯地平

29、 (Amlodipine)主要擴(kuò)張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為3545小時(shí)，日服一次即可。 抗高血壓藥物和利尿藥64非洛地平 (Felodipine)對(duì)原發(fā)性高血壓和充血性心衰二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系 1, 4-二氫吡啶為活性必需結(jié)構(gòu)，若氧化為吡啶或還原為六氫吡啶，則活性消失。 二氫吡啶的氮原子上沒有取代基或有在代謝中易離去的基團(tuán)，活性最佳。 二氫吡啶的2, 6位最適宜的取代基為低級(jí)烴。 抗高血壓藥物和利尿藥65二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系 1 3, 5位的羧酸酯為活性必需基團(tuán)，兩個(gè)酯基不同時(shí)，活

30、性優(yōu)于相同的化合物。 C-4位是苯基或取代苯基時(shí)活性佳，且苯環(huán)鄰位或間位上的取代基為吸電子基時(shí)活性較好。 具有手性中心，其S型對(duì)映體常有較強(qiáng)的活性，臨床上大多用外消旋體?？垢哐獕核幬锖屠蛩?6 3, 5位的羧酸酯為活性必需基團(tuán)，兩硝苯地平 Nifedipine本品具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛。抗高血壓藥物和利尿藥67硝苯地平 Nifedipine本品具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，硝苯地平的合成（了解） 抗高血壓藥物和利尿藥68硝苯地平的合成（了解） 抗高血壓藥物和利尿藥68抗高血壓藥物和利尿藥69抗高血壓藥物和利尿藥69硝苯地平具有強(qiáng)烈地血管擴(kuò)張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。臨床用于

31、預(yù)防和治療冠心病，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人。治療高血壓急癥的有效藥物，其優(yōu)點(diǎn)是降壓較快，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用較小?？垢哐獕核幬锖屠蛩?0硝苯地平具有強(qiáng)烈地血管擴(kuò)張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞2芳烷基胺類維拉帕米（Verapamil）具有明顯立體選擇性，其S異構(gòu)體的平滑肌松弛和降壓作用比R異構(gòu)體強(qiáng)?？垢哐獕核幬锖屠蛩?12芳烷基胺類維拉帕米（Verapamil）具有明顯立體選擇此類藥物都具有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性略有不同。如依莫帕米的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體?？垢哐獕核幬锖屠蛩?2此類藥物都具有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性略有不同?？垢?/p>

32、血壓3、苯并硫氮雜卓類 70年代初，人們?cè)谘芯靠箲n郁、安定和冠脈擴(kuò)張的苯駢硫氮雜卓類衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑。 代表藥物地爾硫卓 (Diltiazem)用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。 抗高血壓藥物和利尿藥733、苯并硫氮雜卓類 70年代初，人們?cè)谘芯靠箲n郁鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem Hydrochloride) 化學(xué)名為 順-(+)-5-2-(二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽。又名硫氮卓酮。 抗高血壓藥物和利尿藥74鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem Hydrochlori

33、地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原子，具有4個(gè)立體異構(gòu)體。2S，3S異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)。 臨床僅用2S，3S異構(gòu)體115120抗高血壓藥物和利尿藥75 地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原子，具有4個(gè)立體異構(gòu) 口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為2040%，經(jīng)腎排泄，其消除半衰期為45小時(shí)。 地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；?，O-脫甲基化和N-脫甲基。 抗高血壓藥物和利尿藥76 口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，部分藥物在肝臟被地爾硫卓的代謝抗高血壓藥物和利尿藥77地爾硫卓的代謝抗高血壓藥物和利尿藥774、其他類 主要有二苯基哌嗪類，它們是對(duì)血管平滑肌鈣通道有

34、抑制作用的鈣通道阻滯劑。 常見的藥物有桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪 (Flunarizine)，利多氟嗪 (Lidoflazine)等，是非選擇性鈣離子拮抗劑。 用于腦血管和腦細(xì)胞的疾病，對(duì)缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫。 抗高血壓藥物和利尿藥784、其他類 主要有二苯基哌嗪類，它們是對(duì)血管平滑桂利嗪 (Cinnarizine) 化學(xué)名為L(zhǎng)-反式-肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪?？垢哐獕核幬锖屠蛩?9桂利嗪 (Cinnarizine) 化學(xué)名為L(zhǎng)-反式-肉桂基第二節(jié) 利尿藥 Diuretics 抗高血壓藥物和利尿藥8

35、0第二節(jié) 利尿藥 Diuretics 抗高血壓藥物和 利尿藥主要影響對(duì)原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加腎臟對(duì)尿的排泄速度，減少血容量，達(dá)到抗高血壓的治療目的。 利尿藥通過使患者排出過多的體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病?？垢哐獕核幬锖屠蛩?1 利尿藥主要影響對(duì)原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機(jī)制，可將其分為四大類：（1）碳酸酐酶抑制劑；（2）Na-Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；（3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；（4）鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥。 抗高血壓藥物和利尿藥82根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機(jī)制，可將其分為四大類：抗高

36、血壓藥1、碳酸酐酶抑制劑 碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在的酶，主要作用是催化二氧化碳和水結(jié)合生成碳酸，碳酸可迅速解離為H+和HCO3-，在腎小管中H+可與Na+交換，使Na+被吸收。 碳酸酐酶被抑制時(shí)，碳酸形成減少，腎小管內(nèi)H+減少，結(jié)果使Na+、HCO3-的重吸收減少，Na+的排出量增加，尿液增加，同時(shí)由于HCO3-的排出，使尿液的pH值升高?？垢哐獕核幬锖屠蛩?31、碳酸酐酶抑制劑 碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在的酶， 對(duì)磺胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果，發(fā)展了以乙酰唑胺為代表的一類碳酸酐酶抑制劑。 碳酸酐酶抑制劑長(zhǎng)期使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會(huì)造成酸中毒，此時(shí)將失去利尿作用，產(chǎn)生耐藥性。 目前在臨床上已較

37、少作為利尿藥使用，主要用于青光眼的治療。 抗高血壓藥物和利尿藥84 對(duì)磺胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果，發(fā)展了以乙酰唑胺為 乙酰唑胺為非典型的磺胺衍生物，其磺酰胺基的氫離子可以解離，故呈弱酸性，pK a為7.2?？尚纬赦c鹽，并能與重金屬鹽形成沉淀。 臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用治療心衰性水腫，口服作用時(shí)間可達(dá)812小時(shí)。 乙酰唑胺（Acetazolamide） 抗高血壓藥物和利尿藥85 乙酰唑胺為非典型的磺胺衍生物，其磺酰胺基的氫離子可以2、Na-Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 在研究苯磺酰胺類化合物的利尿作用中，發(fā)現(xiàn)在苯磺酰胺的間位再引入一個(gè)磺酰胺基后，其排Na+ 和Cl- 的作用顯著增強(qiáng)， 在苯核上引入

38、氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸?；?，使得利尿活性進(jìn)一步增強(qiáng)， 當(dāng)以甲酸?；瘯r(shí)，意外地得到了一個(gè)關(guān)環(huán)的l,2,4-苯并噻二嗪類的化合物氯噻嗪（Chlorothiazide）?？垢哐獕核幬锖屠蛩?62、Na-Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 在研究苯磺酰胺類氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide化學(xué)名為6-氯-3,4-二氫-2H-l,2,4-苯駢噻二嗪-7-磺酰胺-1,l-二氧化物。又名雙氫克尿塞。 氫氯噻嗪抗高血壓藥物和利尿藥87氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide化學(xué)名為6 本品由于分子中含兩個(gè)磺酰氨基，故具有弱酸性，pKa為7.0和9.2，2位氮上的氫酸性較強(qiáng)。 本品為利

39、尿藥，能抑制腎小管對(duì)Na+、Cl- 離子的重吸收，促進(jìn)腎臟對(duì)NaCl的排泄；降壓作用溫和，常與其他降壓藥合用以增強(qiáng)降壓效果?？垢哐獕核幬锖屠蛩?8 抗高血壓藥物和利尿藥88氫氯噻嗪的合成 以間氯苯胺（I）為原料，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應(yīng)生成雙磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺（III），（III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（IV）。 抗高血壓藥物和利尿藥89氫氯噻嗪的合成 以間氯苯胺（I）為原料，在三氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺和甲醛。 抗高血壓藥物和利尿藥90氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3-氯-4,6-雙磺酰胺3

40、、Na-K-2Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 結(jié)構(gòu)中都含有苯磺酰氨基，是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到的，作用機(jī)制是抑制腎髓襻(pan)升支皮質(zhì)、髓質(zhì)部Na+、K+、2Cl-的共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用。 如：氯噻酮、呋塞米、布美他尼等?？垢哐獕核幬锖屠蛩?13、Na-K-2Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 結(jié)構(gòu)中都氯噻酮（Chlorthalidone） 化學(xué)名為3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羥基-1-羥基異吲哚滿?？垢哐獕核幬锖屠蛩?2氯噻酮（Chlorthalidone） 化學(xué)名為3-(4-氯 結(jié)構(gòu)與噻嗪類利尿藥相似，為臨床應(yīng)用最廣的利尿降壓藥，具有長(zhǎng)效作用。 口服吸收緩慢且不完全，因?yàn)榕c紅細(xì)胞緊密結(jié)合，半衰期可達(dá)3550小時(shí)。 氯噻酮能增加Na+、Cl-的排泄，在較大劑量時(shí)可增加